Гормональные нарушения при болезни Марфана


Болезнь Марфана относится к наследственной патологии соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования. При этом заболевании в патологический процесс вовлекаются многие жизненно важные органы: опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая, бронхолегочная и центральная нервная системы, глаза. Особое внимание обращает на себя диссоциация ростовых параметров: превышение длины тела (нередко на 4-6 стандартных отклонения) при резком отставании показателей массы.

В настоящем исследовании ставилась задача определить активность ряда гормонов сыворотки крови пробандов, оказывающих влияние на рост и развитие ребенка. Соматотропная функция гипофиза оценивалась на основании определения уровня СТГ в сыворотке крови больного радиоиммунологическим методом.

Принимая во внимание данные научных изысканий, согласно которым СТГ стимулирует рост тканей не непосредственно, а через образование вторичного агента - соматомедина, действующего на клеточном уровне, нами изучалась также соматомединовая активность сыворотки крови пробандов.

Представление о функциональном состоянии инсулярного аппарата поджелудочной железы было получено на основании определения активности иммунореактивного инсулина (ИРИ) сыворотки крови с помощью радио-иммуно-аналитического (РИА) набора (ВНР).

Учитывая результаты многочисленных научных изысканий о малой информативности показателей базального уровня пептидных гормонов, изучение активности СТГ и инсулина сыворотки крови больных проводилось под контролем стандартного глюкозотолерантного теста (СГТТ). Нагрузка глюкозой у лиц с болезнью Марфана проводилась из расчета общепринятой дозировки и составляла 1,75 г/кг массы тела пробанда. Исследуемая сыворотка включала четыре пробы: тощаковую, затем через 1, 2 и 3 часа после приема глюкозы per os. Показатели уровней глюкозы в сыворотке крови измерялись ортотолуидиновым методом.

По клинической картине выделялись две группы пробандов: с полным и неполным симптомокомплексом болезни Марфана.

Анализ показателей активности СТГ в четырех пробах сыворотки крови пробандов позволил выделить две группы больных, отличающихся между собой по характеру ответной реакции гормона на нагрузку глюкозой. Первая группа включала 9 детей; ей было свойственно парадоксальное увеличение активности соматотропина на СГТТ. Базальный уровень СТГ в сыворотке крови у большинства пациентов первой группы был низким и не превышал 3,8 нг/мл (1 больной) при норме 3,81±0,2 нг/мл. Дальнейший анализ показателей активности СТГ в процессе СГТТ констатировал их повышенные значения у всех 9 детей. Полученные результаты были достаточно весомы и у 3 больных соответствовали значениям 20, 25,8 и 33,3 нг/мл.

Вторую, большую группу составили 16 пробандов. Активность гормона на нагрузку глюкозой у больных второй группы существенно подавлялась, что соответствовало норме. Базальный уровень соматотропина был повышен у 6 пациентов и у 3 из них составлял 15,8, 20 и 20 нг/мл.

Таким образом, изучение показателей активности СТГ сыворотки крови у лиц с болезнью Марфана выявило их превышение у 15 пациентов, причем, наиболее высокие цифры зафиксированы у детей первой группы, патологически реагировавшей на СГТТ. Необходимо подчеркнуть, что все пробанды с парадоксальной реакцией на СГТТ имели полный симптомокомплекс болезни Марфана.

Изучение соматомединовой активности сыворотки крови проводилось у 5 больных. Отчетливое повышение активности соматомединов до 1 ед/мл выявлено лишь у 1 пробанда (Иван Т., 19 лет), у 1 пациента 16 лет активность гормона соответствовала верхним значениям нормы и составляла 0,88 ед/мл. У трех детей соматомединовая активность сыворотки крови была низкой (0,1 ед/мл, 0,35 ед/мл, 0,39 ед/мл).

Определение активности иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных при нагрузке глюкозой проводилось у 16 пробандов. Обращал на себя внимание тот факт, что повышение уровня ИРИ под влиянием СГТТ происходило почти у всех больных, однако, степень выраженности этих изменений была большей у детей с полным симптомокомплексом болезни Марфана и достигала максимальных значений 98,5 мкмЕ/мл (Дина С. 16 лет) (при норме 10-20 мкмЕ/мл).
 
При анализе изменений толерантности к глюкозе у пробандов с болезнью Марфана, наряду с нормальной реакцией (12) выявлена патология, преимущественно двух типов: предиабетические (4) и гипореактивные или плоские (9) сахарные кривые. При этом оба вида нарушений углеводного обмена констатированы у пациентов с полным симптомокомплексом заболевания.

Проведенное нами изучение состояния щитовидной железы, принимающей участие в процессах регуляции роста и развития, не выявило отклонений. Анализ показал физиологическое повышение уровней Т3 и Т4 у этих больных и полное отсутствие ответного выброса гипофизом СТГ на рилизинг-фактор ТТГ. Полученные нами данные полностью соответствовали исследованиям Hainer, не обнаружившим увеличения секреции СТГ в ответ на стимуляцию рилизинг-фактором ТТГ у здоровых лиц разного возраста.

Таким образом, в результате проведенных исследований изменений тиреотропной функции гипофиза и щитовидной железы обнаружено не было. Основные нарушения касались соматотропного гормона, ИРИ и толерантности тканей больных к глюкозе.

На основании статистических данных становится очевидным, что повышение уровня СТГ констатировано у 15 пробандов с болезнью Марфана, соматомедина - у 1, ИРИ - у 10 больных. Изменения типов сахарных кривых отмечены у 13 пациентов. Снижение базальной активности СТГ сыворотки крови зафиксировано у 18 больных, соматомедина - у 3, ИРИ - у 13. Нормальные значения соматотропина, соматомедина и ИРИ выявлены только у 1 пробанда.

Сравнительный анализ полученных результатов, отражающих состояние органов внутренней секреции с тяжестью клинической симптоматики основного заболевания и другими показателями метаболизма (соединительной ткани, репарации повреждений ДНК, основного обмена и др.) выявил четкую зависимость между изученными параметрами. Так, дети с полным симптомокомплексом синдрома Марфана имели более выраженную клинику болезни, проявляющуюся в ранней и тяжелой манифестации заболевания, быстром его прогрессировании и развитии необратимых инвалидизирующих расстройств. Роман Л. в 3 года опережал своих сверстников в длине тела на 3,5 стандартных отклонения при низких показателях массы. Фенотип ребенка обращал на себя внимание тяжелыми изменениями опорно-двигательного аппарата (врожденная воронкообразная деформация грудной клетки третьей степени, кифосколиоз, плоскостопие, арахнодактилия, мышечная гипотония), глаз (миопия, крайне высокой степени), расстройством сердечно-сосудистой деятельности с признаками декомпенсации. Показатели почечной экскреции оксипролина у больного превышали возрастную норму в 4 раза. Результаты СГТТ были необычны и характеризовались отсутствием подавления активности СТГ, нулевыми значениями инсулина и предиабетической сахарной кривой. У Гали Ш. в 6 лет, наряду с типичной клиникой поражения скелета и глаз имелись четкие признаки расширения корня аорты и пролапса митрального клапана. Данные почечной экскреции оксипролина у больной в 2,5 раза превышали средние значения нормы, а показатели основного обмена достигали особенно высоких цифр и составляли +114%. Сахарная кривая ребенка свидетельствовала о предиабетических изменениях углеводного обмена. Ответная реакция СТГ на СГТТ носила патологический характер.

Наташа К. в 12 лет имела длину тела 178 см, миопию -15 Д (вследствие подвывиха хрусталиков), пролапс митрального клапана и расширение корня аорты. Показатели почечной экскреции оксипролина в три раза превышали норму. Сахарная кривая была плоской. Активность СТГ достигала 33,3 нг/мл, а величина основного обмена превышала норму на 73%. Заболевание у Васи П. (16 лет) характеризовалось ранней манифестацией, тяжелым поражением многих органов и систем: полной слепотой, декомпенсацией сердечно-сосудистой системы, требующей постоянного применения медикаментозных средств, нарушениями эмоционально-волевой сферы. Наряду с парадоксальной реакцией СТГ на СГТТ, его репарационные показатели повреждений ДНК были наиболее низкими и составляли только 51% против 97% у здорового ребенка.

Больные с неполным симптомокомплексом характеризовались, как правило, более легким течением- основного заболевания. Так, например, у Ивана Т., Вовы и Александра Н., Славы П. и др. не был диагностирован подвывих хрусталиков. Эндокринная функция у этих больных страдала в меньшей степени: отмечалась физиологическое подавление активности СТГ на СГТТ, нормальные колебания уровня ИРИ сыворотки крови и нормореактивные типы сахарных кривых, их репарационные возможности повреждений ДНК показывали наиболее высокие результаты (89% У Ивана Т.), а показатели основного обмена были относительно низкими ( + 8% у Славы П.).

Таким образом, исследования, проведенные нами, четко констатировали вовлечение в патологический процесс органов эндокринной системы при болезни Марфана и, в первую очередь, соматотропной функции гипофиза и инсулярного аппарата поджелудочной железы. Становится очевидным, что эндокриные расстройства не только усугубляют тяжесть основного заболевания, но в ряде случаев являются, вероятно, одним из основных патогенетических механизмов формирования кардинальных симптомов болезни. Выраженные изменения гормональных функций, обнаруженные нами у детей младшего возраста с полным тяжелым симптомокомплексом болезни Марфана, свидетельствуют в пользу первичного поражения органов эндокринной системы при этом заболевании. Так, например, известно, что некоторые крупные молекулы сывороточных белков вызывают пролиферацию мышечных клеток среднего слоя аорты. Аналогичные изменения больших сосудов установлены под воздействием СТГ, при этом предполагается непосредственное влияние гормона на сосудистую стенку. Авторы сообщают также о возможном участии соматотропина в развитии диабетических микроангиопатий. Не исключено, что в возникновении тяжелых сердечно-сосудистых расстройств при болезни Марфана (аневризма аорты и других сосудов, пролапс митрального клапана) действию СТГ отводится главная роль.

Эффект соматотропина на рост кости определяется по изучению почечной экскреции оксипролина. Результаты, отражающие обмен коллагеновых волокон, полученные нами ранее, четко соответствуют показателям активности СТГ: высокий уровень гормона регистрируется, примерно, у 3/5 обследованных больных (15 из 25). Однако, клиническая симптоматика болезни Марфана, наряду с изменениями углеводного и основного обменов, свидетельствуют о возможном повышении уровня соматотропина у большинства пациентов с этой тяжелой патологией соединительной ткани. Merimel с соавт. при обследовании больных с изолированной недостаточностью СТГ выделяют группу детей, реагировавших гиперсекрецией инсулина в ответ на глюкозу. Исследователи выдвигают гипотезу, согласно которой эти больные секретируют СТГ с измененной и радиоиммунологически не определяемой молекулой. В связи с этим логично предположение об идентичном нарушении в строении гормона роста у некоторых пробандов с болезнью Марфана. Выявленная нами гиперсекреция инсулина на СГТТ при низких показателях гормона роста служит косвенным подтверждением такой гипотезы. Нельзя также исключить вероятность увеличенной биологической активности эндогенного СТГ у пациентов с болезнью Марфана. Предположение о высокой биологической активности экзогенного СТГ высказывается Illig получившей выраженный ростовой эффект при лечении больных с высоким титром антисоматотропных антител препаратами СТГ. Следует также принять во внимание мнение Лашас Л. и Лашене Д. о значительном увеличении гормональных рецепторов в клетках больных при патологических состояниях.
 
Трудность интерпретации нарушений углеводного обмена при болезни Марфана объясняется неоднородностью этих изменений, обусловленных, по всей вероятности, различными патогенетическими механизмами. Так, низкая активность инсулина у некоторых детей, по-видимому, свидетельствует об истощении инсулярного аппарата поджелудочной железы, возникающей вследствие повышенной секреции СТГ при болезни Марфана. Аналогичные изменения обмена происходят у больных акромегалией. Преимущественное включение в энергетический обмен свободных жирных кислот, обусловленное у больных акромегалией повышенной продукцией СТГ, сопровождается уменьшением утилизации глюкозы и длительным усилением секреции инсулина, что в конечном итоге приводит к резкому уменьшению резервных возможностей железы. Казалось, что низкие значения активности инсулина плазмы, выявленные у детей с болезнью Марфана, должны были бы послужить причиной развития у них сахарного диабета, как это нередко бывает при акромегалии. Однако, ни в одном из 83 наблюдавшихся нами (в течение 12 лет) случаев заболевания не было найдено симптомов сахарного диабета. Тщательный анализ литературы позволил обнаружить лишь единичное сообщение о сочетании болезни Марфана и сахарного диабета. Принимая во внимание данные научных изысканий об общем механизме действия инсулина и соматомединов, не исключено, что ключ к частичному решению вопроса об отсутствии сахарного диабета у лиц с болезнью Марфана может быть найден при изучении соматомединовой активности сыворотки крови у этих больных. Небольшое количество исследований, проведенных нами в этом направлении, неоднородный возрастной состав больных и различная степень тяжести заболевания у пробандов не позволяют сделать пока достоверных выводов из этой работы. Нельзя также, по-видимому, не учитывать вероятность повышенного усвоения глюкозы тканями (плоские сахарные кривые) и возможность компенсаторного увеличения секреции соматостатина у детей с болезнью Марфана. Введение соматостатина больным акромегалией приводит к быстрому снижению уровня СТГ (на 50- 75%) и инсулина, что дает основание авторам рекомендовать этот гормон для лечения подобных заболеваний.

Таким образом, становится очевидной необходимость дальнейшего изучения показателей активности СТГ и инсулина плазмы совместно с рядом метаболических параметров, контролируемых данными гормонами. Получение этих результатов будет способствовать более углубленному изучению патогенетических механизмов болезни Марфана и, следовательно, назначению адекватной терапии. В связи с этим представляют интерес исследования Casanueva и соавт., доказавших участие НЭЖК в регуляции секреции СТГ вплоть до полной ее блокады при концентрации НЭЖК выше 3 мэкв/л. Работа испанских авторов подтверждает патогенетическую обоснованность лечения детей с болезнью Марфана энпитами с высоким содержанием жира. Положительный эффект, достигнутый С. М. Барашневой при диетотерапии таких детей высоко жировыми энпитами, еще раз подчеркивает необходимость включения данного препарата в комплекс терапевтических мероприятий, рекомендуемых при болезни Марфана.

Применение соматостатина - гормона-ингибитора, на который возлагаются большие надежды в лечении целого ряда заболеваний (язвенная болезнь желудка, акромегалия и др.) также, вероятно, сможет сыграть немалую роль в эффективной терапии болезни Марфана.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Анна Семячкина

Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: