Симптоматическая терапия в лечении аллергических заболеваний
В большинстве случаев участвующие антигены и иммунные механизмы еще не изучены. Симптоматическую терапию назначают в тех ситуациях, когда поиск аллергена оказался безрезультатным. При этом используют препараты широкого спектра действия:
- глюкокортикостероиды, оказывающие иммуносупрессивное, противовоспалительное действие;
- антагонисты факторов высвобождения медиаторов при аллергической реакции (например, антигистаминные средства при лечении атопии);
- симпатомиметики, действие которых результируется в тесной связи реакций иммунологических и вегетативной нервной системы;
- блокаторы процесса высвобождения медиаторов (механизм полностью не изучен).
Глюкокортикостероиды обладают многочисленными жизненно важными функциями. Наиболее известный представитель этого класса гормонов - кортизол. В зависимости от биоритма его нормальный уровень колеблется от 0,04 до 0,2 ,мг/л. Около 90% кортизола периферической крови связано на белках плазмы. Этот процесс может быть специфичным (связывание на глобулине в комплексе с кортикостероидами; CBG-транскортин) и неспецифичным (например, на альбумине). CBG обладает высокими аффинными свойствами и ограниченной способностью к связыванию. Альбумин, напротив, при высокой способности к связыванию имеет низкий аффинитет. Сцепленный с белками кортизол выполняет роль «резервуара». Эндогенное или экзогенное повышение его уровня приводит к быстрому истощению плазмы, что влечет за собой проявление соответствующих фармакологических эффектов. Подъем уровня свободного кортизола сопровождается увеличением экскреции с мочой 17-гидрокси-кортикостероидов. Распад кортизола происходит главным образом с помощью микросомных ферментов печени. Под влиянием заместительной терапии скорость этого процесса обычно изменяется. Кортизол активно участвует в обмене углеводов, белков и жиров. Уровень его продукции в норме 16 (5-28) мг/сут.
Соединение, которое впервые выделил Kendall, вначале было обозначено как вещество Е. Несколько позднее, уже под названием кортизон, оно получило широкую известность. Единую циклическую систему образуют 17 позиций атома углерода. Структура большинства активных стероидов имеет двойные связи между С4 и С5, а также с О-атомом в позиции С3. С целью улучшения фармакологических свойств препаратов были синтезированы многочисленные варианты этих веществ. Так, в 1950 г. был получен кортизол, который in vivo образуется из кортизона. С помощью метилирования были выделены баметил- и 16-метиленпреднизолон.
Гидрокортизон (кортизол) применяют довольно редко. В медицинской практике используют водорастворимый сукцинат для внутривенных инъекций.
Кортизон при приеме внутрь резорбируется на 90%. Фактически препарат пассивен и в организме превращается в активную форму - гидрокортизон. При этом появляются также неактивные соединения. Более эффективными считаются производные кортизона.
Преднизон в 5 раз более активен, чем кортизол (выраженный противовоспалительный эффект) и в меньшей мере задерживает NaCl в организме. Как и кортизон, он превращается in vivo в активное 11-гидрокси-соединение (преднизолон).
6а-Мети л преднизолон по своему действию подобен преднизолону, но в меньшей степени удерживает натрий в организме, поэтому препарат назначают преимущественно тем больным, у которых преднизон вызывает отеки.
16-Метилен преднизолон снижает риск заболевания диабетом, в связи с этим его назначают в относительно высоких дозах при синдроме Иценко-Кушинга. Он способствует экскреции натрия с мочой, поэтому препарат можно назначать при длительном курсе лечения больных диабетом.
Триамцинолон оказывает противовоспалительное действие, подобно преднизону, но в меньшей степени задерживает натрий в организме. Кроме того, препарат способствует снижению аппетита, что позволяет рекомендовать его для лечения больных с избыточной массой тела. Триамцинолон может привести к таким осложнениям, как миопатия, потеря калия. Описаны случаи психических расстройств у детей.
Декса- и бетаметазон обладают выраженной противовоспалительной активностью, натрий в организме не задерживают, экскрецию калия с мочой не увеличивают. Эти препараты способствуют повышению аппетита, а также могут вызвать состояние эйфории.
Механизмы действия кортикостероидов при атопических заболеваниях еще не вполне объяснены. В частности, обращает на себя внимание тот факт, что реакция на кожную пробу (I тип) у сенсибилизированных лиц может быть отрицательной или слабоположительной, в то время как кортикостероиды дают выраженный эффект при лечении больных атопической астмой. Вероятно, в данном случае важно постепенное и продолжительное воздействие препаратов. Другой возможный механизм - стимуляция бета-рецепторов, что лежит в основе успешного лечения бета-адренергетиками. Ослабление цитотоксических реакций (II тип) может происходить за счет активации комплемента и усиления функции фагоцитов. Активно действуют кортикостероиды в реакциях иммунных комплексов (II тип), оказывая влияние на такие факторы, как проницаемость сосудов, хемотаксис и стабилизация лизосом. Воздействие на макрофаги и клетки мишени обеспечивает их влияние на эффекторное звено аллергической реакции Т-клеточного (IV) типа.
Известно, что после первых положительных результатов, обусловленных противовоспалительным действием кортикостероидов, могут развиться тяжелые сопутствующие заболевания. Это свидетельствует о потенциальной опасности кортикотерапии и необходимости ее ограничения.
Основными показаниями к назначению кортикостероидов служат следующие состояния:
- экстренные случаи (например, анафилактическая реакция);
- преходящие аллергические реакции (лекарственная аллергия, сывороточная болезнь);
- особые состояния, такие как аутоиммунные расстройства, трансплантация, определенные формы бронхиальной астмы.
Тактика альтернирующей кортикотерапии основана на представлении, что во время интервалов стимулируется деятельность надпочечников и таким образом можно предотвратить их дисфункцию. Максимум продукции гормонов приходится на период от 6 до 8 ч утра (концентрация в плазме составляет 0,2 мг/л). Примерно в полночь уровень гормонов снижается до минимума (0,05 мг/л). Между 24 и 8 ч вырабатывается 60-80% суточной секреции гормонов. Чтобы не нарушить эти «часы кортизола», необходимую суточную дозу вводят в период от 6 до 8 ч утра. Преимущество такого подхода состоит в том, что противовоспалительный эффект кортикостероидов оказывается более выраженным и продолжительным, чем вызываемое ими нарушение функции надпочечников.
Выбор индивидуальной дозы и строгий врачебный контроль - обязательные условия успешного лечения. Один из вариантов терапии предполагает введение лекарственного средства в относительно высоких дозах (например, до 100 мг преднизолона или другого препарата в эквивалентной дозе). Лишь в особых случаях (криз отторжения трансплантата, волчаночный нефрит) назначают предельные дозы (1-2 г метилпреднизолона внутривенно). При длительных курсах терапии определяют дозу, достаточную для эффективного лечения и одновременно исключающую возможность развития сопутствующих заболеваний. Доза преднизолона обычно составляет 10 мг/сут, в исключительных случаях-15.
Действие кортикостероидов и АКТГ связано с развитием тяжелых осложнений. При этом определенное значение имеют доза, продолжительность лечения и вид препарата. Различают три группы побочных явлений: 1 - состояния, представляющие реальную угрозу жизни больного (язвы желудка, инфекции, острая дисфункция надпочечников при стрессе); 2 - серьезные, но, как правило, не представляющие особой опасности осложнения (остеопороз, гипертензия, сахарный диабет, психические расстройства); 3 - относительно легкие побочные реакции (угри, ожирение, гирсутизм).
Синдром Иценко-Кушинга. Классическая клиническая картина развивается не всегда. Часто наблюдают лишь отдельные признаки: лунообразное лицо, гипертензию, strie, остеопороз. Выявлены индивидуальные различия.
Стероидный диабет, согласно литературным данным, встречается в 1-23% случаев. Риск заболевания относительно снижен при использовании 6а-метилпреднизолона и 16-метиленпреднизолона. Необходим строгий контроль за обменом веществ.
