Реакции иммунных комплексов
Образование иммунных комплексов представляет собой перманентно протекающую физиологическую реакцию. В ней участвуют два механизма:
- образование комплексов антиген-антитело за счет специфического связывания;
- неспецифические взаимодействия между Fc-структурами, которые ускоряют образование комплексов.
Комплемент вызывает вторичные изменения в комплексах Аr-Ат. Связь с СЗ ингибирует взаимодействие Fc-Fc-структур и тем самым предупреждает развитие патологических процессов. Возникающие при этом продукты активации системы комплемента в нормальных условиях несущественны. Разрушение комплементом иммунных комплексов крайне незначительно.
Иммунные комплексы, образовавшиеся в кровотоке, связываются с рецепторами СЗ на циркулирующих клетках (CR1), например, эритроцитах, и транспортируются к клеткам фагоцитарной системы. В норме иммунные комплексы быстро фагоцитируются и разрушаются. При использовании достаточно чувствительных методов свободно циркулирующие иммунные комплексы обнаруживаются в сыворотке здоровых доноров в концентрации до 10 мкг/мл с тенденцией увеличения концентрации с возрастом.
Иммунные комплексы элиминируются клетками фагоцитарной системы, при этом участие в реакции мембранных структур (Fc, СЗ) тем значительнее, чем меньше сами комплексы. Для связывания существенное значение имеет, очевидно, количество таких детерминант, а также определенная деформация Fc-структуры. ИК, состоящие из многочисленных антигенов и антител, довольно быстро и практически постоянно элиминируют через печень.
Патологические реакции на иммунные комплексы могут быть обусловлены:
- превышением скорости образования комплексов над скоростью их элиминации;
- образованием ИК, которые не могут быть элиминированы через опосредованные механизмы, что справедливо, например, для IgA-содержащих ИК, которые активируют комплемент по альтернативному пути и выявляются при определенных формах нефритов;
- дефицитом одного или нескольких компонентов системы комплемента. Нарушение классического пути активации при этом более значимо, чем дефект альтернативного пути. При дефицитах первых компонентов комплемента иммунные комплексы и связанные с ними патологические реакции выявляются в 60-90% всех случаях;
- функциональными дефектами фагоцитарной системы при генетически детерминированных заболеваниях или перегрузке. Такие CR1-дефекты были обнаружены при СКВ, билиарном циррозе и некоторых формах нефритов.
Помимо прямого удаления комплексов через С-рецепторы, комплемент может способствовать их диссоциации, поскольку в присутствии СЗb образуются так называемые терминальные иммунные комплексы, неспособные к дальнейшему агрегированию и оказывающие меньший патогенный эффект. Особую роль играет альтернативный путь активации комплемента (связывание с комплексами СЗ-конвертазы и активация СЗ). При СКВ было обнаружено существенное снижение иммобилизации комплемента в отличие от ревматоидного артрита.
Патогенные реакции, обусловленные иммунными комплексами. Если до сих пор основное внимание уделялось воспалительным эффектам иммунных комплексов, то в последние годы удалось установить, что они оказывают существенное влияние на характер иммунной реакции. Патогенное значение иммунных комплексов зависит прежде всего от следующих факторов:
- функциональных свойств (соотношения в системе антиген- антитело, участие определенных классов Ig, действие антигенов);
- персистенции;
- локализации реакции.
Инициирующее действие иммунных комплексов проявляется в активации компонентов плазмы, а также в активации или инактивации определенных клеток.
Активация компонентов плазмы. Комплемент: основная роль отводится классическому типу активации, однако возможен и неспецифический процесс. Наиболее важными последствиями реакций иммунных комплексов являются:
- иммунная адгезия через СЗ-рецепторы (фиксация на нейтрофилах, макрофагах, у животных также на эритроцитах и тромбоцитах);
- эффект хемотаксиса, прежде всего для лимфоцитов;
- активация нейтрофилов с экзоцитозом гранул, секрецией ферментов и т. д.;
- эффект анафилатоксина;
- непрямой лизис клеток.
Активация системы свертывания крови: фактор Хагемана активируется только опосредованно через С3-систему комплемента, путем выделения ферментов или микополисахаридов.
Активация клеток. В основном речь идет о фиксации на Fc, в меньшей степени на С-рецепторах.
Нейтрофилы. Путем связывания на FcR (около 30 000 на клетку) включается процесс фагоцитоза с внутриклеточным распадом иммунных комплексов. Ультраструктурные изменения позволяют предположить влияние ферментов. Ферменты активированной клетки могут воздействовать на множество компонентов ткани, например, коллаген, эластин, хрящ, гиалуронаты, хондроитинсульфат, нуклеиновые кислоты, гистоны. При этом важную роль играют основные белки: они повышают проницаемость капилляров, вызывают дегрануляцию тучных клеток и освобождение гистамина. Их относительная молекулярная масса колеблется от 1,5 до 9,6 К. Решающее значение имеет специфическая группировка аминокислот.
Лизосомные факторы высвобождаются либо при поглощении иммунных комплексов, либо в ходе активного процесса инверсионного фагоцитоза. Активация комплемента не является предпосылкой, но может усиливать данные процессы. Образующийся при активации комплемента фактор вызывает высвобождение лизосомных структур также и без фагоцитоза.
При заболеваниях человека имеются данные об участии полиморфно-ядерных гранулоцитов, в первую очередь при сывороточной болезни, узелковом периартериите и ревматоидном артрите. Интенсивное поглощение иммунных комплексов может привести к блокаде защитных механизмов инфекционного иммунитета (синдром Фелти).
Эозинофилы, базофилы и тучные клетки. Эозинофилы, как и нейтрофилы, могут быть активированы аналогичным образом, однако при фагоцитозе их значение невелико. Базофилы и тучные клетки во вторичных процессах подвергаются дегрануляции со всеми вытекающими последствиями.
Тромбоциты человека несут рецепторы к Fc-фрагменту, но не к СЗ. Взаимодействие с иммунным комплексом вызывает агглютинацию, сопровождаемую выделением вазоактивных аминов и запуском процессов свертывания крови. Главным результатом этой реакции является нарушение микроциркуляции, реже - генерализованный процесс внутрисосудистого свертывания крови.
Вторичные механизмы. Наиболее важные последствия данных процессов активации и ингибирования приводятся ниже.
Воспаление. Главную роль играет активация системы комплемента, а также реакция с Fc рецепторами тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток, которая ведет к активации. Решающими конечными механизмами являются активация кининовой системы и процессов свертывания крови, а также экзоцитоз биологически активных веществ гранулоцитов и макрофагов. Причины различной локализации процессов воспаления известны только частично, при этом определенную роль играют:
- локализация источника антигенов: ингаляционные антигены способствуют прежде всего реакциям в альвеолярных капиллярах (аллергический альвеолит). Простейшие и черви могут вызывать перифокальные воспалительные изменения в тканях. При ревматоидном артрите локализацию определяют выработка ревматоидного фактора и присутствие его в синовиальной жидкости. Такие реакции лишь в ограниченном объеме могут быть обнаружены при помощи циркулирующих иммунных комплексов. ИК, возникающие в процессе циркуляции, концентрируются в определенных капиллярах;
- проницаемость сосудов: этот фактор играет решающую роль для циркулирующих в крови ИК. Кроме того, важны также физиологическая проницаемость сосудов (почки, сосудистая оболочка глазного яблока) и патологически возросшая, например, как следствие сопутствующей атопической реакции.
Хотя это представление справедливо в первую очередь для сывороточной болезни, а также для обоснования результатов экспериментально вводимого преформированного комплекса, к настоящему времени накапливаются данные об участии в процессе антител к антигенам структур тканей и важной роли их аффинности. Существенную роль играет также заряд иммунного комплекса, т. к. положительно заряженные агрегаты активно накапливаются на отрицательно заряженных клеточных мембранах и особенно на базальной мембране почек. Оказалось также, что локально возникающие иммунные комплексы могут играть важную роль в местных реакциях. При мембранозном гломерулонефрите с обширными отложениями иммунных комплексов циркулирующие агрегаты выявляются относительно редко. Аналогичная ситуация может складываться и при иммунопатологии других органов и тканей (щитовидная железа, печень).
Даже с учетом всех этих факторов мы еще очень далеки от объяснения различной локализации в организме реакций иммунных комплексов.
При клинических проявлениях особое внимание привлекает васкулит. В зависимости от локализации и распространения процесса наблюдают узелковый периартериит, крапивницу, узловатую эритему, гломерулонефрит, иридоциклит.
Решающее отличие реакции Артюса от сывороточной болезни состоит в том, что в первом случае именно локальное накопление антигена (в основном в тканях) ведет к реакции антиген-антитело. Механизмы в принципе одинаковы, однако в первом случае более выражено участие в процессе гранулоцитов. Сывороточная болезнь и реакция Артюса представляют классическую модель аллергических реакций III типа. Тем не менее патогенные эффекты иммунных комплексов еще не полностью изучены. Известны следующие проявления, обусловленные ИК.
Цитопении. Путем связывания с соответствующими рецепторами (Fc) иммунные комплексы присоединяются к тромбо-, эритро- и гранулоцитам. Нагруженные ими клетки быстро элиминируются, что приводит к цитопении. Так возникают некоторые постинфекционные и индуцированные лекарствами цитопении. Пока остается неясным, какие факторы обусловливают моносимптоматические формы процесса.
Внутрисосудистое свертывание крови. Резкое увеличение концентрации ИК может вызвать затяжное внутрисосудистое свертывание крови вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов.
Воздействие на иммунные механизмы. Исследования, проведенные на животных, показали, что иммунные комплексы могут воздействовать на афферентные, центральные и эфферентные механизмы иммунного ответа. Иммунная реакция может быть как стимулирована, так и ингибирована. Считается, что за супрессивные эффекты отвечают:
- маскировка антигена;
- взаимодействие с Аr- и Fc-рецепторами В-клеток;
- связывание на Fc-рецепторах В-клеток;
- высвобождение супрессорных факторов из В-клеток или непосредственная активация супрессорных Т-клеток;
- блокада Аг-рецепторов на Т-клетках.
Стимуляция иммунной реакции может быть обусловлена следующими факторами:
- оптимальной локализацией антигена в лимфатическом узле;
- высокой степенью Аr-связывания на рецептор-несущих клетках и Аr-переработки в макрофагах;
- стимуляцией хелперных клеток;
- стимуляцией взаимодействия клеток с Fc- и СЗ-рецепторами;
- активацией В-клеток.
При афферентных механизмах преобладает подавление иммунного ответа. Феномены ингибиции и стимуляции отмечают при АЗКЦ и миграции лимфоцитов. Для всех этих эффектов определяющую роль играет взаимодействие с С-, Fc- и Аr-рецепторами. Исход взаимодействия, проявляющийся в стимуляции или ингибировании, зависит от следующих факторов:
- свойств антигена;
- аффинности и класса антител (стимуляция через IgM-содержащий комплекс);
- cсоотношения антигена и антител;
- плотности эпитопов комплекса.
Роль этих феноменов пока сложно определить однозначно. Они могут участвовать в физиологических процессах регуляции организма, осуществляя защитные функции (повышенная концентрация иммунных комплексов при беременности), блокировать механизмы агрессии при противоопухолевом или инфекционном иммунитете. Примечателен тот факт, что заболевания, в которых принимают участие циркулирующие иммунные комплексы, часто связаны с нарушениями реакций клеточного иммунитета (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз, болезнь Крона и т. д.). В настоящее время трудно определить, что является истинной причиной этих форм иммунопатологии.
- образование комплексов антиген-антитело за счет специфического связывания;
- неспецифические взаимодействия между Fc-структурами, которые ускоряют образование комплексов.
Комплемент вызывает вторичные изменения в комплексах Аr-Ат. Связь с СЗ ингибирует взаимодействие Fc-Fc-структур и тем самым предупреждает развитие патологических процессов. Возникающие при этом продукты активации системы комплемента в нормальных условиях несущественны. Разрушение комплементом иммунных комплексов крайне незначительно.
Иммунные комплексы, образовавшиеся в кровотоке, связываются с рецепторами СЗ на циркулирующих клетках (CR1), например, эритроцитах, и транспортируются к клеткам фагоцитарной системы. В норме иммунные комплексы быстро фагоцитируются и разрушаются. При использовании достаточно чувствительных методов свободно циркулирующие иммунные комплексы обнаруживаются в сыворотке здоровых доноров в концентрации до 10 мкг/мл с тенденцией увеличения концентрации с возрастом.
Иммунные комплексы элиминируются клетками фагоцитарной системы, при этом участие в реакции мембранных структур (Fc, СЗ) тем значительнее, чем меньше сами комплексы. Для связывания существенное значение имеет, очевидно, количество таких детерминант, а также определенная деформация Fc-структуры. ИК, состоящие из многочисленных антигенов и антител, довольно быстро и практически постоянно элиминируют через печень.
Патологические реакции на иммунные комплексы могут быть обусловлены:
- превышением скорости образования комплексов над скоростью их элиминации;
- образованием ИК, которые не могут быть элиминированы через опосредованные механизмы, что справедливо, например, для IgA-содержащих ИК, которые активируют комплемент по альтернативному пути и выявляются при определенных формах нефритов;
- дефицитом одного или нескольких компонентов системы комплемента. Нарушение классического пути активации при этом более значимо, чем дефект альтернативного пути. При дефицитах первых компонентов комплемента иммунные комплексы и связанные с ними патологические реакции выявляются в 60-90% всех случаях;
- функциональными дефектами фагоцитарной системы при генетически детерминированных заболеваниях или перегрузке. Такие CR1-дефекты были обнаружены при СКВ, билиарном циррозе и некоторых формах нефритов.
Помимо прямого удаления комплексов через С-рецепторы, комплемент может способствовать их диссоциации, поскольку в присутствии СЗb образуются так называемые терминальные иммунные комплексы, неспособные к дальнейшему агрегированию и оказывающие меньший патогенный эффект. Особую роль играет альтернативный путь активации комплемента (связывание с комплексами СЗ-конвертазы и активация СЗ). При СКВ было обнаружено существенное снижение иммобилизации комплемента в отличие от ревматоидного артрита.
Патогенные реакции, обусловленные иммунными комплексами. Если до сих пор основное внимание уделялось воспалительным эффектам иммунных комплексов, то в последние годы удалось установить, что они оказывают существенное влияние на характер иммунной реакции. Патогенное значение иммунных комплексов зависит прежде всего от следующих факторов:
- функциональных свойств (соотношения в системе антиген- антитело, участие определенных классов Ig, действие антигенов);
- персистенции;
- локализации реакции.
Инициирующее действие иммунных комплексов проявляется в активации компонентов плазмы, а также в активации или инактивации определенных клеток.
Активация компонентов плазмы. Комплемент: основная роль отводится классическому типу активации, однако возможен и неспецифический процесс. Наиболее важными последствиями реакций иммунных комплексов являются:
- иммунная адгезия через СЗ-рецепторы (фиксация на нейтрофилах, макрофагах, у животных также на эритроцитах и тромбоцитах);
- эффект хемотаксиса, прежде всего для лимфоцитов;
- активация нейтрофилов с экзоцитозом гранул, секрецией ферментов и т. д.;
- эффект анафилатоксина;
- непрямой лизис клеток.
Активация системы свертывания крови: фактор Хагемана активируется только опосредованно через С3-систему комплемента, путем выделения ферментов или микополисахаридов.
Активация клеток. В основном речь идет о фиксации на Fc, в меньшей степени на С-рецепторах.
Нейтрофилы. Путем связывания на FcR (около 30 000 на клетку) включается процесс фагоцитоза с внутриклеточным распадом иммунных комплексов. Ультраструктурные изменения позволяют предположить влияние ферментов. Ферменты активированной клетки могут воздействовать на множество компонентов ткани, например, коллаген, эластин, хрящ, гиалуронаты, хондроитинсульфат, нуклеиновые кислоты, гистоны. При этом важную роль играют основные белки: они повышают проницаемость капилляров, вызывают дегрануляцию тучных клеток и освобождение гистамина. Их относительная молекулярная масса колеблется от 1,5 до 9,6 К. Решающее значение имеет специфическая группировка аминокислот.
Лизосомные факторы высвобождаются либо при поглощении иммунных комплексов, либо в ходе активного процесса инверсионного фагоцитоза. Активация комплемента не является предпосылкой, но может усиливать данные процессы. Образующийся при активации комплемента фактор вызывает высвобождение лизосомных структур также и без фагоцитоза.
При заболеваниях человека имеются данные об участии полиморфно-ядерных гранулоцитов, в первую очередь при сывороточной болезни, узелковом периартериите и ревматоидном артрите. Интенсивное поглощение иммунных комплексов может привести к блокаде защитных механизмов инфекционного иммунитета (синдром Фелти).
Эозинофилы, базофилы и тучные клетки. Эозинофилы, как и нейтрофилы, могут быть активированы аналогичным образом, однако при фагоцитозе их значение невелико. Базофилы и тучные клетки во вторичных процессах подвергаются дегрануляции со всеми вытекающими последствиями.
Тромбоциты человека несут рецепторы к Fc-фрагменту, но не к СЗ. Взаимодействие с иммунным комплексом вызывает агглютинацию, сопровождаемую выделением вазоактивных аминов и запуском процессов свертывания крови. Главным результатом этой реакции является нарушение микроциркуляции, реже - генерализованный процесс внутрисосудистого свертывания крови.
Вторичные механизмы. Наиболее важные последствия данных процессов активации и ингибирования приводятся ниже.
Воспаление. Главную роль играет активация системы комплемента, а также реакция с Fc рецепторами тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток, которая ведет к активации. Решающими конечными механизмами являются активация кининовой системы и процессов свертывания крови, а также экзоцитоз биологически активных веществ гранулоцитов и макрофагов. Причины различной локализации процессов воспаления известны только частично, при этом определенную роль играют:
- локализация источника антигенов: ингаляционные антигены способствуют прежде всего реакциям в альвеолярных капиллярах (аллергический альвеолит). Простейшие и черви могут вызывать перифокальные воспалительные изменения в тканях. При ревматоидном артрите локализацию определяют выработка ревматоидного фактора и присутствие его в синовиальной жидкости. Такие реакции лишь в ограниченном объеме могут быть обнаружены при помощи циркулирующих иммунных комплексов. ИК, возникающие в процессе циркуляции, концентрируются в определенных капиллярах;
- проницаемость сосудов: этот фактор играет решающую роль для циркулирующих в крови ИК. Кроме того, важны также физиологическая проницаемость сосудов (почки, сосудистая оболочка глазного яблока) и патологически возросшая, например, как следствие сопутствующей атопической реакции.
Хотя это представление справедливо в первую очередь для сывороточной болезни, а также для обоснования результатов экспериментально вводимого преформированного комплекса, к настоящему времени накапливаются данные об участии в процессе антител к антигенам структур тканей и важной роли их аффинности. Существенную роль играет также заряд иммунного комплекса, т. к. положительно заряженные агрегаты активно накапливаются на отрицательно заряженных клеточных мембранах и особенно на базальной мембране почек. Оказалось также, что локально возникающие иммунные комплексы могут играть важную роль в местных реакциях. При мембранозном гломерулонефрите с обширными отложениями иммунных комплексов циркулирующие агрегаты выявляются относительно редко. Аналогичная ситуация может складываться и при иммунопатологии других органов и тканей (щитовидная железа, печень).
Даже с учетом всех этих факторов мы еще очень далеки от объяснения различной локализации в организме реакций иммунных комплексов.
При клинических проявлениях особое внимание привлекает васкулит. В зависимости от локализации и распространения процесса наблюдают узелковый периартериит, крапивницу, узловатую эритему, гломерулонефрит, иридоциклит.
Решающее отличие реакции Артюса от сывороточной болезни состоит в том, что в первом случае именно локальное накопление антигена (в основном в тканях) ведет к реакции антиген-антитело. Механизмы в принципе одинаковы, однако в первом случае более выражено участие в процессе гранулоцитов. Сывороточная болезнь и реакция Артюса представляют классическую модель аллергических реакций III типа. Тем не менее патогенные эффекты иммунных комплексов еще не полностью изучены. Известны следующие проявления, обусловленные ИК.
Цитопении. Путем связывания с соответствующими рецепторами (Fc) иммунные комплексы присоединяются к тромбо-, эритро- и гранулоцитам. Нагруженные ими клетки быстро элиминируются, что приводит к цитопении. Так возникают некоторые постинфекционные и индуцированные лекарствами цитопении. Пока остается неясным, какие факторы обусловливают моносимптоматические формы процесса.
Внутрисосудистое свертывание крови. Резкое увеличение концентрации ИК может вызвать затяжное внутрисосудистое свертывание крови вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов.
Воздействие на иммунные механизмы. Исследования, проведенные на животных, показали, что иммунные комплексы могут воздействовать на афферентные, центральные и эфферентные механизмы иммунного ответа. Иммунная реакция может быть как стимулирована, так и ингибирована. Считается, что за супрессивные эффекты отвечают:
- маскировка антигена;
- взаимодействие с Аr- и Fc-рецепторами В-клеток;
- связывание на Fc-рецепторах В-клеток;
- высвобождение супрессорных факторов из В-клеток или непосредственная активация супрессорных Т-клеток;
- блокада Аг-рецепторов на Т-клетках.
Стимуляция иммунной реакции может быть обусловлена следующими факторами:
- оптимальной локализацией антигена в лимфатическом узле;
- высокой степенью Аr-связывания на рецептор-несущих клетках и Аr-переработки в макрофагах;
- стимуляцией хелперных клеток;
- стимуляцией взаимодействия клеток с Fc- и СЗ-рецепторами;
- активацией В-клеток.
При афферентных механизмах преобладает подавление иммунного ответа. Феномены ингибиции и стимуляции отмечают при АЗКЦ и миграции лимфоцитов. Для всех этих эффектов определяющую роль играет взаимодействие с С-, Fc- и Аr-рецепторами. Исход взаимодействия, проявляющийся в стимуляции или ингибировании, зависит от следующих факторов:
- свойств антигена;
- аффинности и класса антител (стимуляция через IgM-содержащий комплекс);
- cсоотношения антигена и антител;
- плотности эпитопов комплекса.
Роль этих феноменов пока сложно определить однозначно. Они могут участвовать в физиологических процессах регуляции организма, осуществляя защитные функции (повышенная концентрация иммунных комплексов при беременности), блокировать механизмы агрессии при противоопухолевом или инфекционном иммунитете. Примечателен тот факт, что заболевания, в которых принимают участие циркулирующие иммунные комплексы, часто связаны с нарушениями реакций клеточного иммунитета (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз, болезнь Крона и т. д.). В настоящее время трудно определить, что является истинной причиной этих форм иммунопатологии.