Кинетика лекарств в организме


Основные процессы, характеризующие кинетику лекарств в организме, сводятся к резорбции, распределению и выделению. Ряд факторов может влиять на эти основные процессы, которые, естественно, приводят к существенным количественным, а иногда и качественным изменениям основных и побочных, а, возможно, и токсических эффектов лекарств. Выше было подчеркнуто, что во взаимодействии лекарства с рецептором существенную роль играет его концентрация в биофазе, т. е. в среде, непосредственно окружающей рецептор. Для создания такой концентрации в биофазе значение имеет комплексная функция множества барьерных систем кровообращения и лимфообращения, энзимных превращений, экскреция и др., т. е. она зависит от кинетики лекарства.

Резорбция лекарства
Уста новлено,  что количество лекарства,  находящегося в организме, всегда меньше количества резорбированного. Причина в том, что одно. временно с резорбцией происходит и выведение лекарства (например, путем его метаболизма).

В процессе резорбции лекарства должны преодолевать разные барьеры, причем они подчиняются тем же физическим законам, как и при хождении через простые липидные мембраны: жирорастворимые вещества, вода и мелкие молекулы или ионы проходят довольно свободно, а как крупные гидрофильные молекулы могут проникнуть только посредством специфических транспортных механизмов.

Лекарственные вещества могут проходить через биологические мембраны различными способами:

а) посредством диффузии;

б) посредством облегченного при помощи переносных систем транспорта;

в) путем везикуляции, пиноцитоза, фагоцитоза.

Диффузия - простое пассивное явление, приводящее к передвижению частиц из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией. С транспортной точки зрения плазменные оболочки представляют собой слой липидов, окруженный с обеих сторон водой. Таким образом следует учитывать три критических диффузионных барьера при переходе через биологическую мембрану изнутри наружу: водно-липидный, липидный и липидно-водный. Вода проходит без всяких затруднений через биологические оболочки. Это вызвано тем обстоятельством, что липидный слой мембраны не является непрерывным, а имеет поры размерами 4-5 А. Следовательно,  разные ионы и  вещества, размеры частиц которых меньше 4 А, могут проникать через поры путем диффузии самостоятельно или увлеченные осмотическим током.

Слабые органические кислоты и щелочи проходят через клеточные оболочки легко, когда они неионизированы и, наоборот, проходят трудно или вообще не проходят, когда они ионизированы. Отношение ионизированной к неионизированной части каждой системы зависит от рКа (отрицательный логарифм диссоциационной константы) соединения и от рН среды, а отсюда и значение этих показателей для резорбции, распределения и выведения лекарств из организма.

Облегченный переносными системами транспорт. Очень высокополярные молекулы, хотя они не могут пройти через поры, в сущности проникают очень легко через плазменные мембраны. Их переход облегчается некоторыми компонентами мембраны, названными «переносными системами» (Carrier), с которыми они временно сочетаются. «Системы перенесения» характеризуются высоким аффинитетом к молекуле, которую будут транспортировать, вступают в комплексную связь с ней на какой-либо граничащей поверхности мембраны, переносят ее через мембрану и передают другой пограничной поверхности мембраны (по Scheler, 1969). Этот вид транспорта может быть отчасти энзимно катализированным (посредством пермеаз). Пермеаза катализирует связывание субстрата с системой перенесения. В одних случаях эти системы переносят транспортируемое вещество в направлении его концентрационного градиента - «облегченная диффузия», являющаяся активным движением веществ и связанная с клеточным метаболизмом.

При обменной диффузии «переносчик» нагружается одной молекулой вещества, которое переносится, отдает ее противоположной стороне мембраны, там принимает на себя другую молекулу подобной структуры и переносит ее на наружную сторону мембраны. Таким образом обменная диффузия не приводит ни к изменению концентрации молекул подобной структуры по обе стороны мембраны, ни к изменению осмотического давления. Такой вид активной диффузии наблюдается при системах перенесения, которые функционируют в условиях, близких к насыщению. Обменная диффузия играет важную роль в понимании действия многих лекарств. Например, некоторые биологически высокоактивные амины, по-видимому, используют тех же «переносчиков», при помощи которых ионы калия проходят через клеточные мембраны. Входя в клетку и используя одну и ту же систему перенесения, они могут обменяться на К+, который при этом оставляет клетку. Имея в виду насколько существенно значение точного равновесия ионов К+ и Na+ для поддержания нормальной функции клетки, нетрудно понять, почему некоторые из этих аминов вызывают резкие фармакологические эффекты путем механизма обменной диффузии.

Под активным транспортом понимают связанный с расходом энергии процесс движения, при котором транспорт через мембрану происходит в направлении концентрационного градиента, т. е. со стороны с меньшей концентрацией в сторону с большей концентрацией транспортируемого вещества. Активные транспортные системы называются еще и «биологическими насосами». Активный транспорт можно рассматривать как одну из фундаментальных функций клетки. Например, клетки имеют высокую концентрацию К+ и низкую концентрацию Na+ в отличие от экстрацеллюлярного пространства, где эти ионы находятся в обратных отношениях. Мембраны свободно проходимы для обоих ионов и асимметрическое распределение поддерживается постоянным «отсасыванием» Na+ изнутри наружу и К+ снаружи внутрь. Развитие потенциалов в биологических мембранах также является результатом активного транспорта ионов и т. д. (по Csaky, 1969). Наиболее вероятным источником энергии при активном транспорте является АТФ.

Резорбция лекарств желудочно-кишечным трактом зависит от многих физиологических факторов: рН, вязкости и поверхностного напряжения секретов, наличия или отсутствия пищи, режима питания, бактериальной флоры, кровоснабжения, желудочно-кишечной моторики. Быстрое опорожнение желудка связано с быстрой резорбцией, тогда как замедленное опорожнение желудка приводит к медленной резорбции. В частности, темпы опорожнения желудка представляют собой важный фактор при резорбции основных лекарств и других веществ, что происходит путем активного транспортного механизма в тонком кишечнике. К примеру, L-DOPA, вероятно, всасывается тем же механизмом, и существует обратная взаимосвязь между временем опорожнения желудка и концентрацией сывороточной L-DOPA. Кроме того, слизистая желудка человека может метаболизировать L-DOPA, причем терапевтический неуспех может обусловливаться сочетанием замедленной резорбции, вызванной замедленным опорожнением желудка, и усиленного метаболизма лекарств в желудке. Обильная белками пища также может редуцировать резорбцию L-DOPA ввиду компетитивного угнетения резорбции другими аминокислотами, освобожденными при гидролизировании белков.

Предшествующий прием пищи является другим фактором, который мог повлиять на резорбцию лекарства. Dolusio и соавт. наблюдали понижение темпа резорбции салицилатов, барбитуратов, галоперидола и хлорпромазина у крыс, голодавших более 20 часов, причем размеры этого эффекта зависели от периода голодания. Считают, что кровоснабжение кишечника во время голодания понижается.

Ряд патологических состояний также может повлиять на резорбцию лекарств в пищеварительном тракте. У детей в лихорадочном состоянии наблюдали четкое понижение резорбции железа из железного аскорбината. Причина этого явления не выяснена, но можно предположить, что пирексия вызвала рефлекторные изменения в кровотоке брюшных органов.

Имея в виду, что многие лекарства (например, салициламид, хлорпромазин, пропранолол, изопреналин), во время резорбции подвергаются значительному метаболизму в кишечнике, можно ожидать существенных модификаций этого процесса в зависимости от вмешательства различных факторов. Некоторые лекарства метаболизируются кишечными бактериями, причем в связи со значительными индивидуальными вариациями их могут наступить существенные различия в количестве резорбированного вещества.

При парентеральном введении лекарств резорбция их находится под влиянием различных факторов. Место внутримышечной инъекции, например, может иметь большое значение. Meyer и Zelechowsky, например, наблюдали достоверно более высокие концентрации лигнокаина в плазме после внутримышечного введения в руку, чем при введении той же дозы этого препарата в мышцу бедра. Средняя разница в резорбции была 2,2 раза. По-видимому, различия кровоснабжения этих мышечных групп были причиной наблюдаемого явления.


Еще по теме:


Bagssjpfousa, 03.03.2024 23:43:01
IWCFRANCK MULLER1.2.3.4.115.}}}}}}
https://www.bagssjp.com/menu/menu_product-258.html
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: