Патогенетические механизмы гломерулонефрита


При иммуногистологическом исследовании биоптатов почек у больных с подозрением на гломерулонефрит в 70% случаев выявляются характерные признаки, которые позволяют сделать заключение о иммунопатологических процессах гуморальной природы. У 5% больных обнаруживаются равномерные линейные отложения иммуноглобулинов на ГБМ, более чем в 50% случаев - гранулярные отложения разной локализации в гломерулах, приблизительно у 10% больных - только отложения комплемента, но не иммуноглобулинов.

Линейные отложения характерны для связывания анти-ГБМ. Гранулярный тип долгое время считался патогномоничным для отложений циркулирующих ИК. Согласно современным представлениям, этот тип является патогенетически разнообразным и может возникать при участии разных факторов. Иммуногистологическое исследование биопсии почек делает возможным проведение дифференциального диагноза между формами гломерулонефрита с линейными отложениями или с определенными иммунохимическими особенностями отложений (например, IgA). Оно проводится обычно как прямая иммунофлюоресценция на криостатных срезах и должно включать по крайней мере следующий спектр антисыворотки: анти-IgG, -IgA, -IgM, -С3, -Clq, -фибрин/фибриноген.

Гломерулонефрит, вызванный антителами к ГБМ. Линейный тип отложений IgG патогномоничен для анти-ГБМ, если речь идет об интенсивной или «бриллиантовой» иммунофлюоресценции. Она возникает за счет плотного равномерного распределения антигенных детерминант в ГБМ и соответствующего связывания антител; этот процесс значительно облегчается за счет прямого контакта между плазмой крови и ГБМ. Антитела могут при еще не до конца определенных обстоятельствах связываться с базальной мембраной канальцев, легочными альвеолами и plexus chorioideus и вызвать там повреждения. Анти-ГБМ могут быть элюированы из почек и исследованы на специфичность и патогенность. О точном химическом составе и субмикроскопической локализации антигена пока нет точных сведений. Антиген содержится, очевидно, в неколлагеновом гликопротеине ГБМ. Более чем в половине случаев возникают пульмональные манифестации (синдром Гудпасчера), которые протекают одновременно с ренальными, но могут возникать и раньше или позже них. Обычно линейное отложение IgG сопровождается отложением комплемента умеренной интенсивности подобного или иного типа (сегментарный или прерывистый тип). Приблизительно в 20% случаев в ГБМ не выявляются компоненты комплемента.

Различны участие медиаторов, вид и распространенность гломерулярных повреждений. Изменения в гломерулах могут быть вызваны непосредственно антителами, опосредованным влиянием комплемента и/или нейтрофильными лейкоцитами или моноцитами. Заболевание часто протекает с быстрым прогрессированием с морфологической картиной экстракапиллярного пролиферативного гломерулонефрита. Спектр морфологических изменений, очевидно, шире, чем предполагали ранее. Он простирается от минимальных изменений (умеренно выраженные гломерулярные аномалии) через мезангиопролиферативные и фокальные гломерулонефриты к тяжелым экстракапиллярным формам заболевания.

Гломерулонефриты, обусловленные иммунными комплексами. Гранулярные отложения, которые содержат различные классы иммуноглобулинов с С-компонентами или без них, а в более поздние фазы заболевания, возможно, только комплемент (С3), являются признаком гломерулонефрита иммунокомплексного типа. В настоящее время известно, что речь идет о патогенетически разнообразных явлениях. Общий признак - это картины отложений, которые при электронной микроскопии выглядят как гомогенные уплотнения, а иммуногистологически как прерывистые иммунные комплексы, включающие комплемент. В отложениях идентифицируются разнообразные антигены. Может быть, эта широта антигенного спектра является причиной того, что в каждом конкретном случае редко удается идентифицировать антиген в иммунных комплексах.

Отложения возникают в разных участках за счет действия патологических механизмов. Их локализация влияет на активацию медиаторных систем и имеет значение для возникновения вторичных воспалительных изменений и для прогноза гломерулонефрита.

Субэпителиальные отложения. Равномерное распределение гранулярных отложений на внешней стороне ГБМ характерно для мембранозного гломерулонефрита. Прерывисто распределяющиеся грубые отложения существуют при остром постинфекционном заболевании. Обычно хроническое субэпителиальное отложение ИК сочетается с мембранозной трансформацией ГБМ и выраженным повышением проницаемости (протеинурия). Для появления субэпителиальных отложений имеют значение по крайней мере три различных механизма:

1. Специфическая реакция антитела с антигеном, который является нормальной составной частью клубочка. Тип отложения характеризуется прерывистым распределением антигена на наружной стороне ГБМ.

2. Зависящее от расположения связывание катионического антигена или антитела с негативно заряженным (анионическим) участком капиллярной стенки. Первичное электронно-оптическое связывание катионического протеина, который при этом как бы имплантирован в стенку капилляра, предшествует развитию иммунного ответа с локальным образованием ИК in situ. Главным образом происходит первичное связывание катионического антигена и вторичное - циркулирующих антител. Этот процесс включает несколько фаз: вначале возникает взаимодействие стенки капилляра с поликатионом, который в свою очередь фиксирует анионический протеин, а с последним реагируют, наконец, циркулирующие антитела. Катионические протеины могут происходить из нейтрофилов или тромбоцитов или сопровождать активацию комплемента. При связывании ДНК имеет значение их высокий аффинитет к составным частям коллагена ГБМ. Теоретически надо принять во внимание другие возможности неиммунологической имплантации разных антигенов в гломерулярных фильтрах, например при взаимодействии углеводов или за счет определенных рецепторов.

3. Отложение более мелких и/или катионических циркулирующих ИК (антиген и/или антитела-катионы) со связыванием на анионическом участке стенки капилляра. Как правило, ИК могут откладываться мезангиально или субэндотелиально. Первичные субэндотелиально образованные или отложившиеся ИК могут диссоциировать и вновь формировать большие агрегаты субэпителиально.

Характер повреждений зависит от прямого воздействия системы комплемента и имеет предпосылкой активацию ее терминальных компонентов. Образующийся при этом «мембрано-повреждающий комплекс» воздействует на наружную стенку капилляра, что приводит к нарушению проницаемости с протеинурией. Клетки воспалительной реакции не принимают участия в этом процессе. Отсутствие воспалительных изменений объясняется отделением кровотока от места активации комплемента базальной мембраной клубочка.

Субэндотелиальные отложения. Сливающиеся гранулярные неравномерные иммунные отложения на внутренней поверхности стенки капилляров клубочка отмечаются при мембранозно-пролиферативных гломерулонефритах, тяжелых формах люпоидного нефрита и иных вторичных формах заболевания (системные бактериальные инфекции, пурпура Шенлейна-Геноха). Почти всегда одновременно встречаются и мезангиальные отложения. Гистологически выраженные воспалительные пролиферативные и экссудативные изменения приводят к значительному нарушению проницаемости стенки капилляра (гематурия, протеинурия) и прогрессирующей облитерации петли (нарушение функции почек). Субэндотелиальные отложения могут содержать ранее сформированные циркулирующие ИК, особенно при «перегрузке» моноцитарно-фагоцитарной системы и мезангиума. При этом надо принимать во внимание локальный аффинитет определенных антигенов к гликопротеинам ГБМ или взаимодействие между относительно крупными катионическими антигенами (или комплексами) и анионическими участками эндотелия. Кроме того, различные гломерулярные повреждения способствуют субэндотелиальному отложению циркулирующих ИК. Повреждение может быть вызвано нейтрофильными лейкоцитами или макрофагами при участии как комплемент зависимых (хемотаксис, иммунные процессы), так и комплемент независимых механизмов.

Мезангиальные отложения. Сливающиеся гранулярные иммунные отложения могут быть ограничены мезангиумом или комбинированы с субэндотелиальными отложениями. Они часто встречаются при разных формах гломерулонефритов. При IgA-нефропатии они содержат исключительно или преимущественно IgA, при люпоидном нефрите - преимущественно IgG. Циркулирующие ИК попадают в мезангиум относительно легко и откладываются здесь, не приводя к проявлению клинических или выявляемых при световой микроскопии признаков гломерулярного поражения. Обычно перегрузка элиминационной функции мезангиума приводит к выраженной аккумуляции комплексов прежде всего парамезангиально между матриксом и ГБМ, к появлению клинических и/или обнаруживаемых при световой микроскопии признаков заболевания, отчетливо выраженных при распространении отложений на периферию петель. В качестве другой возможности мезангиального возникновения ИК обсуждается локальное образование их при взаимодействии с обычно содержащимися в мезангиуме антигенами или с экзогенным антигенным материалом, который до этого отложился в мезангиуме. В отличие от клеток периферических петель мезангиальные клетки в состоянии образовать воспалительные медиаторы, которые могут обусловить возникновение повреждений или усилить их выраженность.

Гломерулонефриты неясного патогенеза. Мембранопролиферативный гломерулонефрит типа 2. Характерные для заболевания лентообразующие электронно-плотные осмиофильные отложения в lamina densa ГБМ и шарообразные структуры в мезангиуме, очевидно, не представляют собой ИК. Их возникновение и состав еще недостаточно изучены. Они связывают на своей поверхности С3 который иммуногистологически в мезангиуме выглядит как кольцеобразные структуры и на стенках капилляров в гломерулах представлен в виде нежных двойных контуров. Присутствующий в сыворотке крови больных С3-нефритический фактор может иметь разное патогенетическое значение.

Нефротический синдром с минимальными изменениями. Встречающийся прежде в детском возрасте нефротический синдром характеризуется потерей гломерулярных полианионов и «слиянием» отростков подоцитов. Подоциты широкой полосой располагаются на ГБМ. При световой микроскопии и иммуногистологически гломерулы кажутся непораженными, отмечаются лишь умеренные изменения и незначительные отложения IgM и С3 в мезангиуме. Клинически отмечается выраженная селективная протеинурия. Нефротический синдром обычно поддается терапии кортикостероидами, ремиссия наступает после применения иммуносупрессантов. Патогенез стероидрезистентных фокальных и сегментарных гиалиноза и склероза неясен. Рецидивы, возникающие после трансплантации почек в некоторых случаях, указывают на патогенетическое значение циркулирующего медиатора, который является, возможно, лимфокиноподобной субстанцией, повышающей проницаемость сосудов. Другими показателями Т-клеточной дисфункции являются следующие: ремиссия после терапии стероидами и цитостатиками или при коревой инфекции, частое возникновение «минимальных изменений» при болезни Ходжкина, количественные и качественные изменения Т-лимфоцитов крови in vitro и in vivo, наличие сывороточных факторов с действием на Т-лимфоциты in vitro.

Идиопатический экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит. У некоторых больных с экстракапиллярным пролиферативный гломерулонефритом ни в почке, ни в циркуляции не выявляются анти-ГБМ или ИК. С учетом гистологической картины пролиферативного воспаления, в котором принимают участие преимущественно моноциты, и клинической картины высказано предположение о роли клеточно-опосредованных реакций в патогенезе заболевания.

Механизмы гломерулярного повреждения (медиаторы). Повреждение тканей может быть вызвано по-разному: непосредственно через специфические иммунологические реакции или опосредованно через активацию медиаторов и при участии различных клеток. Характер механизмов, опосредующих повреждение, зависит прежде всего от того, где протекает специфическая иммунологическая реакция. Свертывающая система крови играет важную роль при многих процессах. Так, почти регулярно в участках экстракапиллярной пролиферации и склероза выявляют фибрин/фибриноген.

Прямой эффект антител. Связывание антител к антигенам ГБМ может непосредственно вызвать повышение гломерулярной проницаемости с протеинурией. Эффект не регистрируется после связывания антител с другим компонентом капиллярной стенки (ламинин, коллаген) или внепочечным антигеном.

Прямой эффект комплемента. Реакция антиген-антитело вызывает активацию системы комплемента, включая его конечные компоненты и образование «мембраноатакующего комплекса» на капиллярной стенке. Этот механизм приводит к ее повреждению. Клеточные медиаторы не принимают участия в этой реакции. Возникающий при образовании «мембраноатакующего комплекса» неоантиген выявляется при иммуногистологическом исследовании на стенке капилляров при этой форме гломерулонефрита.

Нейтрофилы как эффекторные клетки. Нейтрофильные лейкоциты могут вызвать воспалительные повреждения в гломерулах посредством активации комплемента или независимо от системы комплемента. Аккумуляция лейкоцитов при хемотаксисе и иммунной адгезии активирует гуморальные иммунные механизмы, которые протекают в близости от просвета капилляров и таким образом связаны с образованием субэндотелиальных депо или связыванием анти-ГБМ. Непосредственное повреждение вызывается при высвобождении гидролитических и катионических энзимов из лейкоцитов и особенно при образовании токсических радикалов кислорода при фагоцитозе.

Макрофаги как эффекторные клетки. Аккумуляция макрофагов происходит при иммунной адгезии с участием факторов комплемента или независимо от системы комплемента при вовлечении Fc-рецепторов. Продукты расщепления коллагена также оказывают хемотаксическое действие на макрофаги. Гломерулярные мононуклеарные инфильтраты преобладают обычно на поздних стадиях процесса при различных формах гломерулонефрита. Клетки в участках экстракапиллярной «полулунной» пролиферации состоят в значительной степени из макрофагов, которые сливаются иногда в гигантские клетки. Активированные макрофаги повреждают ткани, как и нейтрофилы. Происходит выход гидролаз и образование токсических кислородных радикалов.

Аналогичным образом, вероятно, некоторыми мезангиальными клетками могут образовываться воспалительные медиаторы, например, протеолитические ферменты, токсические кислородные радикалы и простагландины.

Т-клетки. Имеются убедительные доказательства первичного участия Т-клеток в развитии воспалительных изменений в гломерулах. Мононуклеарная инфильтрация или пролиферация в клубочках может иметь место без иммуногистологически выявляемого участия гуморальных факторов. При различных формах гломерулонефритов in vitro выявляется ответ клеточного типа против ренальных антигенов. При пассивном переносе лимфоцитов удается индуцировать гломерулонефрит у крыс, которым предварительно был «имплантирован» соответствующий антиген в ГБМ или в мезангиум. Наконец, у бурсэктомированных кур после сенсибилизации материалом ГБМ был вызван настоящий Т-клеточно-опосредованный пролиферативный гломерулонефрит.

Читать далее Серологические тесты при диагностике гломерулонефрита


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: