Кольпоцитологические изменения вагинального эпителия под действием эстрогенов
Несмотря на большой прогресс в области изучения биосинтеза эстрогенов и их метаболитов, в вопросах рационального использования эстрогенов с терапевтическими целями все еще нет единой точки зрения.
Изучение механизма действия эстрогенов началось с открытия биологического действия экстрактов яичников и мочи беременных женщин на слизистую влагалища инфантильных или кастрированных животных. В дальнейшем из ткани яичников был выделен эстрон и эстрадиол, а затем эстриол. С 30-х годов стало известно о существовании синтетических аналогов эстрогенов, обладающих таким же биологическим действием, как и естественные эстрогены. Это послужило толчком для исследования механизма биологического действия и клинического применения эстрогенов.
В клиническом использовании эстрогенов отмечается несколько этапов. Первоначальное увлечение сменилось в дальнейшем некоторым охлаждением в связи с возникновением осложнений и, в частности, частых маточных кровотечений. Большое влияние на формирование осторожного подхода к длительной эстрогенной терапии оказали экспериментальные работы, в которых указывалось, что при введении больших доз эстрогенов у животных могут развиться атипические разрастания эпителия на шейке матки, гипертрофия и фиброиды матки и опухоли молочных желез. Проблема рака и влияние гормонов стали широко обсуждаться в печати.
Прошло еще два десятка лет и оказалось, что убедительных данных в пользу туморогенных свойств терапевтических доз эстрогенов у людей нет. Так, Larson, используя большие статистические данные, показал, что в США не наблюдалось увеличения заболеваний раком груди за те годы, когда значительно возросло лечебное применение эстрогенов
Среди экспериментальных работ также стали появляться данные о том, что стимулирующее действие эстрогенов на рост перевиваемых опухолей проявляется только в отношении первых генераций и отсутствует в более поздних. Стало известно, что малые дозы стильбенов способны стимулировать рост опухолей у самок крыс, тогда как большие дозы подавляли рост опухолей. Такие же результаты были получены в отношении действия натуральных эстрогенов у овариоэктомированных крыс. В ряде работ было показано, что эстрогены, влияя на гипофизарную и гипоталамическую системы, оказывают тормозящее действие на рост опухолей в молочных и предстательных железах и некоторых других новообразований.
Большим показательным экспериментом в этом направлении является массовое применение противозачаточных средств, содержащих эстрогены, которые во многих странах используются уже более десятка лет. Пока в литературе не отмечается увеличения заболеваемости раком от массового применения оральных контрацептивов.
Действие эстрогенов на женский организм складывается из общего действия на обменные процессы, центрального действия на гипоталамо-гипофизарную систему и специфического биологичеиского действия на репродуктивные органы. Что касается действия на гипоталамические центры, то эстрогены являются их мощным ингибитором. Эстрогенам принадлежит ключевая роль в процессе саморегуляции менструального цикла. Особого внимания заслуживает действие эстрогенов на половые органы и молочные железы. Под влиянием эстрогенов происходит развитие половых органов (гиперемия и гиперплазия всех слоев матки), гиперплазия канальцев и интерстициальной соединительной ткани молочных желез.
Экспериментальные работы показывают, что эстрогены in vivo являются активными стимуляторами клеточного деления в репродуктивных органах (матка, влагалище, молочные железы), а также в гипофизе и в некоторых эндокринных железах.
Показано, что кастрация снижает, а высокий уровень эстрогенов повышает митотическую активность в эпителии влагалища, слизистой матки и в фолликулярном аппарате яичников. Подобное же влияние эстрогенов было отмечено и в отношении эпителия молочных желез.
Чувствительность к эстрогенам органов-мишеней (матки, влагалища, молочных желез), по некоторым данным, соответствует чувствительности клеток к индуктивному стимулу в эмбриогенезе. Наибольшей чувствительностью из репродуктивных органон к эстрогенам обладает матка (эпителий желез), затем влагалище и, наконец, молочные железы.
Рецепторы эстрадиола имеются в значительных количествах в органах, где этот стероид оказывает биологическое действие. В противоположность этому, их содержание незначительно или отсутствует в тканях, на которые эстрадиол не влияет.
Однако гипертрофия клеток эпителия репродуктивных органов может происходить независимо от гиперплазии их под влиянием эстрогенов. По мнению О. И. Епифановой, неодинаковый характер влияния эстрогенов на процессы гиперплазии и гипертрофии клеток органов репродуктивной системы свидетельствует о различных механизмах, регулирующих эти процессы.
Эстрогены оказывают характерное действие на слизистую влагалища, которое определяется довольно отчетливо по влагалищным мазкам. Из всех половых гормонов эстрогены обладают максимальной возможностью вызывать процессы размножения и дифференциации влагалищного эпителия. Такая чувствительность влагалищного эпителия к действию эстрогенов позволяет определить наступление и силу действия как эндогенных, так и экзогенных эстрогенов. Степень реакции влагалищного эпителия зависит от дозы, вида препарата и способа его применения. Наиболее показательной для силы действия эстрогенов будет являться степень дифференциации клеток влагалищного эпителия. Эстрогены обладают способностью вызывать наибольшую дифференциацию клеток влагалищного эпителия, вплоть до появления самых зрелых клеток поверхностного слоя с эозинофильной окраской цитоплазмы клеток и кариопикнозом ядер.
Если рассматривать пролиферативные свойства классических фракций эстрогенов, то оказывается, что наиболее сильным действием обладает эстрадиол, несколько меньшими - эстрон. Эстриол, считавшийся ранее инертным метаболитом эстрадиола, обладает также слабой пролиферативной активностью.
По силе и продолжительности пролиферативного действия различные препараты с эстрогенными свойствами отличаются друг от друга. Так, 0,2 мг этинил-эстрадиола по пролиферативному действию на влагалищный эпителий соответствует 2 мг эстрола при приеме внутрь и 0,5 мг эстрадиол-бензоната при внутримышечном введении.
Для правильного подбора лечебных доз эстрогенов мы исследовали действие различных лекарственных форм эстрогенов на исходную атрофическую слизистую оболочку влагалища (в менопаузе или после удаления яичников). Малые дозы фолликулина (1000- 1250 ЕД) обладают слабым пролиферативным действием, вызывая минимальную пролиферацию на 30-39-й день ежедневного введения. Максимальная пролиферация наблюдалась только при введении фолликулина в указанной дозе ежедневно в течение 60 дней. При средних дозах фолликулина (2500-5000 ЕД) наступление минимальной пролиферации наблюдалось на 10-20-й день, максимальная же пролиферация отмечалась через 30-60 дней. Ежедневное введение 10000 ЕД фолликулина вызывало минимальную пролиферацию на 5-7-й день, а максимальную - на 20-30-й день.
При однократном введении различных доз фолликулина (от 10 до 30 000 ЕД) женщинам с исходным умеренно пролиферативным типом мазка особой разницы в быстроте пролиферативных изменений в зависимости от величины вводимой дозы не отмечалось (на 5-й день от момента введения фолликулина наблюдалась минимальная пролиферация, на 20-й - максимальная). Эти данные свидетельствуют о целесообразности назначения с лечебными целями 10 000 ЕД фолликулина, как максимальной однократной дозы.
Ежедневное применение 1 мг эстрадиол-дипропионата внутримышечно при исходном умеренно пролиферативном типе мазка быстрее приводит к более выраженной пролиферации, чем при инъекции 10 000 ЕД фолликулина. Вместе с тем, если сравнивать действие 10 000 ЕД фолликулина при исходных атрофических мазках и 1 мг эстрадиол-дипропионата, то оказывается, что фолликулин медленнее вызывал максимальную пролиферацию на 20-30-й день от начала инъекций, в то время как при введении эстрадиол-дипропионата максимальная пролиферация может наступить на 8-10-й день. Однако у всех женщин после 4-5-й инъекции 1 мг эстрадиола-дипропионата появляются выраженные побочные действия - резкие боли внизу живота, нагрубание молочных желез.
Данные показывают, что пролиферативное действие однократной инъекции 10 мг эстрадиол-дипропионата проявлялось на 10-20-й день после инъекции, вслед за чем вновь постепенно снижалось, достигая исходного уровня к 60-му дню.
Наблюдения за изменением цитологической картины при исходных атрофических типах влагалищных мазков показали, что малые дозы овестина (эстриола)- 12,5 мкг и средние - 50-100 мг при ежедневном применении per os не оказывали пролиферативного действия на влагалищный эпителий. Введение 1 мг овестина парентерально 12 больным с исходными атрофическими мазками вызывало небольшую пролиферацию с повышением ЭИ и КИ до 10-12%. При длительном применении овестина (3 месяца) по 1 мг ежедневно внутримышечно 13 больным только у одной из них отмечено наличие пролиферации на уровне величин средней фолликулиновой фазы цикла (ЭИ и КИ около 60%). Следовательно, овестин (эстриол) оказывает слабое пролиферативное действие на эпителий влагалища и может быть рекомендован без опасений для длительного применения.
В клинической практике прежде всего возникает вопрос, как следует подбирать дозы эстрогенных препаратов при наличии кольпоцитологического контроля.
Имеется определенный латентный период (около 3 дней), когда эстрогены даются при исходных атрофических типах мазков. В течение этого времени эпителий влагалища не одинаково реагирует на различные количества эстрогенных препаратов и на те или иные лекарственные формы их.
Фолликулин (эстрон) при исходных атрофических типах мазков может быть назначен ежедневно по 5000-10 000 ЕД внутримышечно до получения умеренной пролиферации. Дальнейший режим инъекций зависит от показаний, которые послужили поводом для гормонального лечения. При увеличении интервалов между инъекциями нужно учитывать, что выраженное действие фолликулина продолжается не более 5 дней, поэтому увеличивать интервалы между инъекциями более чем на 5 дней не рекомендуется.
При ежедневном введении эстрогенных препаратов продленного действия типа эстрадиол-дипропионата, диэтилстильбэстрол-пропионата в дозах 1 мг следует помнить о кумулятивных свойствах этих препаратов. Одноразовая инъекция 1 мг эстрадиол-дипропионата может быть приравнена к 10 000 ЕД фолликулина (эстрон), но повторное назначение препарата требует установления определенного режима инъекций. Как показало наблюдение за действием одноразовой инъекции 10 мг эстрадиол-дипропионата, пролиферативные изменения удерживаются на высоком уровне от 10-го до 20-го дня после инъекций.
Наиболее рациональный режим инъекций при исходных атрофических типах мазков для эстрадиол-дипропионата и диэтилстильбэстрол-пропионата-1 мг 1 раз в 3 дня внутримышечно.
В процессе лечения эстрогенами дозы должны изменяться соответственно индивидуальной переносимости того или иного препарата и степени выраженности пролиферативных изменений влагалищного эпителия. Если речь идет о нарушениях менструального никла и лечение строится по принципу заместительной терапии, следует придерживаться уровней пролиферации, наблюдаемых на протяжении нормального менструального цикла. В случае назначения эстрогенов при нарушениях климактерического периода не следует добиваться выраженных пролиферативных изменений, так как для клинического эффекта требуется возможность длительного назначения эстрогенов. Это достигается только путем постепенного увеличения интервалов между инъекциями в случае, если лечение ведется препаратами продленного действия.
По нашему мнению, препараты эстриола заслуживают внимания и внедрения в практику, так как они дают возможность гормонального лечения больных, у которых нельзя применить активные фракции эстрогенов (эстрон и эстриол) из-за опасности пролиферации в половых органах и молочных железах.
За последние годы арсенал эстрогенных препаратов пополнился рядом новых, более мощных средств, которые вводятся в виде имплантации таблеток или парентерально. Применение таких препаратов имеет свои преимущества и недостатки. Преимущество введения препаратов продленного действия в больших дозах заключается в том, что они позволяют пациентке избежать частых инъекций. Вместе с тем, вводя одномоментно большую дозу эстрогенных препаратов длительного действия, нельзя предугадать побочные эффекты и силу пролиферативных изменений. Если они индивидуально сильно выражены, то ослабить эти проявления можно только с помощью гормонов-антагонистов (прогестины, андрогены).
Эстрогенные препараты продленного действия рекомендуется применять после удаления яичников у молодых женщин для предотвращения постовариоэктомических вазомоторных осложнений.
Действие каждой новой лекарственной формы препарата, содержащей эстрогены, должно сравниваться с уже знакомыми клиницисту лекарственными формами. Наш опыт показывает, что опасение туморогенного действия эстрогенов не обоснованно, если эстрогены назначаются по определенным показаниям под контролем кольпоцитологических исследований.
Изучение механизма действия эстрогенов началось с открытия биологического действия экстрактов яичников и мочи беременных женщин на слизистую влагалища инфантильных или кастрированных животных. В дальнейшем из ткани яичников был выделен эстрон и эстрадиол, а затем эстриол. С 30-х годов стало известно о существовании синтетических аналогов эстрогенов, обладающих таким же биологическим действием, как и естественные эстрогены. Это послужило толчком для исследования механизма биологического действия и клинического применения эстрогенов.
В клиническом использовании эстрогенов отмечается несколько этапов. Первоначальное увлечение сменилось в дальнейшем некоторым охлаждением в связи с возникновением осложнений и, в частности, частых маточных кровотечений. Большое влияние на формирование осторожного подхода к длительной эстрогенной терапии оказали экспериментальные работы, в которых указывалось, что при введении больших доз эстрогенов у животных могут развиться атипические разрастания эпителия на шейке матки, гипертрофия и фиброиды матки и опухоли молочных желез. Проблема рака и влияние гормонов стали широко обсуждаться в печати.
Прошло еще два десятка лет и оказалось, что убедительных данных в пользу туморогенных свойств терапевтических доз эстрогенов у людей нет. Так, Larson, используя большие статистические данные, показал, что в США не наблюдалось увеличения заболеваний раком груди за те годы, когда значительно возросло лечебное применение эстрогенов
Среди экспериментальных работ также стали появляться данные о том, что стимулирующее действие эстрогенов на рост перевиваемых опухолей проявляется только в отношении первых генераций и отсутствует в более поздних. Стало известно, что малые дозы стильбенов способны стимулировать рост опухолей у самок крыс, тогда как большие дозы подавляли рост опухолей. Такие же результаты были получены в отношении действия натуральных эстрогенов у овариоэктомированных крыс. В ряде работ было показано, что эстрогены, влияя на гипофизарную и гипоталамическую системы, оказывают тормозящее действие на рост опухолей в молочных и предстательных железах и некоторых других новообразований.
Большим показательным экспериментом в этом направлении является массовое применение противозачаточных средств, содержащих эстрогены, которые во многих странах используются уже более десятка лет. Пока в литературе не отмечается увеличения заболеваемости раком от массового применения оральных контрацептивов.
Действие эстрогенов на женский организм складывается из общего действия на обменные процессы, центрального действия на гипоталамо-гипофизарную систему и специфического биологичеиского действия на репродуктивные органы. Что касается действия на гипоталамические центры, то эстрогены являются их мощным ингибитором. Эстрогенам принадлежит ключевая роль в процессе саморегуляции менструального цикла. Особого внимания заслуживает действие эстрогенов на половые органы и молочные железы. Под влиянием эстрогенов происходит развитие половых органов (гиперемия и гиперплазия всех слоев матки), гиперплазия канальцев и интерстициальной соединительной ткани молочных желез.
Экспериментальные работы показывают, что эстрогены in vivo являются активными стимуляторами клеточного деления в репродуктивных органах (матка, влагалище, молочные железы), а также в гипофизе и в некоторых эндокринных железах.
Показано, что кастрация снижает, а высокий уровень эстрогенов повышает митотическую активность в эпителии влагалища, слизистой матки и в фолликулярном аппарате яичников. Подобное же влияние эстрогенов было отмечено и в отношении эпителия молочных желез.
Чувствительность к эстрогенам органов-мишеней (матки, влагалища, молочных желез), по некоторым данным, соответствует чувствительности клеток к индуктивному стимулу в эмбриогенезе. Наибольшей чувствительностью из репродуктивных органон к эстрогенам обладает матка (эпителий желез), затем влагалище и, наконец, молочные железы.
Рецепторы эстрадиола имеются в значительных количествах в органах, где этот стероид оказывает биологическое действие. В противоположность этому, их содержание незначительно или отсутствует в тканях, на которые эстрадиол не влияет.
Однако гипертрофия клеток эпителия репродуктивных органов может происходить независимо от гиперплазии их под влиянием эстрогенов. По мнению О. И. Епифановой, неодинаковый характер влияния эстрогенов на процессы гиперплазии и гипертрофии клеток органов репродуктивной системы свидетельствует о различных механизмах, регулирующих эти процессы.
Эстрогены оказывают характерное действие на слизистую влагалища, которое определяется довольно отчетливо по влагалищным мазкам. Из всех половых гормонов эстрогены обладают максимальной возможностью вызывать процессы размножения и дифференциации влагалищного эпителия. Такая чувствительность влагалищного эпителия к действию эстрогенов позволяет определить наступление и силу действия как эндогенных, так и экзогенных эстрогенов. Степень реакции влагалищного эпителия зависит от дозы, вида препарата и способа его применения. Наиболее показательной для силы действия эстрогенов будет являться степень дифференциации клеток влагалищного эпителия. Эстрогены обладают способностью вызывать наибольшую дифференциацию клеток влагалищного эпителия, вплоть до появления самых зрелых клеток поверхностного слоя с эозинофильной окраской цитоплазмы клеток и кариопикнозом ядер.
Если рассматривать пролиферативные свойства классических фракций эстрогенов, то оказывается, что наиболее сильным действием обладает эстрадиол, несколько меньшими - эстрон. Эстриол, считавшийся ранее инертным метаболитом эстрадиола, обладает также слабой пролиферативной активностью.
По силе и продолжительности пролиферативного действия различные препараты с эстрогенными свойствами отличаются друг от друга. Так, 0,2 мг этинил-эстрадиола по пролиферативному действию на влагалищный эпителий соответствует 2 мг эстрола при приеме внутрь и 0,5 мг эстрадиол-бензоната при внутримышечном введении.
Для правильного подбора лечебных доз эстрогенов мы исследовали действие различных лекарственных форм эстрогенов на исходную атрофическую слизистую оболочку влагалища (в менопаузе или после удаления яичников). Малые дозы фолликулина (1000- 1250 ЕД) обладают слабым пролиферативным действием, вызывая минимальную пролиферацию на 30-39-й день ежедневного введения. Максимальная пролиферация наблюдалась только при введении фолликулина в указанной дозе ежедневно в течение 60 дней. При средних дозах фолликулина (2500-5000 ЕД) наступление минимальной пролиферации наблюдалось на 10-20-й день, максимальная же пролиферация отмечалась через 30-60 дней. Ежедневное введение 10000 ЕД фолликулина вызывало минимальную пролиферацию на 5-7-й день, а максимальную - на 20-30-й день.
При однократном введении различных доз фолликулина (от 10 до 30 000 ЕД) женщинам с исходным умеренно пролиферативным типом мазка особой разницы в быстроте пролиферативных изменений в зависимости от величины вводимой дозы не отмечалось (на 5-й день от момента введения фолликулина наблюдалась минимальная пролиферация, на 20-й - максимальная). Эти данные свидетельствуют о целесообразности назначения с лечебными целями 10 000 ЕД фолликулина, как максимальной однократной дозы.
Ежедневное применение 1 мг эстрадиол-дипропионата внутримышечно при исходном умеренно пролиферативном типе мазка быстрее приводит к более выраженной пролиферации, чем при инъекции 10 000 ЕД фолликулина. Вместе с тем, если сравнивать действие 10 000 ЕД фолликулина при исходных атрофических мазках и 1 мг эстрадиол-дипропионата, то оказывается, что фолликулин медленнее вызывал максимальную пролиферацию на 20-30-й день от начала инъекций, в то время как при введении эстрадиол-дипропионата максимальная пролиферация может наступить на 8-10-й день. Однако у всех женщин после 4-5-й инъекции 1 мг эстрадиола-дипропионата появляются выраженные побочные действия - резкие боли внизу живота, нагрубание молочных желез.
Данные показывают, что пролиферативное действие однократной инъекции 10 мг эстрадиол-дипропионата проявлялось на 10-20-й день после инъекции, вслед за чем вновь постепенно снижалось, достигая исходного уровня к 60-му дню.
Наблюдения за изменением цитологической картины при исходных атрофических типах влагалищных мазков показали, что малые дозы овестина (эстриола)- 12,5 мкг и средние - 50-100 мг при ежедневном применении per os не оказывали пролиферативного действия на влагалищный эпителий. Введение 1 мг овестина парентерально 12 больным с исходными атрофическими мазками вызывало небольшую пролиферацию с повышением ЭИ и КИ до 10-12%. При длительном применении овестина (3 месяца) по 1 мг ежедневно внутримышечно 13 больным только у одной из них отмечено наличие пролиферации на уровне величин средней фолликулиновой фазы цикла (ЭИ и КИ около 60%). Следовательно, овестин (эстриол) оказывает слабое пролиферативное действие на эпителий влагалища и может быть рекомендован без опасений для длительного применения.
В клинической практике прежде всего возникает вопрос, как следует подбирать дозы эстрогенных препаратов при наличии кольпоцитологического контроля.
Имеется определенный латентный период (около 3 дней), когда эстрогены даются при исходных атрофических типах мазков. В течение этого времени эпителий влагалища не одинаково реагирует на различные количества эстрогенных препаратов и на те или иные лекарственные формы их.
Фолликулин (эстрон) при исходных атрофических типах мазков может быть назначен ежедневно по 5000-10 000 ЕД внутримышечно до получения умеренной пролиферации. Дальнейший режим инъекций зависит от показаний, которые послужили поводом для гормонального лечения. При увеличении интервалов между инъекциями нужно учитывать, что выраженное действие фолликулина продолжается не более 5 дней, поэтому увеличивать интервалы между инъекциями более чем на 5 дней не рекомендуется.
При ежедневном введении эстрогенных препаратов продленного действия типа эстрадиол-дипропионата, диэтилстильбэстрол-пропионата в дозах 1 мг следует помнить о кумулятивных свойствах этих препаратов. Одноразовая инъекция 1 мг эстрадиол-дипропионата может быть приравнена к 10 000 ЕД фолликулина (эстрон), но повторное назначение препарата требует установления определенного режима инъекций. Как показало наблюдение за действием одноразовой инъекции 10 мг эстрадиол-дипропионата, пролиферативные изменения удерживаются на высоком уровне от 10-го до 20-го дня после инъекций.
Наиболее рациональный режим инъекций при исходных атрофических типах мазков для эстрадиол-дипропионата и диэтилстильбэстрол-пропионата-1 мг 1 раз в 3 дня внутримышечно.
В процессе лечения эстрогенами дозы должны изменяться соответственно индивидуальной переносимости того или иного препарата и степени выраженности пролиферативных изменений влагалищного эпителия. Если речь идет о нарушениях менструального никла и лечение строится по принципу заместительной терапии, следует придерживаться уровней пролиферации, наблюдаемых на протяжении нормального менструального цикла. В случае назначения эстрогенов при нарушениях климактерического периода не следует добиваться выраженных пролиферативных изменений, так как для клинического эффекта требуется возможность длительного назначения эстрогенов. Это достигается только путем постепенного увеличения интервалов между инъекциями в случае, если лечение ведется препаратами продленного действия.
По нашему мнению, препараты эстриола заслуживают внимания и внедрения в практику, так как они дают возможность гормонального лечения больных, у которых нельзя применить активные фракции эстрогенов (эстрон и эстриол) из-за опасности пролиферации в половых органах и молочных железах.
За последние годы арсенал эстрогенных препаратов пополнился рядом новых, более мощных средств, которые вводятся в виде имплантации таблеток или парентерально. Применение таких препаратов имеет свои преимущества и недостатки. Преимущество введения препаратов продленного действия в больших дозах заключается в том, что они позволяют пациентке избежать частых инъекций. Вместе с тем, вводя одномоментно большую дозу эстрогенных препаратов длительного действия, нельзя предугадать побочные эффекты и силу пролиферативных изменений. Если они индивидуально сильно выражены, то ослабить эти проявления можно только с помощью гормонов-антагонистов (прогестины, андрогены).
Эстрогенные препараты продленного действия рекомендуется применять после удаления яичников у молодых женщин для предотвращения постовариоэктомических вазомоторных осложнений.
Действие каждой новой лекарственной формы препарата, содержащей эстрогены, должно сравниваться с уже знакомыми клиницисту лекарственными формами. Наш опыт показывает, что опасение туморогенного действия эстрогенов не обоснованно, если эстрогены назначаются по определенным показаниям под контролем кольпоцитологических исследований.