Побочные действия анальгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных лекарственных препаратов
В группу анальгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных средств входят производные салициловой кислоты, пиразолона и анилина.
В статье о побочных действиях психотропных препаратов говорилось о больших масштабах злоупотребления в ряде стран анальгетиками, психотропными и транквилизирующими препаратами. Шайд и Брессер отмечают, что классические наркомании в настоящее время потеряли свое значение. Они уступили место злоупотреблению, "токсикоманиям" с использованием новых снотворных, успокоительных и легкодоступных анальгетиков. Из последних наиболее часто применяются фенацетин и содержащие его комбинированные патентованные средства. Такое заявление кажется преувеличением.
Однако первоначальные сообщения швейцарских авторов об ужасающих размерах нарастающего потребления анальгетиков, содержащих фенацетин, с последующими тяжелыми почечными, гематологическими и психическими нарушениями в последние годы подтверждаются аналогичными публикациями из других стран - Дании, Швеции, Австрии и др. Панзрам и Ренсе после первой публикации об 11 больных приводят новые наблюдения над 32 больными с последствиями фенацетинового отягощения. По подсчетам каждый второй из них принял более 5000, а каждый четвертый - более 10 000 таблеток, содержащих фенацетин. В пересчете на вес это составляет от 0,5 до 8 кг и более (до 18 кг), причем больше всего больных (20), которые пользовались фенацетином от 2 до 10 лет и приняли его в количестве от 0,5 до 2 кг.
Наиболее частыми осложнениями были анемия и повреждение почек. У авторов не возникает сомнения в значении фенацетина как этиологического фактора повреждения почек в виде хронического интерстициального нефрита или хронического пиелонефрита у наблюдавшихся ими больных, хотя экспериментально это еще не доказано.
В связи с этим представляет интерес сообщение Л. Такач-Надя. Этиологическая роль фенацетина в возникновении хронического интерстициального нефрита изучалась в эксперименте на крысах и кроликах. Введением только фенацетина не удавалось вызвать интерстициальный нефрит. Если же кроликов предварительно заражать кишечной палочкой, а крыс - золотистым стафилококком, то интерстициальный нефрит возникал после введения фенацетина. На основании этих экспериментов автором высказано предположение, что для заболевания человека, кроме фенацетина, необходимы добавочные факторы.
Л. Такач-Надь в эксперименте на крысах вызывал односторонний гидронефроз, что приводило к пиелонефрозу. Если таким крысам вводили фенацетин, то у них по сравнению с контрольными наблюдались более тяжелые гистологические изменения в почках. Не исключено, что токсичность фенацетина в отношении почек проявляется только в усилении уже имеющегося бактериального процесса. Возможно, что фенацетин вызывает нефрит потому, что воздействуя на почки в течение длительного времени, создает условия (место наименьшего сопротивления) для бактериального заражения или воздействия. Описанный эксперимент не отражает того, что происходит в организме человека. Все же можно заключить, что фенацетин небезразличен для почек.
Более убедительные данные получены в эксперименте Маноловым. Токсичность фенацетина зависит от продукта расщепления его в организме - p-phenetidin, который вызывает повреждения некоторых паренхиматозных органов, прежде всего почек и костного мозга.
Кроме того, автор обнаружил серьезное поражение надпочечников под воздействием фенацетина. Этот факт в литературе не освещен.
Если устранить этиловую группу фенацетина, то получится качественно новое химическое вещество - ацетаминофенол. В эксперименте автор установил, что фенацетин примерно в 3 раза токсичнее ацетаминофенола.
В отечественной литературе последних лет нет сообщений о злоупотреблении фенацетином и последствиях передозировок его.
Побочные явления, вызываемые салицилатом натрия, давно и хорошо известны. Это преимущественно тошнота, рвота, боль в эпигастрии, шум в ушах, ослабление слуха, повышенная потливость, иногда ангионевротический отек, галлюцинации, ацидоз. Аспирин менее токсичен и реже вызывает диспепсические явления. Однако такое заключение, по-видимому, обосновано наблюдениями прежних лет. Меньшая токсичность аспирина, вероятнее всего, связана с тем, что салицилат натрия применяется в больших дозах - 6-8-12 г в сутки, тогда как аспирин назначается в дозах 1,5-2 г, редко до 3 г. В настоящее время, когда аспирин считается наилучшим противоревматическим препаратом, он рекомендуется и применяется в дозах 4-5-6 г в сутки. Может быть, в связи с этим стали публиковаться наблюдения о вызываемых аспирином осложнениях, иногда очень тяжелых.
Виккерс и Стэнли описали гастроскопические наблюдения у 4 больных, поступивших на лечение в связи с кровавой рвотой и дегтеобразным стулом. Эти больные принимали аспирин по поводу головной боли или в связи с нарушениями менструального цикла. При рентгенологическом исследовании патологии не найдено, а при гастроскопии обнаружены очаги кровоизлияний. Прекращение приема аспирина привело к быстрому заживлению очагов поражения.
По данным Плевинского, терапевтические дозы аспирина у 50% больных вызывают воспаление, а иногда изъязвления с кровоизлияниями в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В случаях изъязвлений на дне язв иногда находят нерастворенные частицы аспирина. Под наблюдением автора находилось 23 больных в возрасте от 21 года до 79 лет, у которых аспирин в дозах 1-4 г вызвал желудочное кровотечение. Некоторые из больных получали также фенацетин и бутапирозол. У 11 больных кровотечение оказалось опасным для жизни, у 7 сильным и у 5 - незначительным. Семь больных оперировано, у 6 из них произведена резекция желудка. При гистологическом исследовании обнаружен гастрит без изъязвлений. По мнению автора, кровотечение под влиянием аспирина может быть связано с воздействием аллерго-иммунологического фактора, с непосредственным повреждением слизистой оболочки, с действием на гипоталамическую область и увеличением содержания кортикостероидов в крови.
И. Вапцаров, X. Михов, Е. Костова недавно сообщили об отравлении аспирином 5 детей, трое из которых умерли. Это были дети от 1 года до 3 лет, которым в лечебных целях давали аспирин по, 0,1-0,15 г на 1 кг веса в сутки в течение 3-5 дней. Авторы рекомендуют избегать назначения аспирина детям до 3 лет и пользоваться для их лечения пирамидоном. Они предлагают на упаковке аспирина ставить надпись: "Не давайте детям до 3 лет без врачебного предписания".
Тяжелые осложнения редки, однако, как и при назначении ряда других лекарств, рекомендуется узнавать у больных о переносимости аспирина.
Из производных пиразолона антипирин используется редко. Наибольшей терапевтической активностью обладают пирамидон, анальгин и бутадион.
К побочным явлениям, наблюдающимся при лечении препаратами данной группы, относятся тошнота, рвота, боли в желудке и даже желудочные кровотечения, связанные, как полагают, с раздражением слизистой оболочки и усилением желудочной секреции. Довольно часто бывают различные лекарственные дерматозы, а также анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, отеки в результате задержки в организме воды и солей.
При передозировке или длительном применении пирамидон оказывает угнетающее влияние на кроветворную функцию костного мозга, в результате чего иногда наблюдается лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз. Наблюдаются и кожно-аллергические реакции, которые в случаях повышенной чувствительности носят тяжелый характер. Л. В. Шевляков описал больного, поступившего в кожное отделение с острой буллезной сыпью. Она появилась у него после приема по поводу головной боли двух таблеток пирамидона. За год до этого подобный дерматит был у него после приема 1 000 000 ЕД биомицина.
Необычное осложнение после приема пирамидона недавно описал Г. М. Аванесов. Больной пневмонией, 34 лет, поступившей в терапевтическое отделение на 4-й день болезни, в связи с головной болью до применения другой терапии дали таблетку пирамидона в дозе 0,25 г. Через 2-3 минуты у больной возник анафилактический шок. Выяснено, что за неделю до этого она также приняла таблетку пирамидона, после чего спустя несколько минут появилось головокружение, ощущение жара во всем теле, покраснение кожи туловища и конечностей. Все эти явления исчезли через 2 часа.
В данном наблюдении тяжелая реакция возникла всего лишь через несколько минут после приема лекарства, причем не в виде инъекции или капель. Особенность заключается в том, что пирамидон, принятый в таблетке, не успел всосаться и поступить в кровь. Следовательно, у больной имелась особая сверхчувствительность к пирамидону.
Можно сказать, что побочные явления в связи с лечением пирамидоном встречаются очень редко, возможно потому, что пирамидон применяется в небольших дозах, даже при лечении ревматизма.
Более активным пиразолоновым препаратом является бутадион.
Как показали экспериментальные исследования и клинические наблюдения, бутадион обладает жаропонижающим, болеутоляющим, противовоспалительным и противоаллергическим свойствами. В связи с этим бутадион быстро получил довольно широкое применение при ревматизме, ревматических и неревматических инфекционных артритах и других поражениях опорно-двигательного аппарата, при невритах и невралгиях; он назначается внутрь и парентерально, один или в сочетании с другими анальгетическими и противовоспалительными средствами, особенно часто в комбинации с АКТГ и кортикостероидами.
По наблюдениям отечественных и зарубежных авторов, бутадион оказался эффективным при бронхиальной астме, тромбофлебитах; как симптоматическое средство он применяется при лимфогранулематозе, несахарном мочеизнурении, при ряде инфекционных болезней; в самое последнее время он рекомендуется и при инфаркте миокарда.
Являясь наиболее эффективным производным пиразолона, бутадион не свободен от присущих всей группе отрицательных качеств: он вызывает такие же побочные явления и осложнения, причем, по мнению некоторых клиницистов, чаще и более выраженные.
Представление о частоте побочных явлений и осложнений, вызываемых бутадионом, можно составить по многочисленным сообщениям. В обзоре Н. Д. Беклемишева приводятся сведения о 1184 больных, лечившихся бутадионом; побочные реакции отмечены у 203, причем у 69 лечение пришлось прекратить. По другой сводной статистике Леонардо, охватывающей 1526 больных, леченных бутадионом, отеки наблюдались у 89, рвота- у 86, желудочно-кишечные кровотечения - у 13, обострение язвенной болезни - у 17, желтуха - у 6, кожные поражения - у 51, анемия - у 25, агранулоцитоз - у 11 больных.
Барсело и Санс Сола, сообщая о результатах лечения бутазолидином 6000 больных с разными формами артритов, указывают на такие побочные явления, как отсутствие аппетита, тошнота, рвота, реже понос, спазмы кишечника, уменьшение диуреза и отеки. Лечение бутазолидином авторы считают противопоказанным при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, холециститах, поражениях почек, сердечной недостаточности, геморрагических диатезах и идиосинкразии к препарату; при наличии гастритов, гастроэнтеритов, легких поражений печени и в начальной стадии гипертонической болезни авторы рекомендуют применять его с большой осторожностью.
Мак Махон на 1776 больных ревматоидными артритами, остеоартритами, анкилозирующими спондилитами, подвергавшихся лечению бутазолидином, только у 3 больных отметил серьезные осложнения (агранулоцитоз, кровавая рвота, токсическая пурпура); все трое поправились. У части больных имелись отеки, тошнота, понос, раздражение кожи, сонливость, аллергические артральгии, дизурия. Все эти явления были нерезко выражены и исчезли при уменьшении дозы бутазолидина. По мнению автора, бутазолидин в терапевтических дозах также безопасен, как аспирин.
Наблюдающиеся при бутадионотерапии побочные явления целесообразно разделить на 4 группы: 1) нарушения кроветворения; 2) симптомы и синдромы со стороны органов пищеварения; 3) нарушения водно-солевого обмена и функций почек; 4) кожно-аллергические проявления.
1. Со стороны системы крови наиболее часто наблюдается лейкопения, нередко при применении терапевтических доз бутадиона; значительно реже возникает агранулоцитоз. Сравнительно часто отмечается анемия, тромбоцитемия и наклонность к кровотечениям.
2. Со стороны органов пищеварения наиболее часты диспепсические явления: потеря аппетита, изжога, тошнота, реже рвота, понос, а также спазмы кишечника и другие неприятные ощущения в животе. Наиболее тяжелыми были стоматиты, желудочные кровотечения, обострения язвенной болезни. Эти побочные явления заслуживают специального рассмотрения.
3. Нарушения водно-солевого обмена ведут к уменьшению выведения воды и поваренной соли, к повышению веса тела и появлению отеков. В этом отношении бутадион действует подобно кортикостероидам. Нарушения водно-солевого обмена описаны разными авторами с различной частотой - от 0,7 до 30%.
4. Кожно-аллергические реакции отмечены разными авторами; они составляют от 0,3 до 15%, при высокой дозировке - до 20%. Кожные сыпи не представляли большой опасности и не были тягостными: крапивница встречалась редко, еще реже наблюдалась экссудативная эритема и эксфолиативный дерматит.
В отечественной литературе также опубликованы сообщения о побочных нежелательных явлениях при лечении бутадионом.
М. А. Ясиновский и Т. М. Тарлецкая ссылаются на сообщения ряда авторов, которые наблюдали побочные явления, вызываемые бутадионом, у 10 - 44% больных и более к общему числу лечившихся этим препаратом. Сами они из 102 больных, получавших бутадион, отметили побочные реакции у 31, у большинства - более одного осложнения. Наиболее часто они наблюдали повышение гидрофильности тканей и уменьшение диуреза у половины всех обследованных; задержка хлоридов была обнаружена у 27 из 64 обследованных, увеличение веса - у 47 из 74, явления недостаточности кровообращения стали более выраженными у 17 из 102, альбуминурия появилась или усилилась у 26%, гематурия - у 14% больных.
Ими зарегистрированы также тяжелые диспепсические явления у 5 больных (из-за чего у 2 лечение было прекращено), аллергические сыпи - у 8, незначительное снижение количества лейкоцитов - у 46, лишь у 7 человек число лейкоцитов снизилось до 3900-4500 в 1 мм3, выраженное снижение гемоглобина и количества эритроцитов - у 11, проявления геморрагического диатеза - у 14 больных. Авторы пришли к заключению, что побочное действие бутадиона выявляется чаще, чем при лечении другими противоревматическими препаратами (салицилат натрия, пирамидон, анальгин).
Опубликованы сообщения, касающиеся отдельных наблюдений побочного действия бутадиона.
О тяжелых гематологических осложнениях сообщили B. Н. Лебедев и Е. В. Бардин. Под наблюдением В. Н. Лебедева находилась больная 55 лет с инфекционным неспецифическим полиартритом. В процессе лечения пиразолидином число лейкоцитов у нее снизилось до 1600 за счет нейтрофилов (21%), отмечался относительный лимфоцитоз (75%). Возник геморрагический синдром, затем анемия - количество эритроцитов снизилось до 420 000. За 10 месяцев было сделано 27 переливаний крови и эритроцитной массы, применялись АК.ТТ, кортикостероиды, лейкостимуляторы, витамины В6 и B12, антибиотики и т. д., но без эффекта. На вскрытии констатирован панмиелофтиз.
Больная получила всего 8,45 г пиразолидина, после чего было обнаружено прогрессирующее заболевание, приведшее к ее гибели. Создается впечатление, что пиразолидин послужил провоцирующим фактором при наличии латентно протекавшей гипопластической анемии.
Совершенно исключительное наблюдение приводит Е. В. Бардин. Под его наблюдением находилась больная 55 лет с неясным диагнозом. В связи с появившимся тромбофлебитом глубоких вен правого бедра и голени больной был назначен бутадион. Через 4 дня, когда она приняла 1,65 г лекарства, появилась геморрагическая сыпь. Это отнесли за счет дикумарина и бутадиона и лечение ими прекратили. Несмотря на это, возникли кровотечения из носа, слизистой оболочки рта, сыпь на коже стала более обильной, затем появилась гематурия, мелена. В это время свертываемость крови равнялась 7-8 минутам, длительность кровотечения - 20 минутам. В 5 мазках крови не удалось обнаружить ни одного тромбоцита, хотя за неделю до этого число тромбоцитов равнялось 390 000, а свертываемость крови была нормальная.
Такая атромбоцитемия с тяжелейшим геморрагическим синдромом объясняется, по-видимому, индивидуальной сверхчувствительностью к бутадиону; возможно, в проявлениях геморрагического синдрома сыграл роль и дикумарин.
Из всех осложнений бутадионотерапии особого рассмотрения заслуживают описанные рядом авторов рецидивы язвенной болезни, желудочные кровотечения и перфорации. Имеется ли между лечением бутадионом и этими серьезными осложнениями причинно-следственная связь или случайное совпадение во времени, сказать пока трудно.
С одной стороны, желудочные диспепсии, возникающие от приема бутадиона, наблюдаются довольно часто и исчезают после его отмены или уменьшения дозы, т. е. непосредственное влияние бутадиона не должно вызывать сомнения. При исследовании желудочного содержимого в процессе лечения бутадионом у многих больных отмечается повышение кислотности. С другой стороны, язвенные кровотечения и особенно перфорации встречаются сравнительно редко: на тысячи лечившихся - единицы или немногие десятки. Например, по сводной статистике Леонарда, среди 1526 лечившихся больных кровотечения были отмечены у 13, обострение язвенной болезни - у 17, тогда как рвота была у 89 больных.
Брауч на основании данных литературы описывает две формы язвенных осложнений:
1) образование язвы, отчасти с атипичной локализацией, развивающейся первично, в связи-с лечением бутадионом; она может возникнуть в первые дни лечения или после продолжительного лечения большими дозами);
2) рецидив старой язвы, возникающий и в ранние, и в поздние сроки лечения.
Автор приводит 8 собственных наблюдений: обострение язвенной болезни у трех больных, желудочное кровотечение у трех, язвенная перфорация у одного, возникшие в процессе лечения кортизоном или бутадионом, или иргапирином. Он приходит к заключению, что имевшаяся ранее язва является абсолютным противопоказанием к применению бутадиона. Поскольку скрыто протекающая язвенная болезнь может осложниться, необходимо уделять особое внимание анамнезу в отношении перенесенных заболеваний желудка, а также предшествующей терапии. Восьмое наблюдение Брауча касается 67-летней женщины, получавшей большие дозы бутадиона, у нее появилось обильное маточное кровотечение.
Обсуждая это наблюдение, автор указывает, что такие кровотечения, связанные с лечением бутадионом, описаны. Но он приводит также данные Триболта и Стамма, которые, применяя бутадион от 9 до 17 дней по 6-10 ампул на курс у 468 женщин с нормальными менструациями и у 98 женщин в менопаузе, не отметили никаких менструальных нарушений; они не наблюдали также признаков эстрогеноподобного эффекта от бутадиона у кастрированных крыс.
Таким образом, побочные реакции и осложнения, вызываемые бутадионом, наблюдаются довольно часто. В большинстве своем они нерезко выражены и не представляют опасности для жизни; тяжелые, смертельные осложнения редки. Все же из-за побочных реакций в ряде случаев приходится прекращать применение бутадиона или снижать его дозу. По наблюдениям ряда авторов, комбинированная терапия гормональными препаратами и производными пиразолона при артритах является наиболее эффективной и реже вызывает побочные реакции.
Реопирин, содержащий в равных количествах бутадион и пирамидон, обладает положительными и отрицательными качествами, характеризующими эти препараты.
При назначении производных пиразолона, особенно бутадиона, необходимо учитывать возможности осложнений, анамнез и противопоказания.
Прямыми противопоказаниями к применению бутадиона являются язвенная болезнь, заболевания системы крови, значительные нарушения кровообращения, функций печени, почек. Другие состояния и анамнестические указания являются основанием для осторожного применения бутадиона: только в первые дни можно прибегать к высоким дозам - от 0,4 до 0,6 г в сутки, а в последующие дни дозу уменьшают до 0,3-0,2 г в сутки. При бутадионотерапии очень важна диета с ограничением поваренной соли.
В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение, исследование крови не реже одного раза в неделю, фекалий - на скрытое кровотечение.
В статье о побочных действиях психотропных препаратов говорилось о больших масштабах злоупотребления в ряде стран анальгетиками, психотропными и транквилизирующими препаратами. Шайд и Брессер отмечают, что классические наркомании в настоящее время потеряли свое значение. Они уступили место злоупотреблению, "токсикоманиям" с использованием новых снотворных, успокоительных и легкодоступных анальгетиков. Из последних наиболее часто применяются фенацетин и содержащие его комбинированные патентованные средства. Такое заявление кажется преувеличением.
Однако первоначальные сообщения швейцарских авторов об ужасающих размерах нарастающего потребления анальгетиков, содержащих фенацетин, с последующими тяжелыми почечными, гематологическими и психическими нарушениями в последние годы подтверждаются аналогичными публикациями из других стран - Дании, Швеции, Австрии и др. Панзрам и Ренсе после первой публикации об 11 больных приводят новые наблюдения над 32 больными с последствиями фенацетинового отягощения. По подсчетам каждый второй из них принял более 5000, а каждый четвертый - более 10 000 таблеток, содержащих фенацетин. В пересчете на вес это составляет от 0,5 до 8 кг и более (до 18 кг), причем больше всего больных (20), которые пользовались фенацетином от 2 до 10 лет и приняли его в количестве от 0,5 до 2 кг.
Наиболее частыми осложнениями были анемия и повреждение почек. У авторов не возникает сомнения в значении фенацетина как этиологического фактора повреждения почек в виде хронического интерстициального нефрита или хронического пиелонефрита у наблюдавшихся ими больных, хотя экспериментально это еще не доказано.
В связи с этим представляет интерес сообщение Л. Такач-Надя. Этиологическая роль фенацетина в возникновении хронического интерстициального нефрита изучалась в эксперименте на крысах и кроликах. Введением только фенацетина не удавалось вызвать интерстициальный нефрит. Если же кроликов предварительно заражать кишечной палочкой, а крыс - золотистым стафилококком, то интерстициальный нефрит возникал после введения фенацетина. На основании этих экспериментов автором высказано предположение, что для заболевания человека, кроме фенацетина, необходимы добавочные факторы.
Л. Такач-Надь в эксперименте на крысах вызывал односторонний гидронефроз, что приводило к пиелонефрозу. Если таким крысам вводили фенацетин, то у них по сравнению с контрольными наблюдались более тяжелые гистологические изменения в почках. Не исключено, что токсичность фенацетина в отношении почек проявляется только в усилении уже имеющегося бактериального процесса. Возможно, что фенацетин вызывает нефрит потому, что воздействуя на почки в течение длительного времени, создает условия (место наименьшего сопротивления) для бактериального заражения или воздействия. Описанный эксперимент не отражает того, что происходит в организме человека. Все же можно заключить, что фенацетин небезразличен для почек.
Более убедительные данные получены в эксперименте Маноловым. Токсичность фенацетина зависит от продукта расщепления его в организме - p-phenetidin, который вызывает повреждения некоторых паренхиматозных органов, прежде всего почек и костного мозга.
Кроме того, автор обнаружил серьезное поражение надпочечников под воздействием фенацетина. Этот факт в литературе не освещен.
Если устранить этиловую группу фенацетина, то получится качественно новое химическое вещество - ацетаминофенол. В эксперименте автор установил, что фенацетин примерно в 3 раза токсичнее ацетаминофенола.
В отечественной литературе последних лет нет сообщений о злоупотреблении фенацетином и последствиях передозировок его.
Побочные явления, вызываемые салицилатом натрия, давно и хорошо известны. Это преимущественно тошнота, рвота, боль в эпигастрии, шум в ушах, ослабление слуха, повышенная потливость, иногда ангионевротический отек, галлюцинации, ацидоз. Аспирин менее токсичен и реже вызывает диспепсические явления. Однако такое заключение, по-видимому, обосновано наблюдениями прежних лет. Меньшая токсичность аспирина, вероятнее всего, связана с тем, что салицилат натрия применяется в больших дозах - 6-8-12 г в сутки, тогда как аспирин назначается в дозах 1,5-2 г, редко до 3 г. В настоящее время, когда аспирин считается наилучшим противоревматическим препаратом, он рекомендуется и применяется в дозах 4-5-6 г в сутки. Может быть, в связи с этим стали публиковаться наблюдения о вызываемых аспирином осложнениях, иногда очень тяжелых.
Виккерс и Стэнли описали гастроскопические наблюдения у 4 больных, поступивших на лечение в связи с кровавой рвотой и дегтеобразным стулом. Эти больные принимали аспирин по поводу головной боли или в связи с нарушениями менструального цикла. При рентгенологическом исследовании патологии не найдено, а при гастроскопии обнаружены очаги кровоизлияний. Прекращение приема аспирина привело к быстрому заживлению очагов поражения.
По данным Плевинского, терапевтические дозы аспирина у 50% больных вызывают воспаление, а иногда изъязвления с кровоизлияниями в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В случаях изъязвлений на дне язв иногда находят нерастворенные частицы аспирина. Под наблюдением автора находилось 23 больных в возрасте от 21 года до 79 лет, у которых аспирин в дозах 1-4 г вызвал желудочное кровотечение. Некоторые из больных получали также фенацетин и бутапирозол. У 11 больных кровотечение оказалось опасным для жизни, у 7 сильным и у 5 - незначительным. Семь больных оперировано, у 6 из них произведена резекция желудка. При гистологическом исследовании обнаружен гастрит без изъязвлений. По мнению автора, кровотечение под влиянием аспирина может быть связано с воздействием аллерго-иммунологического фактора, с непосредственным повреждением слизистой оболочки, с действием на гипоталамическую область и увеличением содержания кортикостероидов в крови.
И. Вапцаров, X. Михов, Е. Костова недавно сообщили об отравлении аспирином 5 детей, трое из которых умерли. Это были дети от 1 года до 3 лет, которым в лечебных целях давали аспирин по, 0,1-0,15 г на 1 кг веса в сутки в течение 3-5 дней. Авторы рекомендуют избегать назначения аспирина детям до 3 лет и пользоваться для их лечения пирамидоном. Они предлагают на упаковке аспирина ставить надпись: "Не давайте детям до 3 лет без врачебного предписания".
Тяжелые осложнения редки, однако, как и при назначении ряда других лекарств, рекомендуется узнавать у больных о переносимости аспирина.
Из производных пиразолона антипирин используется редко. Наибольшей терапевтической активностью обладают пирамидон, анальгин и бутадион.
К побочным явлениям, наблюдающимся при лечении препаратами данной группы, относятся тошнота, рвота, боли в желудке и даже желудочные кровотечения, связанные, как полагают, с раздражением слизистой оболочки и усилением желудочной секреции. Довольно часто бывают различные лекарственные дерматозы, а также анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, отеки в результате задержки в организме воды и солей.
При передозировке или длительном применении пирамидон оказывает угнетающее влияние на кроветворную функцию костного мозга, в результате чего иногда наблюдается лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз. Наблюдаются и кожно-аллергические реакции, которые в случаях повышенной чувствительности носят тяжелый характер. Л. В. Шевляков описал больного, поступившего в кожное отделение с острой буллезной сыпью. Она появилась у него после приема по поводу головной боли двух таблеток пирамидона. За год до этого подобный дерматит был у него после приема 1 000 000 ЕД биомицина.
Необычное осложнение после приема пирамидона недавно описал Г. М. Аванесов. Больной пневмонией, 34 лет, поступившей в терапевтическое отделение на 4-й день болезни, в связи с головной болью до применения другой терапии дали таблетку пирамидона в дозе 0,25 г. Через 2-3 минуты у больной возник анафилактический шок. Выяснено, что за неделю до этого она также приняла таблетку пирамидона, после чего спустя несколько минут появилось головокружение, ощущение жара во всем теле, покраснение кожи туловища и конечностей. Все эти явления исчезли через 2 часа.
В данном наблюдении тяжелая реакция возникла всего лишь через несколько минут после приема лекарства, причем не в виде инъекции или капель. Особенность заключается в том, что пирамидон, принятый в таблетке, не успел всосаться и поступить в кровь. Следовательно, у больной имелась особая сверхчувствительность к пирамидону.
Можно сказать, что побочные явления в связи с лечением пирамидоном встречаются очень редко, возможно потому, что пирамидон применяется в небольших дозах, даже при лечении ревматизма.
Более активным пиразолоновым препаратом является бутадион.
Как показали экспериментальные исследования и клинические наблюдения, бутадион обладает жаропонижающим, болеутоляющим, противовоспалительным и противоаллергическим свойствами. В связи с этим бутадион быстро получил довольно широкое применение при ревматизме, ревматических и неревматических инфекционных артритах и других поражениях опорно-двигательного аппарата, при невритах и невралгиях; он назначается внутрь и парентерально, один или в сочетании с другими анальгетическими и противовоспалительными средствами, особенно часто в комбинации с АКТГ и кортикостероидами.
По наблюдениям отечественных и зарубежных авторов, бутадион оказался эффективным при бронхиальной астме, тромбофлебитах; как симптоматическое средство он применяется при лимфогранулематозе, несахарном мочеизнурении, при ряде инфекционных болезней; в самое последнее время он рекомендуется и при инфаркте миокарда.
Являясь наиболее эффективным производным пиразолона, бутадион не свободен от присущих всей группе отрицательных качеств: он вызывает такие же побочные явления и осложнения, причем, по мнению некоторых клиницистов, чаще и более выраженные.
Представление о частоте побочных явлений и осложнений, вызываемых бутадионом, можно составить по многочисленным сообщениям. В обзоре Н. Д. Беклемишева приводятся сведения о 1184 больных, лечившихся бутадионом; побочные реакции отмечены у 203, причем у 69 лечение пришлось прекратить. По другой сводной статистике Леонардо, охватывающей 1526 больных, леченных бутадионом, отеки наблюдались у 89, рвота- у 86, желудочно-кишечные кровотечения - у 13, обострение язвенной болезни - у 17, желтуха - у 6, кожные поражения - у 51, анемия - у 25, агранулоцитоз - у 11 больных.
Барсело и Санс Сола, сообщая о результатах лечения бутазолидином 6000 больных с разными формами артритов, указывают на такие побочные явления, как отсутствие аппетита, тошнота, рвота, реже понос, спазмы кишечника, уменьшение диуреза и отеки. Лечение бутазолидином авторы считают противопоказанным при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, холециститах, поражениях почек, сердечной недостаточности, геморрагических диатезах и идиосинкразии к препарату; при наличии гастритов, гастроэнтеритов, легких поражений печени и в начальной стадии гипертонической болезни авторы рекомендуют применять его с большой осторожностью.
Мак Махон на 1776 больных ревматоидными артритами, остеоартритами, анкилозирующими спондилитами, подвергавшихся лечению бутазолидином, только у 3 больных отметил серьезные осложнения (агранулоцитоз, кровавая рвота, токсическая пурпура); все трое поправились. У части больных имелись отеки, тошнота, понос, раздражение кожи, сонливость, аллергические артральгии, дизурия. Все эти явления были нерезко выражены и исчезли при уменьшении дозы бутазолидина. По мнению автора, бутазолидин в терапевтических дозах также безопасен, как аспирин.
Наблюдающиеся при бутадионотерапии побочные явления целесообразно разделить на 4 группы: 1) нарушения кроветворения; 2) симптомы и синдромы со стороны органов пищеварения; 3) нарушения водно-солевого обмена и функций почек; 4) кожно-аллергические проявления.
1. Со стороны системы крови наиболее часто наблюдается лейкопения, нередко при применении терапевтических доз бутадиона; значительно реже возникает агранулоцитоз. Сравнительно часто отмечается анемия, тромбоцитемия и наклонность к кровотечениям.
2. Со стороны органов пищеварения наиболее часты диспепсические явления: потеря аппетита, изжога, тошнота, реже рвота, понос, а также спазмы кишечника и другие неприятные ощущения в животе. Наиболее тяжелыми были стоматиты, желудочные кровотечения, обострения язвенной болезни. Эти побочные явления заслуживают специального рассмотрения.
3. Нарушения водно-солевого обмена ведут к уменьшению выведения воды и поваренной соли, к повышению веса тела и появлению отеков. В этом отношении бутадион действует подобно кортикостероидам. Нарушения водно-солевого обмена описаны разными авторами с различной частотой - от 0,7 до 30%.
4. Кожно-аллергические реакции отмечены разными авторами; они составляют от 0,3 до 15%, при высокой дозировке - до 20%. Кожные сыпи не представляли большой опасности и не были тягостными: крапивница встречалась редко, еще реже наблюдалась экссудативная эритема и эксфолиативный дерматит.
В отечественной литературе также опубликованы сообщения о побочных нежелательных явлениях при лечении бутадионом.
М. А. Ясиновский и Т. М. Тарлецкая ссылаются на сообщения ряда авторов, которые наблюдали побочные явления, вызываемые бутадионом, у 10 - 44% больных и более к общему числу лечившихся этим препаратом. Сами они из 102 больных, получавших бутадион, отметили побочные реакции у 31, у большинства - более одного осложнения. Наиболее часто они наблюдали повышение гидрофильности тканей и уменьшение диуреза у половины всех обследованных; задержка хлоридов была обнаружена у 27 из 64 обследованных, увеличение веса - у 47 из 74, явления недостаточности кровообращения стали более выраженными у 17 из 102, альбуминурия появилась или усилилась у 26%, гематурия - у 14% больных.
Ими зарегистрированы также тяжелые диспепсические явления у 5 больных (из-за чего у 2 лечение было прекращено), аллергические сыпи - у 8, незначительное снижение количества лейкоцитов - у 46, лишь у 7 человек число лейкоцитов снизилось до 3900-4500 в 1 мм3, выраженное снижение гемоглобина и количества эритроцитов - у 11, проявления геморрагического диатеза - у 14 больных. Авторы пришли к заключению, что побочное действие бутадиона выявляется чаще, чем при лечении другими противоревматическими препаратами (салицилат натрия, пирамидон, анальгин).
Опубликованы сообщения, касающиеся отдельных наблюдений побочного действия бутадиона.
О тяжелых гематологических осложнениях сообщили B. Н. Лебедев и Е. В. Бардин. Под наблюдением В. Н. Лебедева находилась больная 55 лет с инфекционным неспецифическим полиартритом. В процессе лечения пиразолидином число лейкоцитов у нее снизилось до 1600 за счет нейтрофилов (21%), отмечался относительный лимфоцитоз (75%). Возник геморрагический синдром, затем анемия - количество эритроцитов снизилось до 420 000. За 10 месяцев было сделано 27 переливаний крови и эритроцитной массы, применялись АК.ТТ, кортикостероиды, лейкостимуляторы, витамины В6 и B12, антибиотики и т. д., но без эффекта. На вскрытии констатирован панмиелофтиз.
Больная получила всего 8,45 г пиразолидина, после чего было обнаружено прогрессирующее заболевание, приведшее к ее гибели. Создается впечатление, что пиразолидин послужил провоцирующим фактором при наличии латентно протекавшей гипопластической анемии.
Совершенно исключительное наблюдение приводит Е. В. Бардин. Под его наблюдением находилась больная 55 лет с неясным диагнозом. В связи с появившимся тромбофлебитом глубоких вен правого бедра и голени больной был назначен бутадион. Через 4 дня, когда она приняла 1,65 г лекарства, появилась геморрагическая сыпь. Это отнесли за счет дикумарина и бутадиона и лечение ими прекратили. Несмотря на это, возникли кровотечения из носа, слизистой оболочки рта, сыпь на коже стала более обильной, затем появилась гематурия, мелена. В это время свертываемость крови равнялась 7-8 минутам, длительность кровотечения - 20 минутам. В 5 мазках крови не удалось обнаружить ни одного тромбоцита, хотя за неделю до этого число тромбоцитов равнялось 390 000, а свертываемость крови была нормальная.
Такая атромбоцитемия с тяжелейшим геморрагическим синдромом объясняется, по-видимому, индивидуальной сверхчувствительностью к бутадиону; возможно, в проявлениях геморрагического синдрома сыграл роль и дикумарин.
Из всех осложнений бутадионотерапии особого рассмотрения заслуживают описанные рядом авторов рецидивы язвенной болезни, желудочные кровотечения и перфорации. Имеется ли между лечением бутадионом и этими серьезными осложнениями причинно-следственная связь или случайное совпадение во времени, сказать пока трудно.
С одной стороны, желудочные диспепсии, возникающие от приема бутадиона, наблюдаются довольно часто и исчезают после его отмены или уменьшения дозы, т. е. непосредственное влияние бутадиона не должно вызывать сомнения. При исследовании желудочного содержимого в процессе лечения бутадионом у многих больных отмечается повышение кислотности. С другой стороны, язвенные кровотечения и особенно перфорации встречаются сравнительно редко: на тысячи лечившихся - единицы или немногие десятки. Например, по сводной статистике Леонарда, среди 1526 лечившихся больных кровотечения были отмечены у 13, обострение язвенной болезни - у 17, тогда как рвота была у 89 больных.
Брауч на основании данных литературы описывает две формы язвенных осложнений:
1) образование язвы, отчасти с атипичной локализацией, развивающейся первично, в связи-с лечением бутадионом; она может возникнуть в первые дни лечения или после продолжительного лечения большими дозами);
2) рецидив старой язвы, возникающий и в ранние, и в поздние сроки лечения.
Автор приводит 8 собственных наблюдений: обострение язвенной болезни у трех больных, желудочное кровотечение у трех, язвенная перфорация у одного, возникшие в процессе лечения кортизоном или бутадионом, или иргапирином. Он приходит к заключению, что имевшаяся ранее язва является абсолютным противопоказанием к применению бутадиона. Поскольку скрыто протекающая язвенная болезнь может осложниться, необходимо уделять особое внимание анамнезу в отношении перенесенных заболеваний желудка, а также предшествующей терапии. Восьмое наблюдение Брауча касается 67-летней женщины, получавшей большие дозы бутадиона, у нее появилось обильное маточное кровотечение.
Обсуждая это наблюдение, автор указывает, что такие кровотечения, связанные с лечением бутадионом, описаны. Но он приводит также данные Триболта и Стамма, которые, применяя бутадион от 9 до 17 дней по 6-10 ампул на курс у 468 женщин с нормальными менструациями и у 98 женщин в менопаузе, не отметили никаких менструальных нарушений; они не наблюдали также признаков эстрогеноподобного эффекта от бутадиона у кастрированных крыс.
Таким образом, побочные реакции и осложнения, вызываемые бутадионом, наблюдаются довольно часто. В большинстве своем они нерезко выражены и не представляют опасности для жизни; тяжелые, смертельные осложнения редки. Все же из-за побочных реакций в ряде случаев приходится прекращать применение бутадиона или снижать его дозу. По наблюдениям ряда авторов, комбинированная терапия гормональными препаратами и производными пиразолона при артритах является наиболее эффективной и реже вызывает побочные реакции.
Реопирин, содержащий в равных количествах бутадион и пирамидон, обладает положительными и отрицательными качествами, характеризующими эти препараты.
При назначении производных пиразолона, особенно бутадиона, необходимо учитывать возможности осложнений, анамнез и противопоказания.
Прямыми противопоказаниями к применению бутадиона являются язвенная болезнь, заболевания системы крови, значительные нарушения кровообращения, функций печени, почек. Другие состояния и анамнестические указания являются основанием для осторожного применения бутадиона: только в первые дни можно прибегать к высоким дозам - от 0,4 до 0,6 г в сутки, а в последующие дни дозу уменьшают до 0,3-0,2 г в сутки. При бутадионотерапии очень важна диета с ограничением поваренной соли.
В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение, исследование крови не реже одного раза в неделю, фекалий - на скрытое кровотечение.