Дефицит альфа-1-антитрипсина, симптомы и лечение
Дефицит-1-антитрипсина может сопровождаться поражением печени, особенно у детей младшего возраста; первые наблюдения были опубликованы в 1968 и 1969 гг. Альфа-1-антитрипсин-гликопротеин, который синтезируется печенью и имеется в крови. При электрофорезе определяется его полиморфизм; было выделено около 20 фенотипов: нормальным фенотипом для системы «протеаза-ингибитор» (Pi) является PiM, тогда как аллель PiZ обычно сочетается с поражением печени или легких. В действительности частоту поражений печени у лиц с PiZ трудно определить: в проспективном изучении 200 000 новорожденных феномен PiZ был обнаружен у 120 из них, в том числе у 22 имелись клинические и(или) лабораторные почечные проявления в течение первых недель жизни. Продолжительное наблюдение показало, что у 44 из 84 грудных детей в возрасте 3 месяцев и у 36 из 60 в возрасте 6 месяцев имелись изменения функциональных проб печени без клинических симптомов. Клиническое значение промежуточного дефицита альфа-1-антитрипсина у лиц с феноменами PiMZ, MS, SZ и т. д. остается неопределенным, по меньшей мере у детей. В нашей группе среди 424 детей с поражениями печени 20 были носителями фенотипа PiZ и 16 - фенотипа PiMZ, MS или SZ. У этих последних имелся широкий спектр заболеваний печени без очевидной связи с тем, что в настоящее время рассматривается как характерные признаки поражения печени вследствие дефицита альфа-1-антитрипсина. Частота феномена PiZ варьирует в разных регионах, составляя приблизительно от 1/1500 до 1/2000.
Симптомы. Наиболее характерно развитие затяжного неонатального холестаза, который проявляется желтухой, обесцвечиванием испражнений, потемнением мочи и увеличением печени. Холестаз чаще всего появляется до десятой недели жизни и может быть очевидным с первых дней. Он может быть неполным и варьировать день ото дня, однако приблизительно в 50% случаев он полный и постоянный, что заставляет опасаться наличия атрезии внепеченочных желчных путей. По этой причине некоторым грудным детям проводилась хирургическая операция, при которой внепеченочные желчные пути оказывались нормальными или уменьшенного калибра, но проходимыми. Лабораторные признаки холестаза без особенностей: гипербилирубинемия конъюгированного типа, гиперхолестеринемия, увеличение щелочной фосфатазы, умеренный подъем трансаминаз. Особенностью этого варианта затяжного неонатального холестаза является его спонтанное исчезновение, чаще всего до возраста 6 месяцев, хотя некоторые лабораторные признаки холестаза еще остаются.
У некоторых детей более старшего возраста, иногда даже моложе - 1 года, может развиваться цирроз печени. Частота такого циррогенного течения неясна. Развитие цирроза происходит быстро и может проявляться желудочно-кишечными кровотечениями, связанными с портальной гипертензией. В этом случае сведения о затяжном холестазе в течение первых месяцев жизни очень характерны для дефицита альфа-1-антитрипсина. Развившийся цирроз может приводить к печеночно-клеточной недостаточности и заканчиваться смертью.
Гораздо реже имеет место дуктулярная гипоплазия с холестазом, продолжающимся свыше 6 месяцев жизни. В этом случае в течение ряда лет наблюдаются обострения желтухи с зудом и выраженной гиперхолестеринемией. В 3 из 4 случаев дуктулярной гипоплазии наблюдалось развитие цирроза печени.
Гистологическая картина печени различная в зависимости от клинических проявлений или затяжного неонатального холестаза, или цирроза, или дуктулярной гипоплазии. При затяжном неонатальном холестазе отмечается дезорганизация печеночных балок с расположением печеночных клеток в псевдоацинусах, анизоцитоз с наличием гигантских клеток; внутриклеточный стаз желчи, иногда с наличием воспалительных клеток. При циррогенном течении гистологическое исследование печени обнаруживает распространенный портальный фиброз, иногда в сочетании с узелками регенерации и неодуктулярной пролиферацией. При затяжных холестатических формах может наблюдаться дуктулярная гипоплазия. Гистологическое исследование печени имеет особое значение в течение первых месяцев жизни, позволяя уже с этого возраста, только на основании гистопатологических данных, предвидеть дальнейшую эволюцию. С этой точки зрения наличие раннего портального фиброза, равно как и дуктулярная гипоплазия, заставляет опасаться циррогенного развития болезни. Во всех случаях обнаруживаются ШИК-положительные внутригепацитарные тельца, устойчивые к ферментативному перевариванию и располагающиеся преимущественно в перипортальных зонах. Иммуногистологическое исследование показывает, что эти тельца представляют собою альфа-1-антитрипсин. Они могут наблюдаться, начиная с первых месяцев жизни или позднее. Во всех наблюдениях независимо от возраста имеется стеатоз различной степени выраженности и вакуолизация ядер.
Дефицит альфа-1-антитрипсина может быть заподозрен при простой оценке кривой электрофореза белков сыворотки крови на бумаге: важным элементом ориентации является отсутствие пика альфа-1-глобулинов. Лабораторная диагностика может быть подтверждена уменьшением антитрипсической активности сыворотки и сывороточной концентрации альфа-1-антитрипсина при иммунодиффузии. Характеристика дефицита заканчивается изучением фенотипа альфа-1-антитрипсина.
Патофизиология. Альфа-1-антитрипсин обнаруживается в виде аморфного вещества в расширенном просвете эндоплазматического ретикулума; врожденное изменение структуры его молекулы, по-видимому, может препятствовать его распространению. Однако связь между избытком альфа-1-антитрипсина в печени и наблюдаемыми изменениями в ней остается неизвестной. Неизвестна также причина, почему лица с фенотипом PiZ имеют или не имеют поражение печени, и если оно имеется, то почему течение различное. Не исключается возможность другого фактора, способного объяснить эти различия.
Индюки с «круглым сердцем» имеют дефицит альфа-1-глобулина с наличием в печеночных клетках ШИК-положительных телец, резистентных к амилазе, вполне сопоставимых с теми, которые наблюдаются при дефиците альфа-1-антитрипсина у человека. Возможно, что эта модель может послужить для выяснения механизма дефицита альфа-1-антитрипсина.
Лечение. Не существует другого лечения дефицита альфа-1-антитрипсина, кроме симптоматического лечения его печеночных проявлений. В тяжелых случаях речь может идти о единственно возможном лечении - трансплантации печени. Трое больных с фенотипом PiZ перенесли трансплантацию печени, с последующей нормализацией уровня циркулирующего альфа-1-антитрипсина и конверсией в фенотип М; 2 из них вскоре умерли от осложнений, связанных с трансплантацией; третий сохранил фенотип М в течение двух лет.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр
Симптомы. Наиболее характерно развитие затяжного неонатального холестаза, который проявляется желтухой, обесцвечиванием испражнений, потемнением мочи и увеличением печени. Холестаз чаще всего появляется до десятой недели жизни и может быть очевидным с первых дней. Он может быть неполным и варьировать день ото дня, однако приблизительно в 50% случаев он полный и постоянный, что заставляет опасаться наличия атрезии внепеченочных желчных путей. По этой причине некоторым грудным детям проводилась хирургическая операция, при которой внепеченочные желчные пути оказывались нормальными или уменьшенного калибра, но проходимыми. Лабораторные признаки холестаза без особенностей: гипербилирубинемия конъюгированного типа, гиперхолестеринемия, увеличение щелочной фосфатазы, умеренный подъем трансаминаз. Особенностью этого варианта затяжного неонатального холестаза является его спонтанное исчезновение, чаще всего до возраста 6 месяцев, хотя некоторые лабораторные признаки холестаза еще остаются.
У некоторых детей более старшего возраста, иногда даже моложе - 1 года, может развиваться цирроз печени. Частота такого циррогенного течения неясна. Развитие цирроза происходит быстро и может проявляться желудочно-кишечными кровотечениями, связанными с портальной гипертензией. В этом случае сведения о затяжном холестазе в течение первых месяцев жизни очень характерны для дефицита альфа-1-антитрипсина. Развившийся цирроз может приводить к печеночно-клеточной недостаточности и заканчиваться смертью.
Гораздо реже имеет место дуктулярная гипоплазия с холестазом, продолжающимся свыше 6 месяцев жизни. В этом случае в течение ряда лет наблюдаются обострения желтухи с зудом и выраженной гиперхолестеринемией. В 3 из 4 случаев дуктулярной гипоплазии наблюдалось развитие цирроза печени.
Гистологическая картина печени различная в зависимости от клинических проявлений или затяжного неонатального холестаза, или цирроза, или дуктулярной гипоплазии. При затяжном неонатальном холестазе отмечается дезорганизация печеночных балок с расположением печеночных клеток в псевдоацинусах, анизоцитоз с наличием гигантских клеток; внутриклеточный стаз желчи, иногда с наличием воспалительных клеток. При циррогенном течении гистологическое исследование печени обнаруживает распространенный портальный фиброз, иногда в сочетании с узелками регенерации и неодуктулярной пролиферацией. При затяжных холестатических формах может наблюдаться дуктулярная гипоплазия. Гистологическое исследование печени имеет особое значение в течение первых месяцев жизни, позволяя уже с этого возраста, только на основании гистопатологических данных, предвидеть дальнейшую эволюцию. С этой точки зрения наличие раннего портального фиброза, равно как и дуктулярная гипоплазия, заставляет опасаться циррогенного развития болезни. Во всех случаях обнаруживаются ШИК-положительные внутригепацитарные тельца, устойчивые к ферментативному перевариванию и располагающиеся преимущественно в перипортальных зонах. Иммуногистологическое исследование показывает, что эти тельца представляют собою альфа-1-антитрипсин. Они могут наблюдаться, начиная с первых месяцев жизни или позднее. Во всех наблюдениях независимо от возраста имеется стеатоз различной степени выраженности и вакуолизация ядер.
Дефицит альфа-1-антитрипсина может быть заподозрен при простой оценке кривой электрофореза белков сыворотки крови на бумаге: важным элементом ориентации является отсутствие пика альфа-1-глобулинов. Лабораторная диагностика может быть подтверждена уменьшением антитрипсической активности сыворотки и сывороточной концентрации альфа-1-антитрипсина при иммунодиффузии. Характеристика дефицита заканчивается изучением фенотипа альфа-1-антитрипсина.
Патофизиология. Альфа-1-антитрипсин обнаруживается в виде аморфного вещества в расширенном просвете эндоплазматического ретикулума; врожденное изменение структуры его молекулы, по-видимому, может препятствовать его распространению. Однако связь между избытком альфа-1-антитрипсина в печени и наблюдаемыми изменениями в ней остается неизвестной. Неизвестна также причина, почему лица с фенотипом PiZ имеют или не имеют поражение печени, и если оно имеется, то почему течение различное. Не исключается возможность другого фактора, способного объяснить эти различия.
Индюки с «круглым сердцем» имеют дефицит альфа-1-глобулина с наличием в печеночных клетках ШИК-положительных телец, резистентных к амилазе, вполне сопоставимых с теми, которые наблюдаются при дефиците альфа-1-антитрипсина у человека. Возможно, что эта модель может послужить для выяснения механизма дефицита альфа-1-антитрипсина.
Лечение. Не существует другого лечения дефицита альфа-1-антитрипсина, кроме симптоматического лечения его печеночных проявлений. В тяжелых случаях речь может идти о единственно возможном лечении - трансплантации печени. Трое больных с фенотипом PiZ перенесли трансплантацию печени, с последующей нормализацией уровня циркулирующего альфа-1-антитрипсина и конверсией в фенотип М; 2 из них вскоре умерли от осложнений, связанных с трансплантацией; третий сохранил фенотип М в течение двух лет.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр