Производные пиримидина и пурина, влияние на иммунитет

Оксиметилурацил вызывает повышение титра антител и усиливает протективные свойства сыворотки на фоне угнетения иммуногенеза левомицетином, что наблюдала также Н. Б. Яфарова. Автор вакцинировала кроликов внутривенно убитой культурой протея (1 и 2 млрд. микробных тел) двукратно с интервалом в 6 суток. Левомицетин и оксиметацил вводили кроликам внутрь в дозе 50 мг в сутки в течение 7 суток, начиная со дня иммунизации. Снижение уровня агглютининов от воздействия левомицетина было статистически недостоверным, а оксиметацил повышал титр антител значительно выше исходных величин.

Протективные свойства определяли на мышах, вводя им сыворотку крови и иммунизированных кроликов в разведении 1 : 10 по 0,3 мл; через сутки мышей заражали двойной заведомо летальной дозой живой культуры протея ОХ2. Из 20 мышей, получавших сыворотку кроликов после иммунизации и левомицетин, на 10-й день выжило 2, на 30-й день - 3. Из 20 мышей, получавших сыворотку, левомицетин и оксиметацил, выжило соответственно 10 и 12 животных.

В отдельных работах, однако, приводятся данные об отсутствии эффекта стимуляции иммуногенеза при введении пиримидинов. Так, Т. Ф. Маклякова при иммунизации кроликов холерным антигеном не получила повышения титра агглютининов и фагоцитарной активности лейкоцитов от введения пентоксила. Видимо, причина этого кроется в слишком малой дозе нуклеотида (25 мг/кг), использованной автором при одновременном применении стрептомицина в дозе, сильно угнетающей иммуногенез (20 000 ЕД/кг).

Пиримидиновые производные - пентоксил и метилурацил повышают у крыс титр стафилококкового антитоксина в 4/2 раза, а у кроликов более чем в 2 раза - титр столбнячного антитоксина. Интенсификацию синтеза антител и длительную их сохранность в организме кроликов, вакцинированных TABtc при одновременном введении внутрь метилурацила в дозе 80 мг/кг в сутки, наблюдал Ю. И. Холупяк. По нашим данным, метилурацил и оксиметилурацил повышают у кроликов титр естественных агглютининов к стафилококку и кишечной палочке, а также вызывают более значительное увеличение их уровня при вакцинации кроликов убитой культурой стафилококка.

Пентоксил повышает титр иммуноглобулинов в сыворотке облученных и иммунизированных кроликов. Большее напряжение поствакцинального иммунитета у облученных кроликов, возникающее под влиянием введения пиримидинов, отмечала Н. Б. Яфарова: повышенный титр агглютининов коррелировал со степенью выраженности протективных свойств сыворотки. Увеличение титра агглютининов под влиянием пентоксила наблюдал А. М. Алексеев у мышей при лечении гентамицином сепсиса, вызванного Ps. aeruginosa. По данным автора, наиболее выраженный эффект наблюдается при введении пиримидинов в течение 7 суток после 1-го дня иммунизации. Введение препаратов до иммунизации или через 4 суток после нее, либо в течение всего 3 суток подряд, но с 1-го дня иммунизации, менее эффективно. Видимо, наилучшее влияние препараты оказывают в продуктивную фазу иммунизации, а в индуктивную фазу оно выражается в основном в ускорении выработки агглютининов.

Механизм действия производных пиримидина как стимуляторов иммуногенеза, вероятно, связан с включением их в нуклеиновый и белковый обмен, вызывающий поливалентное влияние на иммуногенез и процессы регенерации.

Влияние пиримидинов на синтез нуклеиновых кислот было показано еще Н. А. Минкиной и Е. А. Диковено. Позднее это было подтверждено и детально изучено О. М. Поповой и В. И. Поролло, показавшими стимулирующее действие оротата калия и метилурацила на митотическую активность клеток регенерирующих тканей печени и легких, при котором отмечено ускорение биосинтеза РНК почти всех типов.

Однако метилурацил не может заменить тимин или урацил в этих процессах, так как он не принимает непосредственного участия в синтезе нуклеиновых кислот. По мнению О. М. Поповой, усиление синтеза нуклеиновых кислот под влиянием метилурацила происходит следующим образом. Препарат проникает в клетку и индуцирует активность нуклеозидтрансфосфатаз и синтез пиримидинкиназ, т. е. ферментов запасного пути. Метилурацил одновременно угнетает активность уридинфосфорилазы и препятствует тем самым превращению уридина в урацил. Накопление уридина в свою очередь ингибирует синтез уридинкиназы, и в дальнейшем начинаются усиленная выработка (по пиримидинкиназному пути) моно- и дифосфатов уридина и метилурацила и фосфорилирование пиримидина с образованием ТМФ.

Стимуляция синтеза нуклеиновых кислот лежит в основе усиления синтеза белка при введении пиримидинов, что показано рядом авторов. В. И. Русаков и В. Г. Кучкин в однослойной клеточной культуре НЕр-2 при добавлении метилурацила в дозе от 1 до 50 мкг/мл обнаружили увеличение концентрации нуклеиновых кислот в ядре и белка в цитоплазме клеток. Этот анаболический эффект является основной причиной усиления синтеза антител, усиления фагоцитарной активности и увеличения завершенности фагоцитоза и т. п.. Пиримидины не оказывают влияния на первичную и вторичную структуру ДНК и не изменяют нуклеотидного состава генома.

Известно, что пиримидиновые нуклеотиды в тканях человека и животных синтезируются из оротовой кислоты. Поэтому механизм воздействия оротовой кислоты на иммуногенез аналогичен механизму воздействия производных пиримидина, хотя и опосредован через их синтез.

Одним из механизмов повышения резистентности организма к инфекции под влиянием пиримидинов является стимуляция трансформации плазматических клеток в лимфоидных органах, о чем свидетельствует, например, повышение числа АОК в селезенке

В нашей лаборатории А. Б. Бакиров показал, что метилурацил стимулирует образование эндогенных колоний кроветворными стволовыми клетками при его профилактическом и лечебном введении в дозе 200 мг/кг. В механизме пиримидиновой стимуляции иммуногенеза определенное значение может иметь их влияние на метаболизм лимфоцитов. Так, Л. В. Назаровой показано, что оротат калия и метилурацил стойко повышают в лимфоцитах активность ключевых ферментов цикла Кребса, мало меняя активность второстепенных ферментов. Автор на основании своих исследований рекомендует считать целесообразным длительность применения оротата калия 3 недели и метилурацила 2 недели для повышения иммунитета.

По данным Ю. Н. Токарева, производные пиримидина удлиняют жизнь мышей при пневмококковой инфекции, не влияя на их выживаемость, а Т. Е. Забалуева и М. В. Красильникова констатировали и уменьшение летальности при применении метилурацила, урацила, дигидрометацила, дигидротимина и тимина при экспериментальной инфекции.

Страница 3 - 3 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец