Производные пиримидина и пурина, влияние на иммунитет

Наиболее выражена способность к стимуляции активности РЭС у тех производных пиримидина, которые содержат группу СН3 или NH2 при 4-м углеродном атоме пиримидинового кольца или СН3-группу при 5-м атоме углерода. Например, урацил не активен, а 4-метилурацил и 5-метилурацил (тимин) оказывают стимулирующее действие на РЭС. Еще большее усиление эффекта наблюдается при появлении ОН-группы в 5-м положении (5-окси-4-метилурацил). Такую же закономерность можно наблюдать на примере суперацила. Активность нуклеотидов повышается также при наличии аминогруппы у 4-го С-атома: изометацин не активен, а его гомолог 2-метил-4-амино-6-оксипиримидин оказывает воздействие даже в дозе 25 мг/кг. Следует отметить, что стимуляция лейкопоэза также более выражена у пиримидинов.

Пиримидиновые нуклеотиды способны стимулировать активность РЭС на фоне угнетения ее такими факторами, как гидрокортизон, левомицетин, имуран, ионизирующее излучение. Н. А. Калинина показала восстановление активности РЭС, угнетенной стрептомицином (с левомицетином), введением пентоксила.

Активность РЭС автор определяла по высеваемости стафилококка из крови.

В исследованиях В. В. Плечева наиболее активными препаратами для интактных животных были МАОП и 5-окси-4-метилизоцитозин. Они стимулировали активность РЭС в дозе 25 мг/кг и восстанавливали ее после угнетения гидрокортизоном, левомицетином или облучением животных.


В опытах на мышах активность РЭС, ингибированная хроническим утомлением (плавание) или введением имурана в дозе 50 мг/кг, восстанавливалась под воздействием метилурацила (200 мг/кг).

Введение циклофосфана в дозе 5-200 мг/кг достоверного снижения функции РЭС не вызывало. Последующее введение (порознь) оксиметацила, МАОП, 5-окси-4-метилизоцитозина и натриевой соли метилурацила повышало клиренс стафилококка, меченного 32Р, но статистически достоверными данными о повышении функции макрофагов были лишь данные экспериментов с натриевой солью метилурацила. На фоне угнетения РЭС двукратным введением циклофосфана в дозе 200 мг/кг производные пиримидина также не вызывали достоверной стимуляции РЭС, хотя более выраженным был эффект оксиметилурацила

По данным N. Raake и К. Tempel, метилурацил (в дозе 200 мг/кг в течение 2-3 недель), как и его комплекс с метилглюкозамином, стимулирует РЭС на фоне ее угнетения триэтиленимино-5-триазином. На 6-10-е сутки после облучения авторы наблюдали прекращение угнетения фагоцитарной активности РЭС и действия пиримидиновых нуклеотидов.

Известно, что стимуляторы РЭС являются активными ингибиторами бластомогенного процесса. Поэтому полученные данные о стимулирующем влиянии производных пиримидина на поглотительную способность макрофагов послужили основанием для изучения их влияния на противоопухолевый и антиметастический эффект антибластомных средств.

Р. И. Полькина и К. В. Яременко показали, что суперацил (2-амино-4-метил-6-оксипиримидин), вводимый в дозе 100 мг/кг подкожно, усиливает противоопухолевое действие ТиоТЭФ (опухоль Эрлиха), хотя суперацил в этой дозе непосредственно на рост опухоли не влияет. Усиление действия ТиоТЭФ на 28% получено от введения суперацила в дозе 2 мг/кг, а на 43% - в дозе 3 мг/кг. Усиление антиметастатического эффекта наблюдалось лишь при одновременном введении препаратов.

Б. М. Лабковский показал, что метилурацил уменьшает число аденом в легких, индуцируемых уретаном, а по данным Г. X. Косого, метилурацил и пентоксил снижают частоту образования рака шейки матки.

Н. В. Лазарев и Д. А. Асадов обнаружили хорошо выраженный антибластомный эффект у таких наиболее сильных стимуляторов РЭС, как 4-метилизоцитозин (суперацил) и 5-окси-4-метилизоцитозин. Эти производные цитозина снижают в легких частоту возникновения аденом, вызываемых уретаном.

Эти же соединения в дозе 50 мг/кг, вводимые внутрь в течение 80 суток, удлиняли латентный период и частоту появления опухолей, индуцируемых дибензантраценом (ДБА). Пиримидиновые нуклеотиды повышают уровень и других факторов неспецифического иммунитета - комплемента, лизоцима, пропердина. Метилурацил и пентоксил на, 10-12-й день введения повышают сниженную лизоцимную активность сыворотки крови у детей при пневмонии. Амиглурацил ускоряет восстановление активности лизоцима сыворотки у больных в послеоперационном периоде. Пентоксил препятствует понижению уровня лизоцима в сыворотке крови при лечении дизентерии фуразолидоном. С. Н. Петрова показала, что пентоксил предупреждает снижение бактерицидной активности сыворотки по отношению к дизентерийным бактериям при иммунизации животных брюшнотифозной вакциной.

В нашей лаборатории А. Б. Бакировым показано, что пиримидиновые нуклеотиды (метилурацил, МАОП) повышают бактерицидную активность сыворотки крови (БАСК) у кроликов, особенно на фоне их вакцинации. При этом БАСК и титр агглютининов возрастали не только по отношению к стафилококку, которым вакцинировали животных, но и к протею и кишечной палочке. Возрастали и протективные свойства сыворотки.

Нуклеотиды пиримидинового ряда вызывают и индукцию синтеза интерферона. Метилурацил при введении кроликам в течение 14 суток в дозе 60 мг/кг вызывал повышение уровня сывороточного интерферона до величин в 3 раза более высоких, чем у контрольных животных.

Интерфероногенные свойства у гомологов оксипиримидина описала Ю. Серкеджива, a F. R. Nichol обнаружил интерфероногенные свойства у 2-амино-5-бром-6-метил-4-пиримидинола. Препарат индуцировал синтез больших количеств циркулирующего интерферона у мышей, крыс и кошек при пероральном и при парентеральном введении, причем его однократное введение защищало животных от последствий введения патогенных доз вируса энцефаломиокардита. А. И. Колосов обнаружил противовирусную активность у 1-метилурацила и 1-метилтимина в культуре куриных эмбриональных клеток (вирус саркомы Рауса).

Нуклеотиды пиримидинового ряда повышают эффективность иммунизации и уровень нормальных антител. Более значительное повышение титра антител при введении метилурацила или пентоксила наблюдается при иммунизации различными вакцинами сыпнотифозной депонированной, брюшнотифозной, туляремийной, дизентерийной. Это показано не только в эксперименте, но и на добровольцах. Так, Н. Б. Яфарова наблюдала при ревакцинации сорбированной химической брюшнотифозной вакциной с очищенным сорбированным тетраанатоксииом под влиянием метилурацила повышение титра агглютининов О и Vi и протективных свойств сыворотки. А. Г. Швецкий при иммунизации стафилококковым адсорбированным анатоксином наблюдал и в эксперименте на кроликах, и на добровольцах увеличение под влиянием пентоксила титра а-анатоксина.

В лаборатории в опытах на кроликах, иммунизированных убитой культурой протея ОХ2, или лечебной сухой спиртовой вакциной В. А. Чернохвостова, и получавших в это время (в течение 7 суток) пиримидины в дозе 30 мг/кг, Н. Б. Яфарова наблюдала более значительное повышение уровня антител по сравнению с контролем. Наиболее эффективным препаратом оказался оксиметилурацил: титр агглютининов на 12-й день после вакцинации, т. е. в момент своего максимума, составлял в контрольной группе 1 : 1440, а у животных, получивших оксиметацил, 1 :8000.

Страница 2 - 2 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец