Врожденные дисфункции гранулоцитов
В настоящее время среди врожденных дисфункций гранулоцитов описаны дефекты хемотаксиса, дегрануляции и переваривающей способности полиморфноядерных гранулоцитов.
Как правило, эти дефекты, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, чаще по материнской линии. Болезни очень редкие, по некоторым синдромам имеются лишь единичные описания.
Дефект хемотаксиса, инициирующего процесс фагоцитоза, может быть связан как с недостатком факторов сыворотки, так и самих гранулоцитов. Niethammer с соавторами приводят сводку описанных в литературе 17 случаев врожденных нарушений направленной миграции нейтрофилов, часто сопровождающихся дефектом поглотительной или переваривающей способности гранулоцитов.
Дефект опсонизации, связанный с дефицитом Сз- или Cs-фактора комплемента, описан в двух семьях. Клинические проявления - генерализованная себорея, дерматиты, рецидивирующие локальные и генерализованные инфекции, дистрофия, псориаз. Клинические симптомы у матерей значительно менее выражены, чем у детей. Внутривенное введение свежей плазмы, содержащей недостающие факторы комплемента, привело к выздоровлению 2 пациентов.
Описаны случаи дефектной поглотительной стадии фагоцитоза при недостатке выработки в селезенке туфтсина (лейкокинина, по названию университета, в котором его открыли), прикрепляющегося к поверхности гранулоцитов.
Врожденные дефекты переваривающей способности гранулоцитов могут быть результатом недостаточности той или иной ферментативной системы нейтрофильных гранул, например, дефицита миелопероксидазы, глютатионпероксидазы.
Новорожденные также составляют группу с повышенной подверженностью инфекциям. У них найдены несовершенными несколько фаз фагоцитоза: снижены хемотаксическая активность сыворотки (возможно из-за недостатка С3 и С5), опсонизация против Е. coli при нормальной активности против Staphilococcus aureus (возможно из-за недостаточности антител 19-S против Е. coli) и нарушена способность к перевариванию Е. coli. Интересно, что тест редукции нитросинего тетразолия (NBT-тест) у новорожденных повышен и нормализуется через 4 недель после рождения, а у недоношенных (массой менее 2000 г) тест снижен до 1/3 нормального.
Нарушение бактерицидной способности нейтрофилов является основным дефектом при септическом гранулематозе детского возраста и синдроме Шедиака-Хигачи.
Септический гранулематоз детского возраста, иначе называемый хронической гранулематозной болезнью, впервые как клинический синдром описан в 1957-1959 гг. и подробнее в 1968-1970 гг.
Заболевание проявляется чаще всего на первом году жизни повторяющимися гнойными инфекциями, не поддающимися лечению, и образованием гранулем в различных органах. Процесс дегрануляции нейтрофильных гранулоцитов у этих больных происходит медленнее, цитоплазматические гранулы разрушаются и изливаются в фагосомы менее полно. У этих больных определяется близкий к нулю NBT-тест при норме 99,9%, свидетельствуя о пониженном образовании перекиси водорода в клетках. В полиморфноядерных гранулоцитах не наблюдается характерного для нормального фагоцитоза увеличенного потребления кислорода и окисления глюкозы. Полиморфноядерные гранулоциты не способны к уничтожению бактерий и несут живых бактерий через кровь к печени, легким, где погибают, освобождая свой «опасный заряд». По-видимому, образование гранулем в местах скопления микроорганизмов- защитная функция организма. Это заболевание наследуется рецессивно, у матерей NBT-тест около 75%, причем в крови встречаются как нормальные полиморфноядерные гранулоциты, так и патологические.
Синдром Хиоба (Job Syndrom) описан впервые Davis в 1966 г., затем Bannatyne в 1969 г. как вариант гранулематозной болезни у рыжеволосых девочек с белой кожей. Клинически характеризуется рецидивирующими абсцессами, экземой, отитами, синуситами, пневмониями. Тест NBT резко снижен, бактерицидная способность гранулоцитов нарушена, наследственность аутосомно-рецессивная.
Липохромный гистиоцитоз также семейное заболевание, описан в 1962 г. Ford с соавторами, характеризуется липохромной пигментацией гистиоцитов и гипергаммаглобулинемией в периферической крови. Тесты бактерицидной активности полиморфноядерных гранулоцитов и клиническая картина болезни сходны с септическим гранулематозом. Особенностью клиники является ревматоидный артрит при отсутствии гранулематозного воспаления.
Аномалия Шедиака-Хигачи впервые описана Chediak в 1952 г. и Higashi в 1953 г. Характеризуется частичным альбинизмом: резкое ослабление цвета кожи, глаз, волос является следствием упаковки меланина в ненормально большие гранулы - меланосомы. Сходное заболевание описано также у белых норок, крупного рогатого скота и собак.
Пациенты часто болеют инфекционными заболеваниями, вызванными грамположительными микроорганизмами, наблюдается гепатомегалия, лимфаденопатия, гранулоцитопения в периферической крови при нормальном числе клеток предшественников гранулоцитопоэза. Гигантская грануляция наблюдается в большинстве типов клеток, в том числе в нейтрофилах, моноцитах, лимфоцитах. Parmentier с соавторами обнаружили крупные лизоеомоподобные гранулы во всех клетках, способных образовывать гранулоцитарные колонии при культивировании в полутвердом агаре.
При окраске по Романовскому гранулы Шедиака-Хигачи выглядят как азурофильные, величина их от 1 до 4 мкм. Гранулы лизосомальной природы дают резко положительную реакцию на кислую фосфатазу и резистентную к действию NaF а-нафтилацетат эстеразу, нафтол-АЭ-хлорацетат эстеразу, ШИК-реакцию.
При синдроме Шедиака-Хигачи наблюдается комбинация нарушений хемотаксиса с замедленной и сниженной дегрануляцией и дефектом внутриклеточного переваривания. Возможно, большой размер гранул создает более жесткую (малодеформирующуюся) структуру клетки, вследствие чего движение к очагу инфекции нарушается.
Заболевание с плохим прогнозом, как правило, заканчивается сепсисом в раннем детском возрасте.
Аномалия Мэй-Хегглина - семейная, впервые описана Hegglin в 1945 г. Тромбоцитопения с появлением гигантских тромбоцитов сочетается с присутствием своеобразных телец Доля в цитоплазме нейтрофилов. Эти тельца, обнаруженные впервые Dohle в 1911 г. в клетках крови при скарлатине - округлые, голубого цвета при окраске по Романовскому. Позднее аналогичные включения были описаны в нейтрофильных гранулоцитах - сегментоядерных метамиелоцитах и миелоцитах - при сепсисе и пневмонии. Было показано, что эти включения не лизооомальной природы и содержат РНК.
Аномалия Адлера связана с нарушением метаболизма глюкозаминогликанов, сочетается с деформацией позвоночника, гаргоилизмом или хондродисплазией, встречается очень редко. Аномальная зернистость крупная, азурофильная, наблюдается в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах.
Пельгеровская аномалия - самая «невинная», семейная, наследуется по доминантному типу и не отражается на состоянии здоровья гетерозиготных носителей. У пациентов в периферической крови большинство нейтрофилов имеет несегментированное ядро: нейтрофилы или круглоядерные или с двухсегментными ядрами. Структура ядра компактная, цитоплазма не отличается от обычных сегментоядерных нейтрофилов.
Псевдопельгеровская аномалия - реактивные изменения ядер нейтрофилов, аналогичные наблюдаемым при пельгеровской аномалии. Возникают при тяжелых инфекциях, агранулоцитозе, миелобластной форме лейкоза. После излечения от основного заболевания (если это излечение возможно) эти изменения проходят.
Врожденная гиперсегментация ядер нейтрофильных лейкоцитов является как бы противоположностью пельгеровской аномалии и наследуется по доминантному типу. У лиц с этой аномалией преобладают гранулоциты с 4 сегментами ядер и более. Эта выраженная гиперсегментация ядер не дает никаких клинических симптомов.
Как правило, эти дефекты, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, чаще по материнской линии. Болезни очень редкие, по некоторым синдромам имеются лишь единичные описания.
Дефект хемотаксиса, инициирующего процесс фагоцитоза, может быть связан как с недостатком факторов сыворотки, так и самих гранулоцитов. Niethammer с соавторами приводят сводку описанных в литературе 17 случаев врожденных нарушений направленной миграции нейтрофилов, часто сопровождающихся дефектом поглотительной или переваривающей способности гранулоцитов.
Дефект опсонизации, связанный с дефицитом Сз- или Cs-фактора комплемента, описан в двух семьях. Клинические проявления - генерализованная себорея, дерматиты, рецидивирующие локальные и генерализованные инфекции, дистрофия, псориаз. Клинические симптомы у матерей значительно менее выражены, чем у детей. Внутривенное введение свежей плазмы, содержащей недостающие факторы комплемента, привело к выздоровлению 2 пациентов.
Описаны случаи дефектной поглотительной стадии фагоцитоза при недостатке выработки в селезенке туфтсина (лейкокинина, по названию университета, в котором его открыли), прикрепляющегося к поверхности гранулоцитов.
Врожденные дефекты переваривающей способности гранулоцитов могут быть результатом недостаточности той или иной ферментативной системы нейтрофильных гранул, например, дефицита миелопероксидазы, глютатионпероксидазы.
Новорожденные также составляют группу с повышенной подверженностью инфекциям. У них найдены несовершенными несколько фаз фагоцитоза: снижены хемотаксическая активность сыворотки (возможно из-за недостатка С3 и С5), опсонизация против Е. coli при нормальной активности против Staphilococcus aureus (возможно из-за недостаточности антител 19-S против Е. coli) и нарушена способность к перевариванию Е. coli. Интересно, что тест редукции нитросинего тетразолия (NBT-тест) у новорожденных повышен и нормализуется через 4 недель после рождения, а у недоношенных (массой менее 2000 г) тест снижен до 1/3 нормального.
Нарушение бактерицидной способности нейтрофилов является основным дефектом при септическом гранулематозе детского возраста и синдроме Шедиака-Хигачи.
Септический гранулематоз детского возраста, иначе называемый хронической гранулематозной болезнью, впервые как клинический синдром описан в 1957-1959 гг. и подробнее в 1968-1970 гг.
Заболевание проявляется чаще всего на первом году жизни повторяющимися гнойными инфекциями, не поддающимися лечению, и образованием гранулем в различных органах. Процесс дегрануляции нейтрофильных гранулоцитов у этих больных происходит медленнее, цитоплазматические гранулы разрушаются и изливаются в фагосомы менее полно. У этих больных определяется близкий к нулю NBT-тест при норме 99,9%, свидетельствуя о пониженном образовании перекиси водорода в клетках. В полиморфноядерных гранулоцитах не наблюдается характерного для нормального фагоцитоза увеличенного потребления кислорода и окисления глюкозы. Полиморфноядерные гранулоциты не способны к уничтожению бактерий и несут живых бактерий через кровь к печени, легким, где погибают, освобождая свой «опасный заряд». По-видимому, образование гранулем в местах скопления микроорганизмов- защитная функция организма. Это заболевание наследуется рецессивно, у матерей NBT-тест около 75%, причем в крови встречаются как нормальные полиморфноядерные гранулоциты, так и патологические.
Синдром Хиоба (Job Syndrom) описан впервые Davis в 1966 г., затем Bannatyne в 1969 г. как вариант гранулематозной болезни у рыжеволосых девочек с белой кожей. Клинически характеризуется рецидивирующими абсцессами, экземой, отитами, синуситами, пневмониями. Тест NBT резко снижен, бактерицидная способность гранулоцитов нарушена, наследственность аутосомно-рецессивная.
Липохромный гистиоцитоз также семейное заболевание, описан в 1962 г. Ford с соавторами, характеризуется липохромной пигментацией гистиоцитов и гипергаммаглобулинемией в периферической крови. Тесты бактерицидной активности полиморфноядерных гранулоцитов и клиническая картина болезни сходны с септическим гранулематозом. Особенностью клиники является ревматоидный артрит при отсутствии гранулематозного воспаления.
Аномалия Шедиака-Хигачи впервые описана Chediak в 1952 г. и Higashi в 1953 г. Характеризуется частичным альбинизмом: резкое ослабление цвета кожи, глаз, волос является следствием упаковки меланина в ненормально большие гранулы - меланосомы. Сходное заболевание описано также у белых норок, крупного рогатого скота и собак.
Пациенты часто болеют инфекционными заболеваниями, вызванными грамположительными микроорганизмами, наблюдается гепатомегалия, лимфаденопатия, гранулоцитопения в периферической крови при нормальном числе клеток предшественников гранулоцитопоэза. Гигантская грануляция наблюдается в большинстве типов клеток, в том числе в нейтрофилах, моноцитах, лимфоцитах. Parmentier с соавторами обнаружили крупные лизоеомоподобные гранулы во всех клетках, способных образовывать гранулоцитарные колонии при культивировании в полутвердом агаре.
При окраске по Романовскому гранулы Шедиака-Хигачи выглядят как азурофильные, величина их от 1 до 4 мкм. Гранулы лизосомальной природы дают резко положительную реакцию на кислую фосфатазу и резистентную к действию NaF а-нафтилацетат эстеразу, нафтол-АЭ-хлорацетат эстеразу, ШИК-реакцию.
При синдроме Шедиака-Хигачи наблюдается комбинация нарушений хемотаксиса с замедленной и сниженной дегрануляцией и дефектом внутриклеточного переваривания. Возможно, большой размер гранул создает более жесткую (малодеформирующуюся) структуру клетки, вследствие чего движение к очагу инфекции нарушается.
Заболевание с плохим прогнозом, как правило, заканчивается сепсисом в раннем детском возрасте.
Аномалия Мэй-Хегглина - семейная, впервые описана Hegglin в 1945 г. Тромбоцитопения с появлением гигантских тромбоцитов сочетается с присутствием своеобразных телец Доля в цитоплазме нейтрофилов. Эти тельца, обнаруженные впервые Dohle в 1911 г. в клетках крови при скарлатине - округлые, голубого цвета при окраске по Романовскому. Позднее аналогичные включения были описаны в нейтрофильных гранулоцитах - сегментоядерных метамиелоцитах и миелоцитах - при сепсисе и пневмонии. Было показано, что эти включения не лизооомальной природы и содержат РНК.
Аномалия Адлера связана с нарушением метаболизма глюкозаминогликанов, сочетается с деформацией позвоночника, гаргоилизмом или хондродисплазией, встречается очень редко. Аномальная зернистость крупная, азурофильная, наблюдается в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах.
Пельгеровская аномалия - самая «невинная», семейная, наследуется по доминантному типу и не отражается на состоянии здоровья гетерозиготных носителей. У пациентов в периферической крови большинство нейтрофилов имеет несегментированное ядро: нейтрофилы или круглоядерные или с двухсегментными ядрами. Структура ядра компактная, цитоплазма не отличается от обычных сегментоядерных нейтрофилов.
Псевдопельгеровская аномалия - реактивные изменения ядер нейтрофилов, аналогичные наблюдаемым при пельгеровской аномалии. Возникают при тяжелых инфекциях, агранулоцитозе, миелобластной форме лейкоза. После излечения от основного заболевания (если это излечение возможно) эти изменения проходят.
Врожденная гиперсегментация ядер нейтрофильных лейкоцитов является как бы противоположностью пельгеровской аномалии и наследуется по доминантному типу. У лиц с этой аномалией преобладают гранулоциты с 4 сегментами ядер и более. Эта выраженная гиперсегментация ядер не дает никаких клинических симптомов.