Агранулоцитоз, патогенез, симптомы и лечение


Агранулоцитозы - это группа болезненных состояний, при которых определяющим симптомом является исключительное или преимущественно резкое уменьшение в крови числа гранулоцитов вплоть до полного их исчезновения.

Этиология и патогенез. Шульц описал агранулоцитоз как отдельную болезненную форму со специальной клинической и гематологической характеристикой.

В настоящее время мы рассматриваем агранулоцитоз не как нозологическую единицу, а как определенную реакцию со стороны гранулопоэза, которая может иметь различные патогенез и этиологию.

Агранулоцитоз обычно возникает в результате повышенной чувствительности больного к тому или иному веществу. Это касается чаще различных фармакологических средств (аллергическая форма агранулоцитоза). Агранулоцитоз может быть вызван также токсическим влиянием.

Кроме того, можно выделить агранулоцитоз при гиперсплении (в частности, при синдроме Банти), повышенной функции селезенки.

При токсической форме агранулоцитоза, при гиперсплении симптомы развиваются медленно, при аллергической форме - остро.

Резкое снижение количества гранулоцитов иногда наблюдается при инфекционных заболеваниях (грипп, брюшной тиф, малярия).

При работе с бензином или бензолом, при вдыхании его паров может наступить лейкопения с резким уменьшением числа нейтрофилов. В настоящее время хорошо известно, что лучи Рентгена при длительном и бесконтрольном воздействии на организм (в частности, у работников рентгеновских кабинетов) оказывают такое же воздействие.

Наибольшее значение в этиологии агранулоцитоза имеет в настоящее время применение различных фармакологических веществ. В обзоре Франсуа перечислено до сорока различных их наименований.

Важно, что число случаев агранулоцитоза начало резко возрастать с 1930 г., может быть, в некоторой связи с бесконтрольным широким применением пирамидона и родственных ему препаратов и после 1935 г. (широкое применение сульфаниламидов).

Из применяемых фармакологических препаратов агранулоцитоз и панмиелофтиз могут вызвать: пирамидон, атофан, фенацетин, антипирин, сальварсан, сульфаниламиды, анальгин, тибон, триметин, новокаин, бутадион (хинин, ртутные мочегонные, соли висмута, метилтиоурацил, антибиотики, особенно левомицетин.

С внедрением в терапию сульфаниламидов значительно участилось число случаев агранулоцитоза, гранулоцитопении. По данным Ментена и Граффа, в детскую больницу до 1940 г. поступало 3% больных с низким количеством гранулоцитов. Этот процент со времени широкого применения сульфаниламидов стал значительно и упорно повышаться и к 1944 г. достиг своего максимума (12%). Разные представители этой группы лекарств неодинаково токсичны. Стрептоцид (сульфаниламид) в 0,4% случаев его применения вызывает лейкопению, сульфидин (сульфапиридин) - в 0,9% и сульфазол (сульфатиазол) - в 1,6%. Отчетливого снижения числа эритроцитов и кровяных пластинок в этих случаях обычно не отмечается.

К физическим агентам, вызывающим агранулоцитоз, необходимо в настоящее время прибавить и радиоактивную радиацию. Опыт Хиросимы и Нагасаки показал, что у населения, находящегося в нескольких километрах от места взрыва бомбы, страдает система крови. Наиболее рано страдает лейкопоэз и развивается полная картина агранулоцитоза.

Больные, перенесшие своего рода "припадок" агранулоцитоза после воздействия того или иного агента, обычно становятся в дальнейшем чрезвычайно чувствительными к этому агенту. Например, при такой приобретенной сверхчувствительности к пирамидону уже малые его дозы (0,3-0,25 г) вызывают лейкопению.

Нельзя не согласиться с Негели, что решающую роль в возникновении агранулоцитоза играют не только терапевтические препараты, но и реактивность системы крови. Имеет также значение заболевание, по поводу которого применялось данное вещество.

Нельзя исключить и гормональные влияния. Это видно из того, что женщины чаще страдают агранулоцитозом и что у них он проявляется чаще во время наступления менопаузы.

В части случаев развитие агранулоцитоза, в том числе и лекарственного, связано с образованием специальных антител. Эти антитела вызывают агглютинацию лейкоцитов с последующим их разрушением, главным образом в легких. Таким образом, патогенез части случаев агранулоцитоза и гранулоцитопений может быть в известной мере аналогичен механизму развития иммуногемолитических анемий.

