Биохимические механизмы анафилактической реакции
Между 1-й, специфической, фазой (реакцией антиген-антитело) и 2-й фазой, морфологических или функциональных изменений, протекает неспецифическая биохимическая 3-я фаза. Она представляет собой фазу, когда биологически высокоактивные вещества синтезируются, активируются и выделяются или культивируются в клетке.
Многообразие анафилактических или реагин-зависимых реакций так велико, что их нельзя объяснить действием лишь одного медиатора. По Austen, для определения роли соответствующего медиатора в аллергической реакции необходимо выполнение следующих положений:
- определение эффективной дозы вещества;
- подтверждение, что данное вещество воздействует на шоковый орган, а не просто в нем накапливается;
- подавление или существенное уменьшение последствий реакции антиген-антитело при помощи применения специфических антагонистов или путем элиминации медиаторов этой реакции;
- доказательство того, что данный медиатор сам или в сочетании с другими веществами может вызывать характерные симптомы.
Выделение медиаторов - это активный, требующий энергетических затрат процесс, осуществляемый с помощью реакции антиген-антитело на клетках. Различают два типа медиаторов:
- первичные, которые высвобождаются как непосредственный результат реакции антиген-антитело. Они могут присутствовать уже в преформированном виде (гистамин, ECF-A) или синтезироваться под действием антигена (фактор активации тромбоцитов, SRS-A);
- вторичные, которые высвобождаются в результате вторичных механизмов, таких как вовлечение в процесс других клеток (под действием ВК-А), ферментов гранулоцитов и т.п. По химической структуре и биологической активности медиаторы подразделяются следующим образом:
- действующие на сосуды и гладкую мускулатуру;
- хемотактические;
- ферменты;
- протеогликаны.
Медиаторы вазоактивного действия. Гистамин. В 30-е годы было доказано, что у разных видов животных в ходе анафилактических реакций высвобождается гистамин. Это было подтверждено в многочисленных экспериментах и наблюдениях за лицами, страдающими аллергией. Скорость высвобождения гистамина зависит от концентрации антигена, но даже при избытке последнего наблюдается определенная латентная фаза, свидетельствующая о процессе активации реакции, что отличает этот механизм от прямого физико-химического эффекта, вызываемого либераторами гистамина. Важным источником гистамина в опытах in vitro являются базофильные гранулоциты. В норме концентрация гистамина в плазме составляет 0,1-0,5 мкг/л. Наибольшие концентрации наблюдаются в ранние утренние часы. 3% в неизмененном виде выводятся с мочой. Остальное количество метаболизируется под действием метилтрансферазы или диаминоксидазы и выводится из организма в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты. Базофилы и тучные клетки являются основным источником гистамина в организме.
Исследования легочной ткани больных астмой показали, что после перфузии со специфическим антигеном в перфузионной жидкости можно обнаружить гистамин. Мускулатура бронхов сокращается как на антигенное раздражение, так и на добавление гистамина. Последняя реакция подавляется антигистаминными препаратами, а на первую реакцию они оказывают сравнительно более слабое действие. Очевидно, гистамин является не единственным медиатором при аллергической астме у человека.
Данные о содержании гистамина в крови больных аллергией крайне противоречивы, что частично обусловлено методологическими сложностями. Выраженное повышение его уровня у больных ожидать не приходится из-за несопоставимости клинических случаев и экспериментальных моделей. Кроме того, многие не учитывают различий в содержании фактора в крови и плазме. Показатель уровня гистамина в общем объеме крови часто занижен в связи с выходом базофилов как основного источника гистамина в ткани, в плазме часто повышен из-за высвобождения из клеток. Повышенные концентрации гистамина были обнаружены при индуцированном антигеном бронхоспазме и анафилактических реакциях, а также при различных формах крапивницы и системном мастоцитозе. Повышение гистамина в плазме может иметь, однако, и не аллергические причины (введение декстрана или рентгеноконтрастных веществ). Высвобождение гистамина из базофилов периферической крови под действием аллергена имеет определенное клиническое значение.
С учетом постулатов Austen можно считать участие гистамина в аллергических реакциях человека (крапивница, сенной насморк) точно установленным. В тех случаях, когда применение традиционных антигистаминных препаратов не дает ощутимого результата, аллергический процесс может быть связан либо с высокими локальными концентрациями гистамина, либо с резистентностью Н2-эффекторов, либо участием других медиаторов.
Физиологические и патологические эффекты опосредованы через два вида мембранных рецепторов (H1 и Н2). Через инактивацию (блокада антигистаминными препаратами) реализуются следующие проявления:
- сокращение гладкой мускулатуры (особенно бронхов и кишечника);
- повышение проницаемости сосудов за счет ослабления межклеточных контактов эндотелия в области венул;
- легочную вазоконстрикцию;
- повышение внутриклеточной концентрации цГМФ;
- усиление отделения слизи в верхних дыхательных путях;
- усиление хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов через вторичные эффекты;
- усиление продукции PGF2a, тромбоксана, PGE2 и аналогичных производных арахидоновой кислоты.
Активация, реализующаяся через Н2-рецепторы, также усиливает отделение слизи в дыхательных путях, повышает концентрацию цАМФ в тканях, ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, а также подавляет IgE-индуцированную дегрануляцию базофилов (но не тучных клеток). Одновременная активация обоих рецепторов приводит к расширению сосудов и снижению порога возбудимости сердечной мышцы. В низких концентрациях на первое место выступают проявления, опосредованные Нррецептором. При более высоких концентрациях реализуются эффекты обратной связи, обусловленные рецепторами типа Н2. При аллергических реакциях местные концентрации гистамина могут достигать величины 10М.
Гистамин вызывает целый ряд иммунологических эффектов. Действуя через Н2-рецепторы на Т-лимфоцитах гистамин способствует увеличению концентрации цАМФ, что приводит к подавлению синтеза лимфокинов, бласттрансформации и проявлению других эффекторных функций. Экспрессия Н2-рецепторов на Т-супрессорах обусловливает их активацию при повышении уровня гистамина, причем этот механизм часто реализуется у больных атопической астмой.
Читать далее Арахидоновая кислота и ее производные в развитии аллергии
Многообразие анафилактических или реагин-зависимых реакций так велико, что их нельзя объяснить действием лишь одного медиатора. По Austen, для определения роли соответствующего медиатора в аллергической реакции необходимо выполнение следующих положений:
- определение эффективной дозы вещества;
- подтверждение, что данное вещество воздействует на шоковый орган, а не просто в нем накапливается;
- подавление или существенное уменьшение последствий реакции антиген-антитело при помощи применения специфических антагонистов или путем элиминации медиаторов этой реакции;
- доказательство того, что данный медиатор сам или в сочетании с другими веществами может вызывать характерные симптомы.
Выделение медиаторов - это активный, требующий энергетических затрат процесс, осуществляемый с помощью реакции антиген-антитело на клетках. Различают два типа медиаторов:
- первичные, которые высвобождаются как непосредственный результат реакции антиген-антитело. Они могут присутствовать уже в преформированном виде (гистамин, ECF-A) или синтезироваться под действием антигена (фактор активации тромбоцитов, SRS-A);
- вторичные, которые высвобождаются в результате вторичных механизмов, таких как вовлечение в процесс других клеток (под действием ВК-А), ферментов гранулоцитов и т.п. По химической структуре и биологической активности медиаторы подразделяются следующим образом:
- действующие на сосуды и гладкую мускулатуру;
- хемотактические;
- ферменты;
- протеогликаны.
Медиаторы вазоактивного действия. Гистамин. В 30-е годы было доказано, что у разных видов животных в ходе анафилактических реакций высвобождается гистамин. Это было подтверждено в многочисленных экспериментах и наблюдениях за лицами, страдающими аллергией. Скорость высвобождения гистамина зависит от концентрации антигена, но даже при избытке последнего наблюдается определенная латентная фаза, свидетельствующая о процессе активации реакции, что отличает этот механизм от прямого физико-химического эффекта, вызываемого либераторами гистамина. Важным источником гистамина в опытах in vitro являются базофильные гранулоциты. В норме концентрация гистамина в плазме составляет 0,1-0,5 мкг/л. Наибольшие концентрации наблюдаются в ранние утренние часы. 3% в неизмененном виде выводятся с мочой. Остальное количество метаболизируется под действием метилтрансферазы или диаминоксидазы и выводится из организма в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты. Базофилы и тучные клетки являются основным источником гистамина в организме.
Исследования легочной ткани больных астмой показали, что после перфузии со специфическим антигеном в перфузионной жидкости можно обнаружить гистамин. Мускулатура бронхов сокращается как на антигенное раздражение, так и на добавление гистамина. Последняя реакция подавляется антигистаминными препаратами, а на первую реакцию они оказывают сравнительно более слабое действие. Очевидно, гистамин является не единственным медиатором при аллергической астме у человека.
Данные о содержании гистамина в крови больных аллергией крайне противоречивы, что частично обусловлено методологическими сложностями. Выраженное повышение его уровня у больных ожидать не приходится из-за несопоставимости клинических случаев и экспериментальных моделей. Кроме того, многие не учитывают различий в содержании фактора в крови и плазме. Показатель уровня гистамина в общем объеме крови часто занижен в связи с выходом базофилов как основного источника гистамина в ткани, в плазме часто повышен из-за высвобождения из клеток. Повышенные концентрации гистамина были обнаружены при индуцированном антигеном бронхоспазме и анафилактических реакциях, а также при различных формах крапивницы и системном мастоцитозе. Повышение гистамина в плазме может иметь, однако, и не аллергические причины (введение декстрана или рентгеноконтрастных веществ). Высвобождение гистамина из базофилов периферической крови под действием аллергена имеет определенное клиническое значение.
С учетом постулатов Austen можно считать участие гистамина в аллергических реакциях человека (крапивница, сенной насморк) точно установленным. В тех случаях, когда применение традиционных антигистаминных препаратов не дает ощутимого результата, аллергический процесс может быть связан либо с высокими локальными концентрациями гистамина, либо с резистентностью Н2-эффекторов, либо участием других медиаторов.
Физиологические и патологические эффекты опосредованы через два вида мембранных рецепторов (H1 и Н2). Через инактивацию (блокада антигистаминными препаратами) реализуются следующие проявления:
- сокращение гладкой мускулатуры (особенно бронхов и кишечника);
- повышение проницаемости сосудов за счет ослабления межклеточных контактов эндотелия в области венул;
- легочную вазоконстрикцию;
- повышение внутриклеточной концентрации цГМФ;
- усиление отделения слизи в верхних дыхательных путях;
- усиление хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов через вторичные эффекты;
- усиление продукции PGF2a, тромбоксана, PGE2 и аналогичных производных арахидоновой кислоты.
Активация, реализующаяся через Н2-рецепторы, также усиливает отделение слизи в дыхательных путях, повышает концентрацию цАМФ в тканях, ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, а также подавляет IgE-индуцированную дегрануляцию базофилов (но не тучных клеток). Одновременная активация обоих рецепторов приводит к расширению сосудов и снижению порога возбудимости сердечной мышцы. В низких концентрациях на первое место выступают проявления, опосредованные Нррецептором. При более высоких концентрациях реализуются эффекты обратной связи, обусловленные рецепторами типа Н2. При аллергических реакциях местные концентрации гистамина могут достигать величины 10М.
Гистамин вызывает целый ряд иммунологических эффектов. Действуя через Н2-рецепторы на Т-лимфоцитах гистамин способствует увеличению концентрации цАМФ, что приводит к подавлению синтеза лимфокинов, бласттрансформации и проявлению других эффекторных функций. Экспрессия Н2-рецепторов на Т-супрессорах обусловливает их активацию при повышении уровня гистамина, причем этот механизм часто реализуется у больных атопической астмой.
Читать далее Арахидоновая кислота и ее производные в развитии аллергии