В случае гипертензии давление крови можно нормализовать без назначения дополнительных медикаментов. С этой целью следует заменить используемый препарат на преднизон, у которого снижена способность задерживать натрий и вызывать подобные осложнения.
Язвы желудочно-кишечного тракта наблюдаются у больных полиартритом после длительного курса лечения кортикостероидами (до 25% случаев). При бронхиальной астме частота язвы лишь немного выше и зависит от дозы и способа введения препарата. Установлено, что 6а-метилпреднизолон и 16-метиленпреднизолон реже обусловливают развитие язвы желудка, чем другие кортикостероиды. Причина нарушений состоит в гиперплазии обкладочных клеток с повышением базальной секреции и одновременной блокадой физиологических защитных механизмов. Преимущественная локализация - привратниковая пещера. Следует соблюдать осторожность при назначении кортикостероидов лицам с заболеваниями желудка: в этих случаях предпочтительно парентеральное введение препарата.
Инфекционные осложнения. Наряду с обострениями хронических инфекций (туберкулез) кортикотерапия может сопровождаться возникновением местных инфекций, вплоть до развития сепсиса. Описаны случаи грибковых поражений. Особую опасность представляют вирусные инфекции у детей (ветряная оспа). Существует строгий запрет на применение живых вирусных вакцин в период лечения кортикостероидами.
Психические расстройства. Часть препаратов оказывает стимулирующее влияние на психику человека. У больных появляются такие симптомы, как чувство беспокойства, бессонница, галлюцинации, депрессия. Опасность осложнений особенно усиливается, если в анамнезе уже есть указания на подобные отклонения в психике (в частности, психозы).
Миопатия особенно характерна для клинического статуса больных, получающих триамцинолон, а иногда и дексаметазон. Основным симптомом является мышечная слабость, причина которой еще не установлена. При этом наблюдают также повышение активности креатинина и увеличение его экскреции с мочой.
Нарушение роста описано у детей, которым проводили длительный курс терапии кортикостероидами, поэтому необходимо ограничить дозу препаратов, например, до 5 мг преднизолона на 1 м2 поверхности тела. Вероятно, ответствен за это нарушение механизм подавления продукции эстрогенов и андрогенов, а также гормона роста.
Развитие остеопороза зависит от длительности лечения и от доз. Особая опасность угрожает лицам пожилого возраста. Нарушение обмена веществ, сопровождаемое дефицитом кальция, может привести к нежелательным последствиям. В крайних случаях возможны спонтанные переломы (преимущественно компрессионные переломы позвоночника).
Гипокалиемия может возникать при использовании высоких доз кортикостероидов и при продолжительном курсе лечения. У больных может наступить адинамия вплоть до паралича поперечнополосатой мускулатуры. Описаны также нарушения функции миокарда.
Тератогенный эффект отмечен у экспериментальных животных, которым вводили кортизон в высоких дозах. Подобные нарушения у человека еще не описаны. Тем не менее существует реальная угроза для нормального развития плода при назначении кортикостероидов при беременности в III триместре.
Кортикотерапия может способствовать развитию тромбоэмболии, усиливая процессы свертывания крови. Это приводит к уменьшению времени свертывания и к повышению протромбинового индекса. В целях профилактики назначают антикоагулянты.
Среди прочих сопутствующих осложнений следует отметить васкулиты, пурпуру, катаракту, а также стрессовые состояния.
АКТГ стимулирует функцию надпочечников. С.помощью его высоких доз можно усилить эндогенную продукцию кортикостероидов и получить фармакологический эффект. Как и кортикостероиды, препарат обладает противовоспалительной активностью. Для реализации физиологических свойств этого полипептида решающим фактором является структура первых 24 аминокислот природного АКТГ, остальные 15 аминокислот определяют видоспецифичность препарата. Поэтому крайне редко удается вызвать сенсибилизацию с помощью синтетического АКТГ, представленного первыми 24 аминокислотами. Терапевтическая доза соответствует 25 ЕД, продолжительность действия ограничена несколькими часами. Обработка желатиной или веществами, содержащими цинк, позволяет получить препараты с пролонгированным действием.
Читать далее Антагонисты медиаторов аллергической реакции
- глюкокортикостероиды, оказывающие иммуносупрессивное, противовоспалительное действие;
- антагонисты факторов высвобождения медиаторов при аллергической реакции (например, антигистаминные средства при лечении атопии);
- симпатомиметики, действие которых результируется в тесной связи реакций иммунологических и вегетативной нервной системы;
- блокаторы процесса высвобождения медиаторов (механизм полностью не изучен).
Глюкокортикостероиды обладают многочисленными жизненно важными функциями. Наиболее известный представитель этого класса гормонов - кортизол. В зависимости от биоритма его нормальный уровень колеблется от 0,04 до 0,2 ,мг/л. Около 90% кортизола периферической крови связано на белках плазмы. Этот процесс может быть специфичным (связывание на глобулине в комплексе с кортикостероидами; CBG-транскортин) и неспецифичным (например, на альбумине). CBG обладает высокими аффинными свойствами и ограниченной способностью к связыванию. Альбумин, напротив, при высокой способности к связыванию имеет низкий аффинитет. Сцепленный с белками кортизол выполняет роль «резервуара». Эндогенное или экзогенное повышение его уровня приводит к быстрому истощению плазмы, что влечет за собой проявление соответствующих фармакологических эффектов. Подъем уровня свободного кортизола сопровождается увеличением экскреции с мочой 17-гидрокси-кортикостероидов. Распад кортизола происходит главным образом с помощью микросомных ферментов печени. Под влиянием заместительной терапии скорость этого процесса обычно изменяется. Кортизол активно участвует в обмене углеводов, белков и жиров. Уровень его продукции в норме 16 (5-28) мг/сут.
Соединение, которое впервые выделил Kendall, вначале было обозначено как вещество Е. Несколько позднее, уже под названием кортизон, оно получило широкую известность. Единую циклическую систему образуют 17 позиций атома углерода. Структура большинства активных стероидов имеет двойные связи между С4 и С5, а также с О-атомом в позиции С3. С целью улучшения фармакологических свойств препаратов были синтезированы многочисленные варианты этих веществ. Так, в 1950 г. был получен кортизол, который in vivo образуется из кортизона. С помощью метилирования были выделены баметил- и 16-метиленпреднизолон.
Гидрокортизон (кортизол) применяют довольно редко. В медицинской практике используют водорастворимый сукцинат для внутривенных инъекций.
Кортизон при приеме внутрь резорбируется на 90%. Фактически препарат пассивен и в организме превращается в активную форму - гидрокортизон. При этом появляются также неактивные соединения. Более эффективными считаются производные кортизона.
Преднизон в 5 раз более активен, чем кортизол (выраженный противовоспалительный эффект) и в меньшей мере задерживает NaCl в организме. Как и кортизон, он превращается in vivo в активное 11-гидрокси-соединение (преднизолон).
6а-Мети л преднизолон по своему действию подобен преднизолону, но в меньшей степени удерживает натрий в организме, поэтому препарат назначают преимущественно тем больным, у которых преднизон вызывает отеки.
16-Метилен преднизолон снижает риск заболевания диабетом, в связи с этим его назначают в относительно высоких дозах при синдроме Иценко-Кушинга. Он способствует экскреции натрия с мочой, поэтому препарат можно назначать при длительном курсе лечения больных диабетом.
Триамцинолон оказывает противовоспалительное действие, подобно преднизону, но в меньшей степени задерживает натрий в организме. Кроме того, препарат способствует снижению аппетита, что позволяет рекомендовать его для лечения больных с избыточной массой тела. Триамцинолон может привести к таким осложнениям, как миопатия, потеря калия. Описаны случаи психических расстройств у детей.
Декса- и бетаметазон обладают выраженной противовоспалительной активностью, натрий в организме не задерживают, экскрецию калия с мочой не увеличивают. Эти препараты способствуют повышению аппетита, а также могут вызвать состояние эйфории.
Механизмы действия кортикостероидов при атопических заболеваниях еще не вполне объяснены. В частности, обращает на себя внимание тот факт, что реакция на кожную пробу (I тип) у сенсибилизированных лиц может быть отрицательной или слабоположительной, в то время как кортикостероиды дают выраженный эффект при лечении больных атопической астмой. Вероятно, в данном случае важно постепенное и продолжительное воздействие препаратов. Другой возможный механизм - стимуляция бета-рецепторов, что лежит в основе успешного лечения бета-адренергетиками. Ослабление цитотоксических реакций (II тип) может происходить за счет активации комплемента и усиления функции фагоцитов. Активно действуют кортикостероиды в реакциях иммунных комплексов (II тип), оказывая влияние на такие факторы, как проницаемость сосудов, хемотаксис и стабилизация лизосом. Воздействие на макрофаги и клетки мишени обеспечивает их влияние на эффекторное звено аллергической реакции Т-клеточного (IV) типа.
Известно, что после первых положительных результатов, обусловленных противовоспалительным действием кортикостероидов, могут развиться тяжелые сопутствующие заболевания. Это свидетельствует о потенциальной опасности кортикотерапии и необходимости ее ограничения.
Основными показаниями к назначению кортикостероидов служат следующие состояния:
- экстренные случаи (например, анафилактическая реакция);
- преходящие аллергические реакции (лекарственная аллергия, сывороточная болезнь);
- особые состояния, такие как аутоиммунные расстройства, трансплантация, определенные формы бронхиальной астмы.
Тактика альтернирующей кортикотерапии основана на представлении, что во время интервалов стимулируется деятельность надпочечников и таким образом можно предотвратить их дисфункцию. Максимум продукции гормонов приходится на период от 6 до 8 ч утра (концентрация в плазме составляет 0,2 мг/л). Примерно в полночь уровень гормонов снижается до минимума (0,05 мг/л). Между 24 и 8 ч вырабатывается 60-80% суточной секреции гормонов. Чтобы не нарушить эти «часы кортизола», необходимую суточную дозу вводят в период от 6 до 8 ч утра. Преимущество такого подхода состоит в том, что противовоспалительный эффект кортикостероидов оказывается более выраженным и продолжительным, чем вызываемое ими нарушение функции надпочечников.
Выбор индивидуальной дозы и строгий врачебный контроль - обязательные условия успешного лечения. Один из вариантов терапии предполагает введение лекарственного средства в относительно высоких дозах (например, до 100 мг преднизолона или другого препарата в эквивалентной дозе). Лишь в особых случаях (криз отторжения трансплантата, волчаночный нефрит) назначают предельные дозы (1-2 г метилпреднизолона внутривенно). При длительных курсах терапии определяют дозу, достаточную для эффективного лечения и одновременно исключающую возможность развития сопутствующих заболеваний. Доза преднизолона обычно составляет 10 мг/сут, в исключительных случаях-15.
Действие кортикостероидов и АКТГ связано с развитием тяжелых осложнений. При этом определенное значение имеют доза, продолжительность лечения и вид препарата. Различают три группы побочных явлений: 1 - состояния, представляющие реальную угрозу жизни больного (язвы желудка, инфекции, острая дисфункция надпочечников при стрессе); 2 - серьезные, но, как правило, не представляющие особой опасности осложнения (остеопороз, гипертензия, сахарный диабет, психические расстройства); 3 - относительно легкие побочные реакции (угри, ожирение, гирсутизм).
Синдром Иценко-Кушинга. Классическая клиническая картина развивается не всегда. Часто наблюдают лишь отдельные признаки: лунообразное лицо, гипертензию, strie, остеопороз. Выявлены индивидуальные различия.
Стероидный диабет, согласно литературным данным, встречается в 1-23% случаев. Риск заболевания относительно снижен при использовании 6а-метилпреднизолона и 16-метиленпреднизолона. Необходим строгий контроль за обменом веществ.
В случае гипертензии давление крови можно нормализовать без назначения дополнительных медикаментов. С этой целью следует заменить используемый препарат на преднизон, у которого снижена способность задерживать натрий и вызывать подобные осложнения.
Язвы желудочно-кишечного тракта наблюдаются у больных полиартритом после длительного курса лечения кортикостероидами (до 25% случаев). При бронхиальной астме частота язвы лишь немного выше и зависит от дозы и способа введения препарата. Установлено, что 6а-метилпреднизолон и 16-метиленпреднизолон реже обусловливают развитие язвы желудка, чем другие кортикостероиды. Причина нарушений состоит в гиперплазии обкладочных клеток с повышением базальной секреции и одновременной блокадой физиологических защитных механизмов. Преимущественная локализация - привратниковая пещера. Следует соблюдать осторожность при назначении кортикостероидов лицам с заболеваниями желудка: в этих случаях предпочтительно парентеральное введение препарата.
Инфекционные осложнения. Наряду с обострениями хронических инфекций (туберкулез) кортикотерапия может сопровождаться возникновением местных инфекций, вплоть до развития сепсиса. Описаны случаи грибковых поражений. Особую опасность представляют вирусные инфекции у детей (ветряная оспа). Существует строгий запрет на применение живых вирусных вакцин в период лечения кортикостероидами.
Психические расстройства. Часть препаратов оказывает стимулирующее влияние на психику человека. У больных появляются такие симптомы, как чувство беспокойства, бессонница, галлюцинации, депрессия. Опасность осложнений особенно усиливается, если в анамнезе уже есть указания на подобные отклонения в психике (в частности, психозы).
Миопатия особенно характерна для клинического статуса больных, получающих триамцинолон, а иногда и дексаметазон. Основным симптомом является мышечная слабость, причина которой еще не установлена. При этом наблюдают также повышение активности креатинина и увеличение его экскреции с мочой.
Нарушение роста описано у детей, которым проводили длительный курс терапии кортикостероидами, поэтому необходимо ограничить дозу препаратов, например, до 5 мг преднизолона на 1 м2 поверхности тела. Вероятно, ответствен за это нарушение механизм подавления продукции эстрогенов и андрогенов, а также гормона роста.
Развитие остеопороза зависит от длительности лечения и от доз. Особая опасность угрожает лицам пожилого возраста. Нарушение обмена веществ, сопровождаемое дефицитом кальция, может привести к нежелательным последствиям. В крайних случаях возможны спонтанные переломы (преимущественно компрессионные переломы позвоночника).
Гипокалиемия может возникать при использовании высоких доз кортикостероидов и при продолжительном курсе лечения. У больных может наступить адинамия вплоть до паралича поперечнополосатой мускулатуры. Описаны также нарушения функции миокарда.
Тератогенный эффект отмечен у экспериментальных животных, которым вводили кортизон в высоких дозах. Подобные нарушения у человека еще не описаны. Тем не менее существует реальная угроза для нормального развития плода при назначении кортикостероидов при беременности в III триместре.
Кортикотерапия может способствовать развитию тромбоэмболии, усиливая процессы свертывания крови. Это приводит к уменьшению времени свертывания и к повышению протромбинового индекса. В целях профилактики назначают антикоагулянты.
Среди прочих сопутствующих осложнений следует отметить васкулиты, пурпуру, катаракту, а также стрессовые состояния.
АКТГ стимулирует функцию надпочечников. С.помощью его высоких доз можно усилить эндогенную продукцию кортикостероидов и получить фармакологический эффект. Как и кортикостероиды, препарат обладает противовоспалительной активностью. Для реализации физиологических свойств этого полипептида решающим фактором является структура первых 24 аминокислот природного АКТГ, остальные 15 аминокислот определяют видоспецифичность препарата. Поэтому крайне редко удается вызвать сенсибилизацию с помощью синтетического АКТГ, представленного первыми 24 аминокислотами. Терапевтическая доза соответствует 25 ЕД, продолжительность действия ограничена несколькими часами. Обработка желатиной или веществами, содержащими цинк, позволяет получить препараты с пролонгированным действием.
Читать далее Антагонисты медиаторов аллергической реакции