Пункция костного мозга, проводимая параллельно с морфологическим исследованием крови при агранулоцитозе, помогает выяснить патогенез этого состояния. В очень тяжелых случаях наступает запустевание костного мозга. Он становится чрезвычайно бедным клеточными элементами. Активный костный мозг замещается жировым. Из костного мозга полностью исчезают зрелые гранулоциты. Клеточные элементы остатков костного мозга представляют собой ретикулярные клетки. Соответственно с этим в крови имеется резкая лейкопения до 200-500-1000 клеток в 1 мм3. Нейтрофилы среди них единичны. Из лейкоцитов в периферической крови находят лишь лимфоциты и клетки ретикулярного происхождения - гистиоциты. Все подобные случаи агранулоцитоза неминуемо оканчиваются смертью больного. Следует отметить, что при этом страдает обычно не только лейкопоэз, но эритропоэз и тромбоцитопоэз, т. е. наступает гибель всего костного мозга - панмиелофтиз.

Эти случаи по существу являются вариантом панмиелофтиза и не могут быть отнесены к "чистым" формам агранулоцитоза, когда страдает гранулопоэз.

Костный мозг остается клеточным, но изменяется его состав. В нем исчезают зрелые гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы), преобладают молодые элементы - миелобласты и промиелоциты. В крови при средних цифрах лейкоцитоза отмечается малый процент нейтрофилов - 5-10-20%. Основную массу ядерных элементов кровяного мазка составляют одноядерные, крупные, без зернистости клетки, которые следует относить к ретикулярным клеткам.
 
Иногда же в костном мозгу отмечается только полное исчезновение зрелых гранулоцитов при нормальном в остальном клеточном его составе. В этих случаях в периферической крови наблюдается кратковременное резкое уменьшение числа нейтрофилов. Эти случаи хорошо изучены на примерах экспериментально вызванного агранулоцитоза.

Наконец, наблюдаются случаи, когда костный мозг достаточно богат гранулоцитами, а в периферической крови наблюдается агранулоцитоз. Имеется торможение выхода гранулоцитов из костного мозга в кровь.

Таким образом, мы видим, что при различных условиях в костном мозгу наступают различной степени изменения лейкопоэза, т. е. функции образования гранулоцитов.

В легких случаях временно задерживаются последние фазы их созревания. В более тяжелых случаях созревание нейтрофилов приостанавливается на более ранних фазах. Происходит гиперплазия ретикулярных элементов и молодых кровяных клеток, т. е. миелобластов, но не происходит дальнейшее их развитие через миелоцит в гранулоцит. Наконец, при чрезмерно сильной вредности для данного костного мозга наступает полный паралич его функции.

В тяжелых случаях страдает и лимфоцитопоэз. Количество лимфоцитов (и относительно, и абсолютно) уменьшается одновременно с уменьшением их числа в лимфатических узлах и фолликулах селезенки. Увеличивается количество ретикуло-эндотелиальных элементов. Иногда, наоборот, количество лимфоцитов увеличивается. В крови обнаруживается тогда относительный и абсолютный лимфоцитоз.

Симптомы агранулоцитоза. Агранулоцитоз не есть определенная четкая клиническая форма. Это, как указано, группа болезненных состояний, объединяемых общностью гематологической картины - исчезновением или резким уменьшением числа гранулоцитов и клиническими проявлениями, связанными с этими изменениями крови и костного мозга.

При аллергической, при резко выраженной токсической формах агранулоцитоза, при массивном лучевом поражении клинические проявления развиваются бурно: резкая слабость, повышение температуры (кривая неправильного типа), некротическая ангина. Поражаются и десны. Некротические процессы в зеве и во рту сопровождаются отвратительным запахом гнилого зуба.

При микроскопическом исследовании налета миндалин и отделяемого из карманов десен поражает малое количество клеточных элементов, в частности лейкоцитов, и большое количество разнообразных микробов.

При токсической форме агранулоцитоза, вызванной более медленно действующими ядами, а также зависящей от "гиперсплении" (синдром Банти), те же явления развиваются медленно.

Печень и селезенка обычно не увеличены. Кости не болезненны. Иногда имеется увеличение шейных лимфатических узлов. Бывает легкая желтушность. Очень часто некротический процесс поражает тонкий и толстый кишечник. Некротический колит иногда очень мучителен для больных.

Ангина, гингивит и сепсис являются следствием отсутствия нормальной лейкоцитарной защиты. Поэтому микроорганизмы, при нормальных условиях населяющие полость рта и зев, проникают в ткани и в кровь и становятся патогенными. Некротический характер поражения тканей есть тоже следствие отсутствия лейкоцитарной защиты.

С развитием болезни можно высеять из крови различных микробов (чаще кокков). Их следует считать представителями вторичной инфекции, проникшей через изъязвления рта и миндалин, лишенных нормальной нейтрофильной реакции "защитного" характера.

При агранулоцитозе (чистой его форме) обычно не имеется явлений геморрагического диатеза, т. е. кровоточивости.

Со стороны крови, как указано, наблюдается обычно более или менее резко выраженная лейкопения. Количество нейтрофилов падает до 5-1%. В препарате их с трудом можно найти. Эозинофилов обычно нет, но встречаются исключения.

Основная масса клеток при агранулоцитозе - лимфоциты и моноциты. Следует особенно отметить нехарактерность этих клеточных форм.

В. Царева описала больного агранулоцитозом, находившегося под ее наблюдением в течение года. Больной 32 лет временами был работоспособен. Заболевание протекало волнообразно. Во время ухудшений число нейтрофилов падало до 0,5% при общем количестве лейкоцитов 1000-1500 в 1 мм3. Повышалась температура. В периоды улучшений количество лейкоцитов доходило до 4500, процент нейтрофилов до 20 (в начале наблюдения до 60). В данном случае можно думать о каких-то аллергических влияниях (во многих исследованиях крови отмечался высокий, до 10, процент эозинофилов). Больной умер. На вскрытии в костном мозгу отсутствовали миелоциты и зрелые нейтрофилы. Эозинофилы имелись.

В 1954 г. сотрудница Шиллинга Гензель-Ратман представила сводку 17 случаев заболеваний, называемых ею "периодически рецидивирующая нейтропения с моноцитозом". Заболевание протекало в общем благоприятно. Только во время приступов нейтропении наблюдались поражения полости рта и зева. В одном случае возвраты агранулоцитоза отмечались через 21 день, продолжались 5-17 дней, сопровождались повышением температуры до 40°. Процент нейтрофилов падал до 4, процент эозинофилов поднимался до 13, моноцитов - до 45. Больной прослежен в течение 20 лет.

Высказывались предположения: а) об аллергическом характере этого заболевания, б) о гормональных влияниях, в) об инфекции особого рода, вирусе, г) о каком-то токсине. Все эти предположения не являются достаточно доказательными
.

Диагноз ставится на основании общих явлений (лихорадка), некротической ангины и, главное, состава крови. При постановке диагноза необходимо выяснить также и причину, вызвавшую состояние агранулоцитоза: применение сульфаниламидов, сальварсана, пирамидона, препаратов барбитуровой кислоты, влияние лучей Рентгена, работа с бензолом, применение антибиотиков и пр.

В ряде случаев можно выявить наличие агглютининов. Для этой цели смешивается взвесь лейкоцитов донора и предварительно прогретая сыворотка больного.

Некротическая ангина при агранулоцитозе обычно заставляет подозревать дифтерию. Решает вопрос бактериологическое исследование и изучение мазка крови.

Разрыхленные десны с грязным вонючим налетом наблюдаются при цинге. Часто в случаях агранулоцитоза ставится такой предположительный диагноз. При цинге отсутствует поражение миндалин. Кровь при цинге не дает уменьшения числа гранулоцитов.

Иногда приходится дифференцировать с дизентерийным колитом. Картина крови и посев решают диагноз.

Вся картина агранулоцитоза входит в картину панмиелофтиза (лихорадка, некротическая ангина, гингивиты, исчезновение гранулоцитов из крови). Но при панмиелофтизе наблюдается угнетение не только лейкопоэза, но эритропоэза и мегакариоцитопоэза.

Падение числа пластинок вызывает явления геморрагического диатеза. Отсутствие эритробластов в костном мозгу обусловливает прогрессирующую анемию при панмиелофтизе.

Ту же клиническую картину, что и агранулоцитоз (некротическая ангина, лихорадка), дает и острый лейкоз. В большинстве случаев вопрос решается исследованием крови (наличие при лейкозе миелобластов и гемоцитобластов). Но в части случаев, особенно при лейкопенических формах лейкоза, не возникает четкой картины, особенно в связи с тем, что микро-гемоцитобласты в общих лабораториях путают с лимфоцитами. Ясную картину в большинстве случаев дает исследование костного мозга.

В тяжелых случаях агранулоцитоза, закончившегося панмиелофтизом, в очень бедном клетками пунктате костного мозга находят почти исключительно ретикулярные клетки, морфологически сходные с плазматическими. Миелоидные клетки отсутствуют полностью или представлены ничтожными островками, костный мозг опустошен. При лейкозе имеется тотальная миелобластная или гемоцитобластная метаплазия костного мозга и обычно чрезвычайно богатый клеточный состав.

В менее тяжело протекающих случаях наряду с большим количеством ретикулярных и жировых клеток находят много миелобластов. Наконец, иногда в костном мозгу имеется достаточное количество промиелоцитов, миелоцитов и зрелых нейтрофилов, а в периферической крови полное отсутствие нейтрофилов. В этих случаях имеется торможение выхода лейкоцитов из костного мозга и отличие от лейкоза становится очевидным.

Как уже отмечено, в отличие от острого лейкоза при "чистых" формах агранулоцитоза эритропоэз и тромбоцитопоэз не нарушены.

Прогноз. Прогноз при наличии выраженной клинической картины и при резком снижении числа гранулоцитов в периферической крови и снижении энергии лейкопоэза в костном мозгу серьезен. Однако при применении современных методов лечения даже при тяжелых формах заболевания выздоровление возможно.

Лечение агранулоцитоза. В тех случаях, когда причина, вызвавшая заболевание (рентгеновское облучение, бензол, пирамидон и т. д.), установлена, ее необходимо немедленно ликвидировать. В настоящее время мы располагаем достаточным арсеналом средств для борьбы с агранулоцитозом.

Переливание крови производится по 200-300 мл и в ряде случаев дает хороший эффект.

Сейчас для борьбы с лейкопениями предложены переливания лейкоцитарной массы. По данным А. А. Багдасарова, Ф. Р. Виноград-Финкель и их сотрудников, переливания лейкоцитарной массы являются одним из лучших средств для борьбы с агранулоцитозом и лейкопеническими состояниями различного происхождения, в том числе и при лучевой болезни. Количество трансфузий было различным (от 3 до 8 и более) с интервалом в 3-4 дня. За один раз вводилось около 2 млрд. лейкоцитов. С. И. Шерман рекомендует вводить 40-50 мл взвеси, содержащей 1,5-2,5 млрд. лейкоцитов и 15-25 млрд. тромбоцитов.

Стимулирующее действие нуклеопротеидов на лейкопоэз изучено уже давно. Тщательное исследование влияния нуклеиновой кислоты на организм произвел еще в 1912 г. М. В. Черноруцкий. И в настоящее время для лечения агранулоцитоза применяется внутримышечное введение нуклеиновокислого натрия в 5-10% растворе по 5 мл 2 раза в день в течение 2 недель.

Учитывая влияние адренокортикотропного гормона и кортизона на лейкопоэз, а также то обстоятельство, что в части случаев агранулоцитоз связан с образованием антител, оба гормона применяют для лечения агранулоцитоза. Употребляются обычно дозы в 60-80 мг гормона (4 раза по 15-20 мг) и 100-120 мг кортизона (разделенные на 2 приема).

За последние годы были получены специальные стимуляторы лейкопоэза. К ним относится тезан, применяемый по 0,01-0,02 г 3 раза в сутки per os до восстановления нормального состава крови. Мы имели возможность в ряде случаев наблюдать удовлетворительный лечебный эффект от пентоксила и разделяем в этом отношении точку зрения Н. В. Лазарева, Г. И. Фелистович и В. А. Бейера. Препарат назначают по 0,3 г 3 раза в сутки в течение 14-20 дней.

Мы не считаем возможным присоединиться к той точке зрения, что при агранулоцитозе нет оснований прибегать к назначению стимуляторов лейкопоэза.

Отказ от применения этих мероприятий, так же как и от переливания крови, кажется нам недостаточно обоснованным. Камполон (по 2 мл), витамин В12 имеют подсобное значение.

В связи с выраженными осложнениями инфекционно-септического характера при лечении агранулоцитозов широко применяются антибиотики. Из них наиболее распространен пенициллин, употребляемый в дозах 600 000-800 000 ЕД в сутки.

Очень важен тщательный уход за полостью рта (полоскания раствором фурацилина, марганцовокислого калия, перекиси водорода).

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Вернер Блунк

Еще по теме:


Bagssjpfousa, 03.03.2024 20:51:39
IWC }}}}}}
https://www.bagssjp.com/product/detail-8501.html
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: