Эндогенные факторы в развитии атонических аллергических болезнях
Бета-адренергические рецепторы
Давно известный факт, что симпатомиметические средства - в первую очередь адреналин - эффективно ингибируют аллергическую реакцию, особенно приступы астмы, хотя они не обладают ни иммунологическим, ни антигистаминовым действием. Со времени исследований Альгаста известно, что адреналин проявляет свое биологическое действие путем стимулирования альфа- и бета-рецепторов. Эти рецепторы могут быть изолированно стимулированы или ингибированы определенными синтетическими средствами. Стимулирующими альфа-рецепторы веществами являются фентоламин, норадреналин, гипертензин, ренин. Стимулирующими бета-рецепторы средствами являются изопреналин, изопротеренол, более продолжительно же - орципреналин. В последнее время были синтезированы вещества, стимулирующие почти избирательно только мускулатуру бронхов, действующие на бета2-рецепторы. Такими веществами являются салбутамол и тербуталин, которые оказывают свое действие на протяжении нескольких часов, а также фенотерол, инолин.Биохимия бета-рецепторов. Биохимическая основа и функция бета-адренергических рецепторов в значительной мере известны. Согласно имеющимся данным, адреналин и его производные действуют на липопротеиновый фермент аденилциклаза. Этот фермент индуцирует образование из АТФ циклического 3-5-аденозинмонофосфата (цАМФ), имеющего решающее значение в процессах обмена веществ и вызывающего биологические эффекты. Метилксантин, теофиллин препятствуют его расщеплению. Циклический АМФ и его дибутириловое производное ингибируют и в условиях in vitro возникающее в результате действия аллерген-реагин освобождение гистамина и SRS-А из тучных клеток.
Блокада бета-рецепторов. Согласно теории Шентиваная, у лиц, склонных к аллергической реакции (атопических лиц), функция фермента бета-адренергического рецептора, в частности аденилциклазы, недостаточна: имеет место частичная блокада. В настоящее время эта теория подтверждается рядом точных исследований: блокада бета-рецептора пропранололом повышает реактивность бронхов у здоровых лиц до степени, подобной таковой у астматиков. В моче больных после введения адреналина не наступает выделение цАМФ. Симпатическая нервная система также проявляет свое тормозящее аллергические реакции действие через механизм бета-рецептор-аденилциклаза, особенно на астматический бронхоспазм, и возможно, что кортикостероиды влияют на восстановление фермента аденилциклаза. В случае имеющейся сенсибилизации вопрос о том, возникают ли при наличии аллергена клинические симптомы, а если да, то какой тяжести, в конечном счете решается реактивностью аденилциклазы, ферментной системы.
Альфа-адренергический рецептор, простагландин
Стимуляция альфа-адренергического рецептора при наличии антигена и ИгЕ понижает содержание цАМФ и способствует освобождению медиатора. Это действие потенцирует ацетилхолин и ингибирует атропин.Прочие факторы
Возраст: у детей моложе 3 лет особенно часты отдельные атонические аллергические болезни: экзема, детская почесуха, буллезная крапивница, в то время, как в более пожилом возрасте это встречается реже. В то же время аутоиммунные и соответствующие реакции Артюса хронические болезни встречаются в преобладающем большинстве в возрасте старше 3 лет, а некоторые возникают только в период полового созревания (системная красная волчанка, склеродермия). Одной из причин этого является, безусловно, изменение иммунного аппарата развивающегося организма, но, кроме этого, меняются в значительной мере и прочие факторы.Проницаемость пищеварительного тракта в грудном возрасте большая, затем постепенно уменьшается. Поэтому большинство пищевых аллергий в 3-6-летнем возрасте спонтанно прекращается, так как в случае адекватного пищеварения всасываются только аминокислоты.
Из-за малого диаметра бронхов в возрасте до 3 лет уже небольшое набухание слизистой оболочки вызывает тяжелую экспираторную одышку.
Из-за большого содержания жидкости во внеклеточном пространстве всякая воспалительная реакция скорее вызывает симптомы.
Проницаемость капилляров большая.
Одностороннее питание: в грудном возрасте чрезмерное питание коровьим молоком.
Эндокринные факторы
Гипофиз-надпочечники. В настоящее время бесспорно опровергнута теория, согласно которой, исходя из эффективности кортизона, считали, что атопия является результатом пониженной функции или реактивности гипофиза-коры надпочечников; у астматических детей выделение кортикоидов, содержание гидрокортизона в крови немного ниже, чем в норме, но находится в пределах физиологического разброса. Не подлежит, однако, сомнению, что пониженная функция системы гипофиз - кора надпочечников способствует проявлению аллергических симптомов. Так, может возникнуть угрожающая жизни ситуация ночью, когда секреция кортизона почти равна нулю, а также в связи с атрофией коры надпочечников, вызванной длительным стероидным лечением, когда прекращение лечения создает подобное опасное положение.Яички. Образование тестостерона яичками препятствует проявлению астмы: во время полового созревания 30-60% мальчиков становятся бессимптомными, у девушек же это улучшение не наступает. 2/3 астматических детей составляют мальчики, во взрослом возрасте это соотношение выравнивается.
Гиперфункция щитовидной железы способствует возникновению аллергических симптомов как у подопытных животных, так и у человека.
Поджелудочная железа. В случае отсутствия ее гормона (инсулина) повышается как функция системы гипофиз-надпочечники, так и аденилциклазы при гипергликемии. Вероятно, этим объясняется, что сахарный диабет только в исключительных случаях сопряжен с бронхиальной астмой.
Холинергический рецептор
Издавна известно, что раздражение блуждающего нерва вызывает бронхоспазм; антагонист ацетилхолина, атропин, уже тысячелетиями применяется в качестве антиастматического средства. Однако после детального выяснения иммунологического и адренергического механизмов парасимпатической иннервации стали придавать меньшее значение. В последние годы, однако, специалисты своими исследованиями выяснили роль парасимпатических (холинергических) рецепторов. Установили, что в них имеется фермент гуанозинфосфатаза, который индуцирует внутриклеточное образование цикличного гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это соединение непосредственно вызывает спазм гладких мышц и даже рефлекторным путем поддерживает нормальный мышечный тонус. цГМФ играет роль не только в гладких мышцах, но и в тучных клетках: образование активных веществ зависит и от соотношения цГМФ/цАМФ.Образование цГМФ стимулируют через парасимпатическую нервную систему в первую очередь находящиеся в трахее и в главных бронхах
A) Раздражающие рецепторы. На них действуют следующие факторы:
1. Физическое воздействие, нейтральная пыль, известковая пыль, папиросный дым, уголь.
2. Термическое воздействие: холодный воздух, водяной пар.
3. Химическое воздействие: SО2, кислоты, запахи.
4. Фармакологическое действие: гистамин.
Б) Рецепторы напряжения находятся в альвеолах, их раздражение в случае вздутия легких увеличивает бронхоспазм.
B) Химиорецепторы дуги аорты и каротидного гломуса путем восприятия концентрации кислорода и СО2 в крови влияют на тонус мышц бронхов.
Перевесом парасимпатической иннервации объясняются астматические приступы, возникающие ночью и в состоянии истощения. В весенний сезон и после воздействия большой концентрации аллергена или раздражающих факторов бывает, что путем условного рефлекса психические факторы сами по себе в состоянии вызвать приступ астмы. Продолжительное напряжение, волнение, однако, обычно повышают симпатический тонус и предотвращают бронхоспазм.
Больше 90% астматиков реагирует бронхоспазмом на вдыхание дозы ацетилхолина меньше 5000 мкг, в то время как порог возбуждения у здоровых лиц обычно выше 10 000 мкг. Бронхоспазм, провоцируемый вдыханием меньше 5000 мкг ацетилхолина, - плохой прогноз: иммунотерапия сама по себе мало успешна, потому что из-за отсутствия противорегуляции легко вызывают бронхоспазм и неспецифические факторы. Можно выявить, что блокада бета-рецептора (пропранололом) сама по себе повышает сопротивление дыхательных путей у астматиков.
Психические факторы. При астматических состояниях во взрослом возрасте в значительной части случаев возникает условно-рефлекторная дуга, поэтому одышка на психической основе легко воспроизводится. В детском возрасте это встречается в меньшей мере. Многочисленные авторы пытались истолковывать бронхиальную астму в детском возрасте на психологической основе в связи с отдельными случаями. Из-за отсутствия контролей большинство таких наблюдений не имеет большой ценности: например, если родитель чуждается больного ребенка, то это авторы оценивают как комплекс Кроноса, если он чрезмерно опасается за него, то это называют "overprotection".
Наряду с этим имеются объективно выявляемые отклонения между астматическими и здоровыми детьми, однако они являются вторичными, результатом хронической болезни. Наблюдается повышенная чувствительность, одновременно с этим мальчики замкнуты, часто подавляют плач. В отдельных случаях последствием аллергического отека мозга являются трудновоспитуемость ребенка, отставание в учебе без других проявлений болезни.
Гереб и сотрудники экспериментальными психологическими методами выявили, что треморометрические исследования (число скрытых подергиваний) и исследование ловкости рук бессимптомных астматических детей дают нормальный результат. На слабые физические раздражения (холодная вода), однако, в значительной мере возрастает число подергиваний, дети становятся неловкими, наподобие переутомленных детей, в то время как контрольные дети при этом же воздействии показывают лучшие результаты, чем без стимуляции. Таким образом, функция вегетативной нервной системы астматиков при повышенной нагрузке легче истощается, чем таковая у здоровых детей. Это отклонение, однако, вторичное, оно является следствием, а не причиной болезни.
Воздействия со стороны центральной нервной системы влияют, таким образом, косвенно - через противорегуляцию. Стресс, бета-стимуляция понижают аллергическую реактивность, но после биохимического исчерпывания рецептора, истощения ферментативной системы могут оказать обратное действие, и парасимпатическое раздражение усиливает астму. В случае причинного лечения, однако, бывший астматик не в состоянии нервным путем воспроизводить астматический статус.