Иммунодефицит при лимфогранулематозе


Лимфогранулематоз - это поражение лимфоидных тканей. Ранние признаки нехарактерны исключительно для данного заболевания и проявляются в виде общей слабости, субфебрильной температуры, потливости, кожного зуда и потери массы тела. Однако нередко первым симптомом заболевания служит увеличение лимфатических узлов (поднижнечелюстных, подмышечных, средостенных, паховых), позднее увеличиваются печень и селезенка. Дальнейшее течение в значительной степени определяется инфекционными осложнениями. У нелеченых больных продолжительность заболевания составляет 1-2 года с последующим летальным исходом, хотя в ряде случаев возможны длительные спонтанные ремиссии. Диагноз заболевания ставят на основании результатов биопсии периферических лимфатических узлов. Для определения стадии распространения процесса необходимо провести серию исследований с использованием оперативных методов лапаротомии и спленэктомии, так как эффективность терапии зависит главным образом от стадии заболевания. Лимфогранулематоз начинается, как правило, в виде локального процесса, который затем распространяется на соседние лимфатические узлы и относительно рано поражает селезенку.

Эпидемиология. Отмечено два возрастных пика заболеваемости: ранний взрослый период и возраст старше 50 лет. Оказалось, что первый пик зависит от условий жизни (в развивающихся странах заболевают подростки, а также лица старше 30 лет). При ранней форме лимфогранулематоза процесс поражает в равной степени лиц мужского и женского пола, преобладающий гистологический вариант - нодулярный склероз. У большинства лиц старшего возраста в основном отмечают смешанно-клеточный вариант, процесс локализуется в области средостения, прогноз неблагоприятный. Предполагается, что за первый пик лимфогранулематоза (может проявляться в виде субклинической инфекции, подобной инфекционному мононуклеозу) ответственна инфекция. Для второго пика наиболее характерно развитие злокачественного процесса.

Иммунологические данные. Еще на рубеже прошлого и нынешнего столетий возник интерес к иммунопатологии лимфогранулематоза, когда внимание исследователей, считавших это заболевание формой туберкулеза, было обращено на роль иммунного дефекта в этиологии процесса. Затем был обнаружен ряд нарушений клеточного и гуморального иммунитета, а также неспецифических факторов.

1. Нарушение Т-клеточного иммунитета. Следует особо отметить снижение иммунного ответа на тест-антигены (recall-антигены). Кожные пробы могут оказаться отрицательными еще до клинических проявлений заболевания. Существует определенная корреляция между реакцией ГЗТ и клинической стадией заболевания, поэтому тест имеет прогностическое значение. Кожная проба с ДНХБ наиболее показательна в этом плане.

2. Антителообразование. Данные о продукции антител у больных носят противоречивый характер. Тем не менее подавляющее большинство наблюдений свидетельствует о нормальном синтезе Ig. Вероятно, разногласия авторов связаны с тем, что не всегда различаются первичный и вторичный иммунные ответы. Детальные исследования показали, что при первичном ответе можно выявить заметные сдвиги, в то время как вторичная реакция начинается без особых изменений, однако активность ее иногда снижается быстрее. Резкое нарушение выработки антител наступает лишь в терминальной стадии лимфогранулематоза. Снижение концентрации глобулина обнаруживают, как правило, также в этот период. Иногда отмечают некоторое повышение уровня глобулина, что же касается IgM, то его содержание может быть уменьшено уже на ранних стадиях заболевания.

3. Оценка функциональной активности лимфоцитов. При культивировании лимфоцитов с митогеном ФГА отмечают снижение пролиферативной активности стимулированных клеток. В стадии ремиссии показатель бласттрансформации лимфоцитов значительно выше, чем в период обострения. В стадии прогрессирования и гененерализации процесса степень пролиферации лимфоидных клеток заметно снижается по сравнению с исходными данными (в начале заболевания). С другой стороны, у больных лимфогранулематозом относительно долго сохраняется функциональная активность лимфоцитов, стимулированных митогеном лаконоса. Ответ лимфоцитов на митоген КонА обычно нарушен в большей степени, чем на ФГА. Исследования показали, что у больных может быть снижена продукция лимфотоксина в ответ на стимуляцию ФГА, в то время как этот лимфокин в определенном количестве спонтанно выделяется лимфоцитами в культуральную среду. Показатель спонтанной трансформации лимфоцитов часто увеличен. Эти данные в определенной мере сопоставимы с числом гипербазофильных клеток, что может служить признаком иммунологического конфликта.

4. Содержание лимфоцитов. В периферической крови обнаруживают, как правило, умеренную лимфопению, однако в некоторых случаях - особенно в терминальной стадии- она может быть значительно выражена. Часто снижен уровень лимфоцитов в лимфоидных тканях. Этот показатель был выбран в качестве патологоанатомического критерия классификации лимфогранулематоза. Лимфопения может быть результатом Т-клеточных реакций, однако корреляция между ними довольно ограничена. Обращает на себя внимание присутствие в периферической крови крупных лимфоцитов с высоким содержанием ДНК, необычной формой и структурой ядра, компактным расположением нитей хроматина и отчетливым ядрышком. Эти клетки имеют выраженную базофильную протоплазму (гипербазофильные клетки) и умеренно обозначенные митохондрии и рибосомы, обычно они коррелируют скорее со стадией, чем с активностью заболевания. Вероятно, в данном случае речь идет о бластных формах как Т-, так и В-клеточного происхождения. В лейкомассе приблизительно у 20% больных обнаруживают клетки Штернберга-Рида, в исключительных случаях высокая концентрация этих клеток приводит к лейкемизации. Выявление их в крови расценивают как неблагоприятный прогностический признак. Особый интерес вызывает идентификация Т- и В-клеток. Количество Е-РОК большей частью уменьшено, менее выражено снижение уровня Т-клеток, идентифицированных с помощью моноклональных антител против CD3. Заключение о повышении уровня В-клеток может оказаться неверным в случае использования только антисыворотки против В-лимфоцитов. По мере прогрессирования заболевания уменьшается и абсолютное содержание В-клеток. Относительно высок процент неклассифицируемых лимфоцитов. В селезенке увеличивается число Т-клеточных форм. Активность К-клеток в целом блокируется, особенно при острых кризах в фазе ускоренного прогрессирования процесса.

Взгляды на происхождение этой патологии неоднозначны. Снижение количественных показателей при лимфопенических формах заболевания играет несомненную роль, однако наиболее определяющими факторами в его развитии, как правило, служат функциональные дефекты Т-клеток, проявляющиеся как в снижении реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-розетки), так и в способности к пролиферации лимфоцитов, стимулированных ФГА (необратимые изменения мембраны). Еще неясно, какую роль играют непосредственно клеточные нарушения и какое значение имеют экзогенные факторы.

Следует обратить внимание на следующие факторы:

- антилимфоцитарные антитела (30-60%);

- неспецифические ингибиторы (к примеру, липопротеины, которые оказывают более выраженное ингибирующее действие на Т-клетки больных лимфогранулематозом, чем на лимфоциты здоровых лиц);

- усиление активности клеток-супрессоров (они подавляют MLC-реакцию, прежде всего через стимуляцию HLA-D-антигенов). Гуморальные факторы оказывают относительно слабое влияние. Наряду с этим отсутствует четкая идентификация клеток-супрессоров. Их адгезивность скорее указывает на то, что это могут быть моноциты. Основная функция медиаторов, видимо, связана с простагландином Е (PGE), так как индометацин уменьшает супрессорный эффект. Левамизол может способствовать усилению Т-клеточных реакций in vivo и in vitro (повышение уровня Е-розеток, кожные пробы).

5. Нарушение эффекторной системы. Действие гистамина по купированию воспалительного процесса не случайно. Использование метода Rebuck позволило определить, что наряду с обычным течением процесса воспаления имеет место феномен «лимфоцитарного опустошения» при общем уменьшении числа циркулирующих клеток. Были описаны и другие нарушения эффекторной системы. Отчасти причина состоит в том, что клеточные реакции, связанные с сенсибилизацией организма, не могут проявиться. Определенная роль в этом процессе принадлежит инактиваторам хемотаксической активности (CFI), содержание которых превышает норму. Таким образом, в свете этих данных уже известные дефекты системы моноцитов/макрофагов (нарушение хемотаксиса, снижение ферментной активности, повышение супрессорной активности) получают новую интерпретацию как исходные причины развития заболевания (вирусная инфекция, злокачественная трансформация).

6. Клинический статус. Проявления иммунологической недостаточности позволяют объяснить частые инфекционные осложнения при лимфогранулематозе. Среди вирусных поражений особое место занимают инфекции, вызываемые герпесом и цитомегалией, имеющие иногда хроническое течение или проявляющиеся в тяжелой генерализованной форме. При статистическом анализе обширного клинического материала было установлено, что сочетание лимфогранулематоза и туберкулеза встречается значительно чаще, чем это можно было бы приписать случайному совпадению. Аналогична частота заболеваемости лимфогранулематозом в сочетании с бруцеллезом и грибковыми инфекциями. Примечательно, что во всех клинических случаях речь идет о хронических инфекциях, связанных с образованием гранулем. Среди протозойных инфекций в первую очередь следует отметить заболевания, вызванные Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii. В терминальных стадиях на передний план выступают бактериальные инфекции.

7. Дополнительные иммунологические данные. Наряду с уже известными методами существует ряд параметров, патогенетическое значение которых и ассоциация с клинической картиной недостаточно четко установлены:

- выявление антилимфоцитарных антител в 30-60% случаев. Этот феномен отмечают при различных вирусных заболеваниях, подобные реакции обнаружены при семейных обследованиях;

- цитотоксический эффект против клеток макрофагальной системы. Так действуют лимфоциты больных лимфогранулематозом на клетки Штернберга-Рида, что было установлено в опытах in vitro. По-видимому, определенная роль принадлежит одному или нескольким мембранным антигенам, ассоциированным с болезнью Ходжкина. Объяснить этот феномен с помощью FcR не представляется возможным;

- наличие циркулирующих иммунных комплексов в 50-88% случаев. Обычно отсутствуют четкие корреляции их выявления с клинической стадией или гистологическим вариантом заболевания. Соответствующее лечение приводит к значительной нормализации состояния, прекращению персистенции циркулирующих иммунных комплексов. В 10-20% случаев выявляют гранулярные отложения в почечном клубочке, тем не менее клинический диагноз гломерулонефрита подтверждается относительно редко.

Уже в I стадии в 30-80% случаев заболевания, принимая во внимание чувствительность метода (прежде всего при использовании субмаксимальной стимуляции), могут быть нарушены реакции, опосредованные Т-клетками. При состояниях, обозначенных как стадия В, это явление встречается чаще, чем в стадии А. Наиболее выраженные иммунодефициты были описаны у больных с лимфоцитарным истощением (гистологический вариант лимфогранулематоза). Нормальные показатели клеточного иммунитета следует расценивать как прогностически благоприятный признак при этом заболевании. При анализе результатов иммунологических исследований необходимо учитывать воздействие на иммунную систему терапии цитостатиками.

Сочетание лимфогранулематоза с другими заболеваниями иммунной системы. Аутоиммунные расстройства встречаются у больных лимфогранулематозом значительно реже, чем гиперплазия лимфоретикулярной ткани, тем не менее описаны сочетания с гемолитическими анемиями, коллагенозами, язвенным колитом, болезнями ЦНС и различными поражениями кожи (множественная эксфолиативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона). Указанные заболевания связаны с нарушениями центральных органов иммунной системы. Аутоиммунные расстройства могут предшествовать развитию лимфогранулематоза или проявляться в течении основного заболевания. Характерные симптомы, такие как зуд, повышение температуры тела и эозинофилия, а также выявление «гипербазофильных» клеток, рассматриваются большинством авторов как признаки нарушения иммунных механизмов в процессе аутоиммунизации.

Этиология и патогенез. Вопрос об этиологии лимфогранулематоза в целом еще не выяснен. Основной аргумент, выдвигаемый в пользу инфекционной природы лимфогранулематоза, основан на эпидемиологическом анализе частоты заболеваемости в разных регионах. В группу повышенного риска выделяют однояйцовых близнецов в случае заболевания одного из них, детей, рожденных матерью в поздний фертильный период, ближайших родственников больных и лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Инфекция в раннем детстве может привести к иммунизации без проявления признаков заболевания, в более поздние сроки, как правило, - к развитию лимфогранулематоза. Вероятно, что ответствен за этот процесс не только специфический вирус: факты свидетельствуют и об опухолевой природе заболевания. О значении генетических факторов в его этиологии можно судить на основании частоты выявления определенных HLA-антигенов, в первую очередь у идентичных близнецов.

Следующая концепция носит в целом умозрительный характер - вирусное поражение Т-лимфоцитов. Повышение спонтанной трансформации и появление гипербазофильных клеток в периферической крови может служить признаком иммунной защиты сенсибилизированных лимфоцитов от генетически чужеродных, пораженных вирусом клеток. Аналогичным способом можно объяснить цитотоксическое действие лимфоцитов, полученных от лиц, страдающих болезнью Ходжкина, на культивируемые клетки Штернберга-Рида, и сходную топографию этих клеток и лимфоцитов в организме. В заключение следует подчеркнуть, что циркулирующие иммунные комплексы с помощью антител адсорбируются преимущественно на этих клетках. Таким образом, феномен злокачественной трансформации фагоцитарной системы находится в центре внимания исследователей, однако вопрос о природе Т-клеточных нарушений остается открытым. Супрессорный эффект приписывают злокачественно трансформированным макрофагам.

Лечение. С помощью комплексной лучевой и химиотерапии удалось увеличить показатель 5-летней выживаемости больных с 35 до 85%, в частности, среди больных IV стадией он составляет около 40%; в отдельных случаях произошло клиническое выздоровление. Терапевтические принципы ведения больных основаны на том, что лимфогранулематоз развивается локально, и лишь при дальнейшем течении возможна генерализация процесса. На ранних стадиях в основном проводят локальное облучение, на последующих - особенно при развитии комплекса общих симптомов - назначают  курс полихимиотерапии. В этих случаях также показано сочетание лучевой и химиотерапии. На фоне указанных лечебных мероприятий проявляются осложнения: на первом месте стоят инфекции, довольно высок риск поражения лейкозом и другими новообразованиями (6,3- 18,5% по истечении 10 лет), прежде всего при сочетании облучения и химиотерапии. Имевшийся иммунный дефект, как правило, усиливается на фоне основного заболевания и может сохраняться даже в том случае, если больной воспринимается клинически здоровым. Мнения о целесообразности спленэктомии противоречивы: с одной стороны, можно предотвратить процесс метастазирования, с другой - нарушить гуморальный иммунитет с риском септицемии вследствие бактериальной инфекции, особенно пневмококковой.


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: