Производные пиримидина и пурина, влияние на иммунитет
В качестве средств, повышающих резистентность организма к инфекции, с каждым годом все шире применяются производные пиримидина и пурина.
Производные пиримидина по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Экзогенная РНК, помимо трофического обеспечения иммуногенеза, как и другие адъюванты полианионовой природы, например полиАУ и полиИЦ, может еще и заменять Т-клетки. Таким свойством производные пиримидина не обладают. Однако двухцепочечные полинуклеотиды довольно токсичны, особенно полиИЦ, а производные пиримидина токсических свойств почти не имеют.
Огромная заслуга в изучении производных пиримидина принадлежит Н. В. Лазареву, который более 35 лет назад первым пришел к мысли о настоятельной необходимости изыскания средств для ускорения процессов регенерации. Производные пиримидина как стимуляторы иммунобиологических свойств организма представляют интерес в первую очередь потому, что, обладая весьма низкой токсичностью (по данным Г. И. Гудаевой, ЛД50 для мышей у пентоксила равна 3 г/кг, а у метилурацила - 4,3 г/кг), они оказывают положительное поливалентное воздействие на организм - стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют клеточный рост и размножение, вызывают противовоспалительное действие, повышают иммунитет.
Наибольшее применение в качестве стимулятора антиинфекционной резистентности получил метилурацил, впервые синтезированный Р. С. Карлинской. Это соединение, как и многие другие производные пиримидина, стимулирует лейкопоэз. Метилурацил способен стимулировать и эритропоэз. Пентоксил и метилурацил с успехом применяются в качестве стимуляторов репаративной регенерации. По словам Н. В. Лазарева, "усиленная регенерация требует в качестве основы повышенного уровня синтетических процессов, синтез нуклеиновых кислот и белков... Иначе говоря, тот, кто имеет и находит стимуляторы регенерации, неизбежно находит нечто большее, еще более значительное".
Действительно, вскоре было обнаружено, что производные пиримидина повышают резистентность организма к инфекции. И. К. Черненький показал, что метилурацил и пентоксил повышают фагоцитарную активность лейкоцитов. Активацию фагоцитоза и переваривающей способности лейкоцитов под влиянием производных пиримидина наблюдали Ю. Н. Токарев и другие авторы.
Среди 22 изученных Ю. Н. Токаревым производных пиримидина более активными стимуляторами фагоцитарной активности лейкоцитов in vitro и in vivo оказались такие нуклеотиды, как 1,3,4-триметилурацил, пентоксил, метилурацил и цитозин.
По данным Е. И. Шитовой и К. И. Кудряшовой, также наиболее активными оказались 1,3,4-триметилурацил и дигидротимин. Наиболее выражена стимуляция фагоцитоза производными пиримидина при пониженной исходной фагоцитарной активности.
Производные пиримидина способны предупредить снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, наступающей под влиянием антибиотиков. Так, при сочетанном применении пентоксила с доксициклином поглотительная и переваривающая способность лейкоцитов у животных со стафилококковым сепсисом выше, чем при лечении одним только доксициклином. Под влиянием пентоксила повышается фагоцитарная активность лейкоцитов крови, причем растет и количество клеток, участвующих в фагоцитозе, и число фагоцитированных микробов.
Производные пиримидина повышают поглотительную способность макрофагов. Впервые это было показано С. Л. Филипповым в опытах на кроликах, которым в течение 3 дней вводили пентоксил. Об активности РЭС автор судил по индексу конго красного. Пентоксил увеличивал поглощение красителя у подопытных животных на 72%, у кроликов, получавших пентоксил, индекс составлял 5,7 (в контроле 3,3). Проведенное нами изучение влияния 5 производных пиримидина на поглотительную способность РЭС с помощью того же теста на кроликах показало, что наибольшей активностью обладает суперацил, а урацил часто даже снижает поглощение красителя.
Позже Т. Ф. Макляковой и К. И. Царинской было показано, что парентеральное введение пентоксила в течение 5 дней мышам в дозе 2 мг на животное вызывало у них увеличение поглощения клетками РЭС кишечной палочки, введенной в кровь, о чем свидетельствовало более быстрое уменьшение числа колоний при посеве крови зараженных животных.
Пентоксил и метилурацил повышают фагоцитарную активность лейкоцитов у больных брюшным тифом при лечении левомицетином и у больных с деструктивными формами аппендицита; амиглурацил ускоряет восстановление показателей фагоцитоза в послеоперационном периоде.
Причина повышения фагоцитарной активности нейтрофилов лежит в изменении метаболизма этих клеток. Так, Л. В. Назарова показала, что метилурацил и оротовая кислота повышают активность таких изоферментов, как СДГ, а-ГФДГ (Г), а-ГФДГ (М), и снижают активность ЛДГ уже через неделю после введения; активность пероксидаз и фосфатаз при этом не меняется, хотя число клеток с высокой активностью ферментов увеличивается. Имеет значение и усиление синтеза нуклеиновых кислот, так как стимулирующее действие на фагоцитоз предшественника пиримидиновых нуклеотидов - оротовой кислоты - прекращалось под влиянием ее антиметаболита - азауридина.
Некоторые исследователи наблюдали предупреждение угнетения РЭС под влиянием левомицетина и стрептомицина, наступавшее после введения пентоксила. В. И. Новикова и Е. А. Олейникова при лечении метилурацилом в комбинации с антибиотиками экспериментальной инфекции, вызванной патогенным штаммом кишечной палочки, наблюдали повышение поглотительной способности РЭС и усиление ее ферментативных свойств, угнетающее влияние антибиотиков на РЭС при этом не проявлялось.
Метилурацил заметно стимулирует поглотительную и переваривающую способность легочных макрофагов. Повышение активности макрофагов подкожного экссудата под влиянием метилурацила отмечает Т. Г. Старкова.
По данным Н. Б. Яфаровой, метилурацил и оксиметацил стимулируют как специфическую, так и неспецифическую поглотительную способность РЭС при вакцинации животных, причем эффект сохраняется продолжительное время.
Нами изучено влияние 11 производных пиримидина на поглотительную способность макрофагов с помощью методики В. N. Halpern в модификации В. Веnacerraf, основанной на определении клиренса стафилококка, меченного 32Р. Очищение крови от бактерий (клиренс) в первые минуты протекает согласно экспоненциальной функции от времени.
Исследования показали, что наиболее активными стимуляторами поглотительной функции РЭС являются оксиметилурацил, МАОЦ и 5-окси-4-метил-изоцитозин. Е. К. Алехин определил, что среди 6 изученных им производных пиримидина (оксиметацил, тимин, метилурацил, пентоксил, цитозин, суперацил) оксиметацил является наиболее активным, проявляя эффект в дозе 50 мг/кг у кроликов, мышей и крыс. Поглотительная способность РЭС при введении оксиметацила повышалась не только по отношению к стафилококку, меченному 32Р, но и к красителю конго красному.
Препараты вызывают оптимальный эффект при введении их внутрь в течение 3-7 суток, когда продолжительность их действия равна 5-7 суткам. Более высокая степень стимуляции наблюдается при 7- и 14-суточном приеме препаратов. Сравнение в течение недели стимулирующего влияния тимина (50 мг/кг), оксиметацила (25 мг/кг), суперацила (25 мг/кг), цитозина (250 мг/кг) и метилурацила (200 мг/кг) показало, что в оптимальной дозе наиболее активным препаратом оказался оксиметацил.
Оксиметилурацил способен стимулировать РЭС при введении его в дозе 50 мг/кг, МАОП и 5-окси-4-метил-изоцитозин - в дозе 25 мг/кг, а метилурацил - в дозе 200 мг/кг.
Доказано, что стимуляцию функции РЭС вызывает и натриевая соль метилурацила, она эффективна как при введении внутрь, так и внутримышечно.
Данные о стимуляции активности РЭС метилурацилом подтверждены N. Raake и К. Tempel, причем наилучший эффект авторы отмечают на 8-е сутки.
Глюкозаминовая соль метилурацила (амиглурацил) мало эффективна: даже в дозе 350 мг/кг амиглурацил вызывает только тенденцию к повышению функции РЭС, но и то статистически недостоверную.
Доказано, что поглотительную активность РЭС стимулирует и предшественник пиримидиновых нуклеотидов - оротовая кислота, тогда как аспарагиновая кислота, непосредственно из которой синтезируется пиримидиновое кольцо оротовой кислоты такого действия не оказывает. Оротовая кислота действует значительно слабее самих нуклеотидов, а на фоне гидрокортизона она вообще не эффективна. Полученные данные позволили нам сопоставить химическое строение изученных пиримидиновых нуклеотидов с их способностью стимулировать поглотительную активность РЭС.
Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Производные пиримидина по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Экзогенная РНК, помимо трофического обеспечения иммуногенеза, как и другие адъюванты полианионовой природы, например полиАУ и полиИЦ, может еще и заменять Т-клетки. Таким свойством производные пиримидина не обладают. Однако двухцепочечные полинуклеотиды довольно токсичны, особенно полиИЦ, а производные пиримидина токсических свойств почти не имеют.
Огромная заслуга в изучении производных пиримидина принадлежит Н. В. Лазареву, который более 35 лет назад первым пришел к мысли о настоятельной необходимости изыскания средств для ускорения процессов регенерации. Производные пиримидина как стимуляторы иммунобиологических свойств организма представляют интерес в первую очередь потому, что, обладая весьма низкой токсичностью (по данным Г. И. Гудаевой, ЛД50 для мышей у пентоксила равна 3 г/кг, а у метилурацила - 4,3 г/кг), они оказывают положительное поливалентное воздействие на организм - стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют клеточный рост и размножение, вызывают противовоспалительное действие, повышают иммунитет.
Наибольшее применение в качестве стимулятора антиинфекционной резистентности получил метилурацил, впервые синтезированный Р. С. Карлинской. Это соединение, как и многие другие производные пиримидина, стимулирует лейкопоэз. Метилурацил способен стимулировать и эритропоэз. Пентоксил и метилурацил с успехом применяются в качестве стимуляторов репаративной регенерации. По словам Н. В. Лазарева, "усиленная регенерация требует в качестве основы повышенного уровня синтетических процессов, синтез нуклеиновых кислот и белков... Иначе говоря, тот, кто имеет и находит стимуляторы регенерации, неизбежно находит нечто большее, еще более значительное".
Действительно, вскоре было обнаружено, что производные пиримидина повышают резистентность организма к инфекции. И. К. Черненький показал, что метилурацил и пентоксил повышают фагоцитарную активность лейкоцитов. Активацию фагоцитоза и переваривающей способности лейкоцитов под влиянием производных пиримидина наблюдали Ю. Н. Токарев и другие авторы.
Среди 22 изученных Ю. Н. Токаревым производных пиримидина более активными стимуляторами фагоцитарной активности лейкоцитов in vitro и in vivo оказались такие нуклеотиды, как 1,3,4-триметилурацил, пентоксил, метилурацил и цитозин.
По данным Е. И. Шитовой и К. И. Кудряшовой, также наиболее активными оказались 1,3,4-триметилурацил и дигидротимин. Наиболее выражена стимуляция фагоцитоза производными пиримидина при пониженной исходной фагоцитарной активности.
Производные пиримидина способны предупредить снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, наступающей под влиянием антибиотиков. Так, при сочетанном применении пентоксила с доксициклином поглотительная и переваривающая способность лейкоцитов у животных со стафилококковым сепсисом выше, чем при лечении одним только доксициклином. Под влиянием пентоксила повышается фагоцитарная активность лейкоцитов крови, причем растет и количество клеток, участвующих в фагоцитозе, и число фагоцитированных микробов.
Производные пиримидина повышают поглотительную способность макрофагов. Впервые это было показано С. Л. Филипповым в опытах на кроликах, которым в течение 3 дней вводили пентоксил. Об активности РЭС автор судил по индексу конго красного. Пентоксил увеличивал поглощение красителя у подопытных животных на 72%, у кроликов, получавших пентоксил, индекс составлял 5,7 (в контроле 3,3). Проведенное нами изучение влияния 5 производных пиримидина на поглотительную способность РЭС с помощью того же теста на кроликах показало, что наибольшей активностью обладает суперацил, а урацил часто даже снижает поглощение красителя.
Позже Т. Ф. Макляковой и К. И. Царинской было показано, что парентеральное введение пентоксила в течение 5 дней мышам в дозе 2 мг на животное вызывало у них увеличение поглощения клетками РЭС кишечной палочки, введенной в кровь, о чем свидетельствовало более быстрое уменьшение числа колоний при посеве крови зараженных животных.
Пентоксил и метилурацил повышают фагоцитарную активность лейкоцитов у больных брюшным тифом при лечении левомицетином и у больных с деструктивными формами аппендицита; амиглурацил ускоряет восстановление показателей фагоцитоза в послеоперационном периоде.
Причина повышения фагоцитарной активности нейтрофилов лежит в изменении метаболизма этих клеток. Так, Л. В. Назарова показала, что метилурацил и оротовая кислота повышают активность таких изоферментов, как СДГ, а-ГФДГ (Г), а-ГФДГ (М), и снижают активность ЛДГ уже через неделю после введения; активность пероксидаз и фосфатаз при этом не меняется, хотя число клеток с высокой активностью ферментов увеличивается. Имеет значение и усиление синтеза нуклеиновых кислот, так как стимулирующее действие на фагоцитоз предшественника пиримидиновых нуклеотидов - оротовой кислоты - прекращалось под влиянием ее антиметаболита - азауридина.
Некоторые исследователи наблюдали предупреждение угнетения РЭС под влиянием левомицетина и стрептомицина, наступавшее после введения пентоксила. В. И. Новикова и Е. А. Олейникова при лечении метилурацилом в комбинации с антибиотиками экспериментальной инфекции, вызванной патогенным штаммом кишечной палочки, наблюдали повышение поглотительной способности РЭС и усиление ее ферментативных свойств, угнетающее влияние антибиотиков на РЭС при этом не проявлялось.
Метилурацил заметно стимулирует поглотительную и переваривающую способность легочных макрофагов. Повышение активности макрофагов подкожного экссудата под влиянием метилурацила отмечает Т. Г. Старкова.
По данным Н. Б. Яфаровой, метилурацил и оксиметацил стимулируют как специфическую, так и неспецифическую поглотительную способность РЭС при вакцинации животных, причем эффект сохраняется продолжительное время.
Нами изучено влияние 11 производных пиримидина на поглотительную способность макрофагов с помощью методики В. N. Halpern в модификации В. Веnacerraf, основанной на определении клиренса стафилококка, меченного 32Р. Очищение крови от бактерий (клиренс) в первые минуты протекает согласно экспоненциальной функции от времени.
Исследования показали, что наиболее активными стимуляторами поглотительной функции РЭС являются оксиметилурацил, МАОЦ и 5-окси-4-метил-изоцитозин. Е. К. Алехин определил, что среди 6 изученных им производных пиримидина (оксиметацил, тимин, метилурацил, пентоксил, цитозин, суперацил) оксиметацил является наиболее активным, проявляя эффект в дозе 50 мг/кг у кроликов, мышей и крыс. Поглотительная способность РЭС при введении оксиметацила повышалась не только по отношению к стафилококку, меченному 32Р, но и к красителю конго красному.
Препараты вызывают оптимальный эффект при введении их внутрь в течение 3-7 суток, когда продолжительность их действия равна 5-7 суткам. Более высокая степень стимуляции наблюдается при 7- и 14-суточном приеме препаратов. Сравнение в течение недели стимулирующего влияния тимина (50 мг/кг), оксиметацила (25 мг/кг), суперацила (25 мг/кг), цитозина (250 мг/кг) и метилурацила (200 мг/кг) показало, что в оптимальной дозе наиболее активным препаратом оказался оксиметацил.
Оксиметилурацил способен стимулировать РЭС при введении его в дозе 50 мг/кг, МАОП и 5-окси-4-метил-изоцитозин - в дозе 25 мг/кг, а метилурацил - в дозе 200 мг/кг.
Доказано, что стимуляцию функции РЭС вызывает и натриевая соль метилурацила, она эффективна как при введении внутрь, так и внутримышечно.
Данные о стимуляции активности РЭС метилурацилом подтверждены N. Raake и К. Tempel, причем наилучший эффект авторы отмечают на 8-е сутки.
Глюкозаминовая соль метилурацила (амиглурацил) мало эффективна: даже в дозе 350 мг/кг амиглурацил вызывает только тенденцию к повышению функции РЭС, но и то статистически недостоверную.
Доказано, что поглотительную активность РЭС стимулирует и предшественник пиримидиновых нуклеотидов - оротовая кислота, тогда как аспарагиновая кислота, непосредственно из которой синтезируется пиримидиновое кольцо оротовой кислоты такого действия не оказывает. Оротовая кислота действует значительно слабее самих нуклеотидов, а на фоне гидрокортизона она вообще не эффективна. Полученные данные позволили нам сопоставить химическое строение изученных пиримидиновых нуклеотидов с их способностью стимулировать поглотительную активность РЭС.
Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец