Описание этиологии и патогенеза системной красной волчанки


В основе развития системной красной волчанки лежат многочисленные процессы, в которых определенная роль принадлежит как экзогенным, так и генетическим факторам.

Волчаночный диатез. Об особом, вероятно, генетически детерминированном волчаночном диатезе свидетельствуют заболеваемость однояйцевых близнецов (у 14% мужского и 28% женского пола), а также высокая частота случаев этой болезни или других «коллагенозов», выявленная при обследовании семей. Антинуклеарные факторы определяют почти у 1/3 лиц I степени родства, а дефект клеток-супрессоров - почти у 25% (преимущественно у женщин) при отсутствии антител к лимфоцитам. Типирование по HLA-антигенам из-за наличия антилимфоцитарных антител представляет значительную сложность. Отсутствуют данные о повышенной частоте антигенов, контролируемых А-, В- и С-локусами. DR3 обнаруживают и при других аутоиммунных заболеваниях.

Особое место принадлежит подострой волчанке, тем состояниям, при которых интенсивно продуцируются аутоантитела, что детерминировано, по-видимому, генетическими факторами.

Еще неясно, какие факторы являются генетически детерминированными, но предположительно называют следующие:

- предрасположенность к аномальной активации В-клеток (первичный дефект В-клеток или нарушение иммунорегуляции), об этом свидетельствует широкий спектр аутоантител;

- высокий уровень иммунного ответа на антигены лимфоцитов или модифицированных лимфоцитов, а также на ДНК и другие нуклеарные антигены.

В ходе семейных исследований было установлено, что фактически можно выделить два генетических фактора или более. Не только они ведут к развитию заболевания, однако эти факторы могут быть причиной иммунных дефектов, что в свою очередь подтверждается обследованием кровных родственников. При их сочетании проявлению клинических признаков могут способствовать уже известные пусковые механизмы.

Генетически детерминированный Lupus-синдром, характерный только для человека, был описан Lahiti и соавт.

Важный вопрос для клиники системной красной волчанки - дефекты системы комплемента. Тот факт, что С2-дефицит у гетерозигот обнаруживают у 1,2% в среднем у населения и только у 6% СКВ-больных, свидетельствует о возможности комбинации с другим генетическим маркером, тем более что эти больные имели достаточную С2-концентрацию. Среди других факторов, ассоциирующихся с генетическими дефектами, следует назвать С4, Clq-эстеразаингибитор и С3b-рецепторы.

Пусковые механизмы. Предполагают действие следующих экзогенных механизмов, вызывающих заболевание:

- влияние поликлональных В-клеточных активаторов (инфекции);

- иммунизация модифицированными лимфоцитарными антигенами (в частности, вследствие вирусной инфекции),

- иммунизация нуклеарными антигенами, модифицированными экзогенно или эндогенно, например под воздействием лекарственных препаратов.

Первый фактор ведет к общей стимуляции. При этом на основании высокого типа иммунного ответа у больных системной красной волчанкой отмечают главным образом продукцию лимфоцитарных антител или АНФ. Дефект или элиминация клеток-супрессоров с помощью антител приводят к гиперпродукции этих факторов. Антитела к компонентам ядра участвуют в образовании иммунных комплексов и в их реакциях. У больных в зависимости от их генетических предпосылок могут играть роль различные пусковые механизмы: бактериальные или вирусные инфекции, лекарственные препараты, ультрафиолетовое облучение, прививки и т. д.

Роль ДНК в качестве антигена вызывает особый интерес, учитывая факт выработки АНФ, и, в частности, антител к ДНК. При анализе циркулирующих иммунных комплексов были изучены варианты последовательностей 30-100 пар оснований в структуре ДНК: 30 из них соответствовали примерному расстоянию двух участков связывания антигена в IgG-молекуле. Хотя анализ последовательностей оказался результативным, до сих пор идентифицирована только ДНК человека. Поскольку это слабый антиген, при иммунизации необходимы дополнительные, содействующие факторы. Наблюдения свидетельствуют о том, что Xeroderma pigmentosum сопровождается массивным нарушением обмена веществ и синтеза ДНК, но не продукцией антител к ДНК. В последние годы появились два новых аспекта этой проблемы.

1. Естественные антитела к ДНК. Вопреки ранним представлениям, было установлено, что аутоантитела - это физиологический феномен. К таким «естественным» аутоантителам могут быть отнесены и те, что реагируют с ДНК. Как показали экспериментальные данные, интактные и Lupus-мыши различаются по числу ДНК-Ат-продуцирующих клеток и уровню IgG-Ат. Вопрос ставится таким образом: где переход от физиологической к патогенной продукции антител. Объяснить эти явления только нарушением иммунорегуляции представляется маловероятным.

2. Перекрестные реакции ДНК-антител. Широкий спектр известных антинуклеарных факторов позволяет вновь и вновь поднимать вопрос об ответственном антигене. Неожиданные результаты были получены при исследовании с помощью моноклональных антител проб крови СКВ-больных и Lupus-мышей. МоноАт к осДНК связывали не только дсДНК, но и такие препараты, как нижеперечисленные:

- кардиолипин (2-карбон-3-фосфат-структура);

- протромбинактиватор (фосфолипид);

- липидная структура тромбоцитов;

- мембранные структуры Т-лимфоцитов;

- кишечные бактерии (при иммунизации этими бактериями вырабатывались также антитела к ДНК и кардиолипину);

- гепаринсульфат;

- Vimentin.

Сходные перекрестные реакции получены между IgG и гистоном. Очевидно, определенная роль принадлежит широко распространенным структурам, например, сахарид-фосфат-мостик для ДНК. И хотя моноАт обнаруживают лишь часть перекрестных реакций, можно представить, что их спектр значительно шире. Эти данные можно интерпретировать в том смысле, что иммунизацию нельзя представить первичной, с помощью ДНК, а лишь вторичной, через ДНК-специфичность.

Нарушение процесса иммунорегуляции называют в качестве центрального (если не дополнительного) патогенетического принципа заболевания.

На переднем плане стоит утрата супрессорной функции и связанная с этим или другими факторами повышенная активность В-клеток. Гиперреактивность носит поликлональный характер, зависит от выработки определенных антител и объясняет глобулинемию, ее можно оценить по высокому числу антителопродуцирующих клеток (тест образования бляшек).

Не вызывает сомнения факт, что существенную роль играют антитела к клеткам-супрессорам или их предшественникам. Наряду с этим можно предположить вероятность поликлональной В-клеточной активации.

Активные факторы тимуса и цитокины. Концентрация сывороточного тимического фактора может быть снижена, особенно в период обострения. С помощью тимозина и в меньшей мере левамизола можно компенсировать Т-клеточный дефицит (активность клеток-супрессоров, аутологичная MLC, число Т-клеток). Изучение цитокинов позволило отметить целый ряд особенностей. Во-первых, у больных снижается способность к продукции IL-1, иногда даже до клинических проявлений. На экспериментальной модели было продемонстрировано и нарушение продукции IL-2, что было связано с предыдущим дефектом. Корреляции с числом СD4+-клеток не установлено. Снижение продукции IL-2 объясняют недостаточной экспрессией соответствующего рецептора для этого лимфокина. Имеются сведения о сохранной способности к продукции интерферона, которая в острой фазе заболевания может даже увеличиваться. И, наконец, относительно новые исследования свидетельствуют о нарушении антиидиотипической регуляции. Анти-ID-антитела определяются в период ремиссии. В опытах по иммунизации Lupus-мышей с помощью анти-ID-антител к ДНК было продемонстрировано снижение титра анти-ДНК.

СКВ, вызванная лекарственными средствами. После применения некоторых медикаментов могут обнаруживаться LE-клетки, а также клинические проявления системной красной волчанки. Довольно часто симптомы возникают при длительном применении новокаинамида, апрессина, противосудорожных средств (дифенина), изониазида, тиоурацила. Реже и независимо от дозы и длительности курса лечения заболевание вызывают сульфаниламиды, пенициллин, аминазин, бутадион, октадин, золото, хинин, висмут, тетрациклины, гризеофульвин, метилдофа, сыворотки и вакцины, циклофосфан, стрептомицин, ПАСК, Practol, противозачаточные средства. Механизм их действия неизвестен и неоднозначен. Вероятно, существенную роль играет комплекс препаратов с нормальными клеточными структурами, не обладающими антигенными свойствами. Определенное значение имеет также активация вирусных инфекций или изменение иммунорегуляторной функции лимфоцитов.

Начальными симптомами бывают ревматические боли в суставах, особенно в проксимальных межфаланговых. При продолжении приема медикамента повышается температура тела, возникает слабость, появляется выпот в суставах, развиваются плеврит и перикардит, увеличиваются лимфатические узлы и селезенка, наблюдаются кожные изменения (включая характерную эритему в виде бабочки на лице). Часто регистрируют лишь некоторые из названных симптомов. В отличие от идиопатических форм поражение почек отмечают редко, что, возможно, связано с тем, что определяются в основном антитела, не связывающие комплемент. Заболеваемость мужчин и женщин одинакова. Патогенез неясен. Не исключено, что поводом для назначения медикаментов были начальные симптомы системной красной волчанки. С отменой препаратов симптомы, как правило, проходят, а при повторном назначении появляются вновь. Вследствие лечения гидролазином на фоне волчаночного диатеза может развиться особый синдром. Часто у больного и его родственников обнаруживают нарушения иммунной системы. Механизм неизвестен. Апрессин может реагировать с нуклеопротеидами как гаптен и таким образом индуцировать продукцию АНФ. Кроме того, он может влиять на физиологические процессы распада ДНК как сильный ингибитор, способствуя иммунному ответу. В некоторых случаях удается выявить антитела к апрессину. Системная красная волчанка, спровоцированная новокаинамидом, может развиваться без волчаночного диатеза. После применения этого препарата в течение 6 месяцев у 50-70% больных, преимущественно с повышенной способностью к ацилированию, обнаруживают АНФ. Наряду с антителами, которые реагируют исключительно с денатурированной ДНК, обнаруживают антитела к нуклеопротеидам (50%), IgG (30%) и эритроцитами (10%), однако только в 10% случаев развиваются нерезко выраженные клинические симптомы. Причина этого неясна. Отсутствие поражения почек объясняется тем, что антитела к нативной ДНК не вырабатываются, а антитела к односпиральной ДНК практически не связывают комплемента. Волчаночноподобные проявления можно воспроизвести при помощи апрессина в эксперименте.

После отмены медикамента симптомы заболевания быстро проходят, однако АНФ могут сохраняться еще на протяжении нескольких месяцев или лет.

Системная красная волчанка и неинфекционные заболевания. Среди возможных возбудителей инфекции в первую очередь обращают на себя внимание вирусы. В этом отношении особый интерес представляет модель на мышах линии NZB/NIZW. У собак также наблюдали СКВ-подобное заболевание. В результате путем отбора удалось вывести животных с часто выявляемыми АНФ и симптомами системной красной волчанки. Вместе с тем этот факт можно объяснить влиянием не сколько генетических, сколько дополнительных факторов. Было показано, что введение подопытным мышам бесклеточных фильтратов селезенки и лимфатических узлов в 94% случаев приводило к продукции АНФ, а в 20% - антител к нативной ДНК. У части животных развились лимфомы, в которых обнаруживались вирусоподобные структуры.

В этом плане большой интерес вызывают миксо- или парамиксовирусоподобные структуры в биоптатах кожи и почек, а также в лимфоцитах больных системной красной волчанкой. Правда, подобные изменения находят и у здоровых лиц, но значительно реже. Многие авторы предполагают, что это не вирусные структуры, а продукты неспецифических клеточных реакций на вирусные или другие инфекции.

Многократно подтвержденный факт повышения титра антител к вирусам, по всей вероятности, является признаком иммунных нарушений. С учетом наблюдений за мышами и собаками можно предположить, что в происхождении системной красной волчанки существенную роль играет патогенный для человека (перекрестно реагирующий?) вирус. Каким образом РНК-содержащие вирусы индуцируют выработку антител к ДНК, еще неизвестно. Считают, что под влиянием обратимой транскриптазы возникают промежуточные продукты, включая РНК/ДНК-гибриды, одно- и двух-спиральная ДНК, которые действуют как генетически чужеродные антигены. Это предположение требует научного обоснования. Об участии механизмов, обусловленных инфекцией, могут свидетельствовать факты выявления антител у лиц, контактирующих с больным.
 
Действие вирусов на организм человека объясняют следующим образом:

- лимфотропные вирусы могут оказывать непосредственное влияние на иммунную систему и нарушать механизм иммунорегуляции;

- вирусная инфекция через процесс клеточной деструкции приводит к освобождению эндогенной ДНК, что может непосредственно стимулировать аутоиммунизацию;

- вирусы, содержащие ДНК, вследствие перекрестных реакций могут вызывать продукцию аутоантител к ДНК.

Если заболевание возникло, то к его

Подострая кожная форма волчанки отличается клиническими и морфологическими особенностями. Основная симптоматика - псориатические или кольцевидные кожные проявления, боли в суставах (75%), в то время как нарушения ЦНС, поражения почек и «серозная кожа» расцениваются как сопутствующие. В 2/3 случаев регистрируют SS-A-Ат, отчасти с SS-B-антителами. АНФ могут отсутствовать.

Волчанка новорожденных. Это относительно редкая картина заболевания, которую распознают по транзиторным кожным проявлениям и нарушению проводимости сердца. Наиболее характерны кожные изменения. У детей в возрасте до 6 месяцев они, как правило, заживают. У матерей обнаруживают SS-A- и SS-B-антитела. В группе из 45 детей с врожденным пороком сердца было показано, что в 41 случае их матери - носители SS-A-антител, поэтому наличие этих антител может служить фактором риска при беременности. Остается неясным, почему указанные нарушения отсутствуют у матери. Кроме того, очевидно, в связи с наличием Lupus-антикоагулянтов, возрастает риск выкидышей (внутриутробная гибель плода на фоне тромбозов плаценты). При исследованиях настораживает также ложноположительная реакция Вассермана.

Читать далее Лечение системной красной волчанки


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: