Наследование атопических заболеваний
Уже с давних времен известно, что атопические заболевания могут передаваться по наследству. Этот факт нередко служил в качестве важного диагностического критерия. Если бы названное явление можно было объяснить действием только иммунных механизмов, то показатели высокой частоты семейной аллергии не вызывали бы сомнения, однако в отдельных случаях были получены противоречивые данные, что объясняется особыми причинами. Во-первых, лишь в последние годы оказалось возможным идентифицировать IgE. При проведении популяционно-генетических исследований этот критерий еще не стал общепринятым. Таким образом, в большинстве случаев были собраны только анамнестические данные. Во-вторых, авторы работ не всегда учитывали, что гено- и фенотип - это неоднозначные понятия. Проявления атопии в большинстве случаев зависят от экзогенных воздействий, в особенности от дозы и активности аллергена, а также от участия некоторых неспецифических факторов.
При изучении генетических аспектов атопических заболеваний были использованы три метода: генеалогический анализ, обследование близнецов, семейный анамнез.
Генеалогический анализ. Ряд публикаций по анализу родословных содержит достаточно убедительные доказательства повышенной заболеваемости. Это особенно относится к таким атопическим заболеваниям, как отек Квинке, аллергический насморк, атопический дерматит, бронхиальная астма и крапивница. На основании этих данных еще нельзя сделать вывода о значении генетических факторов в целом, тем не менее стали известны новые результаты относительно анализа гаплотипов.
Обследование близнецов. Это один из самых информативных методов для выявления роли генетических механизмов.
Сравнительный анализ атопических заболеваний у одно- и двуяйцовых пар близнецов свидетельствует об относительном значении генотипа, Обычно существование доминантного гена, ответственного за проявление признаков заболевания, доказывает факт, что все пары идентичных близнецов конкордантны, а 1/3 двуяйцовых близнецов дискордантна. Тем не менее при обследовании больных аллергическим ринитом соответствующие показатели составили: 43 или 58% пар в первой группе близнецов против 7 и 9% во второй. Поскольку значение остальных факторов генома неизвестно, эти результаты можно объяснить влиянием других генов.
Spaich и соавт. обследовали 71 пару близнецов, по крайней мере один из которых страдал аллергией или она предполагалось. После отбора сомнительных случаев осталось 34 одно- и 25 двуяйцовых пар. Среди однояйцовых близнецов выявлено 20 пар с идентичными проявлениями атопии, у остальных отмечены разные формы аллергических заболеваний. Только у 6 из 25 двуяйцовых пар были обнаружены идентичные аллергические реакции, у остальных - другие заболевания. Эти данные позволили сделать два вывода: во-первых, наряду с реагинзависимой готовностью к сенсибилизации по наследству передается и определенная предрасположенность к другим заболеваниям; во-вторых, важная роль может принадлежать экзогенным факторам. Те же авторы обследовали 4 пары однояйцовых близнецов с желудочно-кишечной формой аллергии, причем у трех из них выделенный аллерген оказался идентичным. О значении генетических, и внешнесредовых факторов свидетельствуют различия между разделенными и выросшими вместе близнецами,
Семейный анамнез. Этот метод, как и генеалогический анализ, не является безукоризненным в силу определенных сложностей проведения врачебного контроля, тем не менее он может оказаться результативным.
1. Отек Квинке. Статистический анализ выявил значительную частоту случаев в семьях. В тех случаях, когда страдают родители, заболевают до 50 % детей. Эти неоднократно подтвержденные результаты все же не исключают других причин семейных форм отека Квинке.
2. Аллергический ринит. При обследовании больных студентов было установлено, что заболеваемость их родителей составляет 19,7% по сравнению с 5,6% в контрольной группе. Показатель частоты случаев семейного аллергического ринита колеблется в пределах от 35 до 80%.
3. Бронхиальная астма. Некоторые авторы определили частоту заболевания в семьях в зависимости от возраста: у детей максимальный показатель составил 40-70%, а у взрослых - 40-60%. Schwartz сообщил, что заболеваемость у родственников обследуемых (дедушки и бабушки, родители, братья и сестры, а также братья и сестры родителей) составляет 6,61 % (1,01%) при астме, 5,5% (4,59%) при экземе, 6,24% (1,4%) при вазомоторном рините (в скобках приведены соответствующие показатели контрольной группы).
4. Атопический дерматит. По данным Kochs, в анамнезе страдающих этим заболеванием в 27,6% случаев есть указания на аллергический характер. Одна и та же форма аллергии обнаружена в 10,9% случаев у родителей обследуемого больного, в 9,9% -у его братьев и сестер.
5. Крапивница. Описан ряд случаев повышенной частоты заболевания в семьях, что свидетельствует о доминантном типе наследования. Число выявленных больных колеблется в пределах от 32,4 до 85%.
6. Клинические случаи разных проявлений атопии. При обследовании атопических больных Cooke и соавт. обнаружили указания на семейную аллергию в 48% случаев, в контрольной группе - в 12%. С помощью корреляционного анализа Catsch установил взаимосвязь между разными формами атопии. Он определил высокую степень ассоциации астмы и аллергического ринита, менее выраженное соотношение между астмой и мигренью, астмой и крапивницей, а также между аллергическим ринитом и крапивницей. К аналогичному выводу пришел Schwartz. При обследовании семей больных астмой он обнаружил статистически достоверные указания на генетически детерминированную связь вазомоторного ринита, аллергического ринита и атопического дерматита с бронхиальной астмой (в отличие от контрольной группы). Наряду с этим не было отмечено какой-либо взаимосвязи между астмой, с одной стороны, и мигренью, эпилепсией, контактным дерматитом, псориазом и желудочно-кишечной формой аллергии, с другой.
Bucher и соавт. представили описание семьи, состоящей из 454 человек, 102 из которых страдали аллергией разной локализации. Это позволило предположить, что существует наследование доминантного гена с различным фенотипическим эффектом. Для практической медицины чрезвычайно важен вопрос о степени риска заболевания при семейной форме аллергии. Установлено: показатель заболеваемости у детей составляет 40-60% (иногда - 50-80%), если страдают оба родителя, 20-40% - один из родителей, 20- 35%, если больны братья и сестры.
Наследование определенных форм атопии. Ряд публикаций свидетельствует о том, что наряду с общей предрасположенностью организма к реагинзависимой сенсибилизации могут наследоваться определенные формы атопии. Так, Fautham наблюдал 17 случаев бронхиальной астмы, вызванной эпидермисом кроликов; признаки заболевания проявлялись в 5 поколениях.
Cooke и соавт. впервые указали на возрастные особенности семейной аллергии: если атопией страдают оба родителя, то дети заболевают уже в раннем возрасте, если один из родителей, - в пубертатном периоде, при отсутствии заболевания в семье - после 30-40 лет.
Механизмы наследования. В настоящее время роль генетических факторов не вызывает сомнения, однако полученная научная информация еще не позволяет судить о точном механизме наследования. Cooke и соавт. предполагают, что признаки атопии контролируются доминантным геном. Другие авторы высказывают мнение о рецессивном типе наследования. Wiener и соавт. пришли к выводу, что тип наследования может быть как доминантным, так и рецессивным. Они установили, что гомозиготы, у которых гомологичные хромосомы несут один и тот же ответственный за атопию аллельный ген, заболевают уже в детском возрасте, а гетерозиготы - только в 18% случаев и к тому же в более старшем возрасте. У остальных 82% лиц могут все-таки проявляться некоторые признаки аллергии. Другие авторы отметают более высокую частоту аллергических поражений, например Schwartz - в 40% случаев, van Arsdel и соавт. - в 20-45%, Schnyder - в 35%.
Действие генетических факторов может быть реализовано при готовности организма к продукции IgE в процессе иммунного ответа на определенный антиген (аллерген), что контролируется IgE-геном, а также за счет неиммунных механизмов.
1. Генетическая основа продукции IgE. В результате обследования однояйцовых близнецов было показано, что концентрация IgE у взрослых (до 59% случаев) и детей (до 79%) определяется генетическими факторами. Частота выявления доминантного гена у населения составляет 0,49-0,52. По-видимому, в ряде случаев может действовать механизм, угнетающий синтез IgE. Исследователи выделяют группу больных с поливалентной сенсибилизацией, а также лиц с проявлениями атопических заболеваний, у которых иммунный ответ сопровождается повышенной концентрацией IgE. Относительно новые сведения указывают на сложную систему генетического контроля, в которой участвуют различные гены.
2. Генетическая основа сенсибилизации (антигеноспецифические механизмы). Этот механизм действия генетических факторов обоснован Levine. В эксперименте было показано, что иммунный ответ (в частности, продукция гомоцитотропных антител) регулируется генетическими структурами, связанными с системой трансплантационных антигенов. Члены семьи (77%), унаследовавшие эти гаплотипы, оказались сенсибилизированными, у других наблюдались единичные и менее выраженные кожные реакции. Тот факт, что был выявлен ряд E-Ragweed-гаплотипов, указывает на сложную структуру этого антигена, подобную структуре антигенов системы гистосовместимости. В этом плане вызывают интерес исследования с низкомолекулярным антигеном, например, Ra5. При популяционном анализе антиген HLA-B7 был обнаружен у 31,4-66,7% сенсибилизированных и у 17 9-26 7% несенсибилизированных лиц. Еще более выражена ассоциация с Dw2-антигеном. Dw2-пoлoжитeль-ные лица вырабатывали при иммунотерапии чаще и в более высоком титре IgG-антитела к аллергену. Еще более показательными были результаты, когда объект исследования ограничивался отдельными эпитипами.
Значение этих предварительных данных состоит в том, что они внесли ясность в Интерпретацию некоторых феноменов. В частности, оказалось, что при отсутствии других факторов готовность организма к сенсибилизации остается в латентном состоянии и может передаваться следующим поколениям.
Нельзя также забывать о том, что аллергические проявления зависят от дозы экзогенного фактора и его проникающей способности.
Читать далее Влияние неспецифических факторов на развитие атопических заболеваний
При изучении генетических аспектов атопических заболеваний были использованы три метода: генеалогический анализ, обследование близнецов, семейный анамнез.
Генеалогический анализ. Ряд публикаций по анализу родословных содержит достаточно убедительные доказательства повышенной заболеваемости. Это особенно относится к таким атопическим заболеваниям, как отек Квинке, аллергический насморк, атопический дерматит, бронхиальная астма и крапивница. На основании этих данных еще нельзя сделать вывода о значении генетических факторов в целом, тем не менее стали известны новые результаты относительно анализа гаплотипов.
Обследование близнецов. Это один из самых информативных методов для выявления роли генетических механизмов.
Сравнительный анализ атопических заболеваний у одно- и двуяйцовых пар близнецов свидетельствует об относительном значении генотипа, Обычно существование доминантного гена, ответственного за проявление признаков заболевания, доказывает факт, что все пары идентичных близнецов конкордантны, а 1/3 двуяйцовых близнецов дискордантна. Тем не менее при обследовании больных аллергическим ринитом соответствующие показатели составили: 43 или 58% пар в первой группе близнецов против 7 и 9% во второй. Поскольку значение остальных факторов генома неизвестно, эти результаты можно объяснить влиянием других генов.
Spaich и соавт. обследовали 71 пару близнецов, по крайней мере один из которых страдал аллергией или она предполагалось. После отбора сомнительных случаев осталось 34 одно- и 25 двуяйцовых пар. Среди однояйцовых близнецов выявлено 20 пар с идентичными проявлениями атопии, у остальных отмечены разные формы аллергических заболеваний. Только у 6 из 25 двуяйцовых пар были обнаружены идентичные аллергические реакции, у остальных - другие заболевания. Эти данные позволили сделать два вывода: во-первых, наряду с реагинзависимой готовностью к сенсибилизации по наследству передается и определенная предрасположенность к другим заболеваниям; во-вторых, важная роль может принадлежать экзогенным факторам. Те же авторы обследовали 4 пары однояйцовых близнецов с желудочно-кишечной формой аллергии, причем у трех из них выделенный аллерген оказался идентичным. О значении генетических, и внешнесредовых факторов свидетельствуют различия между разделенными и выросшими вместе близнецами,
Семейный анамнез. Этот метод, как и генеалогический анализ, не является безукоризненным в силу определенных сложностей проведения врачебного контроля, тем не менее он может оказаться результативным.
1. Отек Квинке. Статистический анализ выявил значительную частоту случаев в семьях. В тех случаях, когда страдают родители, заболевают до 50 % детей. Эти неоднократно подтвержденные результаты все же не исключают других причин семейных форм отека Квинке.
2. Аллергический ринит. При обследовании больных студентов было установлено, что заболеваемость их родителей составляет 19,7% по сравнению с 5,6% в контрольной группе. Показатель частоты случаев семейного аллергического ринита колеблется в пределах от 35 до 80%.
3. Бронхиальная астма. Некоторые авторы определили частоту заболевания в семьях в зависимости от возраста: у детей максимальный показатель составил 40-70%, а у взрослых - 40-60%. Schwartz сообщил, что заболеваемость у родственников обследуемых (дедушки и бабушки, родители, братья и сестры, а также братья и сестры родителей) составляет 6,61 % (1,01%) при астме, 5,5% (4,59%) при экземе, 6,24% (1,4%) при вазомоторном рините (в скобках приведены соответствующие показатели контрольной группы).
4. Атопический дерматит. По данным Kochs, в анамнезе страдающих этим заболеванием в 27,6% случаев есть указания на аллергический характер. Одна и та же форма аллергии обнаружена в 10,9% случаев у родителей обследуемого больного, в 9,9% -у его братьев и сестер.
5. Крапивница. Описан ряд случаев повышенной частоты заболевания в семьях, что свидетельствует о доминантном типе наследования. Число выявленных больных колеблется в пределах от 32,4 до 85%.
6. Клинические случаи разных проявлений атопии. При обследовании атопических больных Cooke и соавт. обнаружили указания на семейную аллергию в 48% случаев, в контрольной группе - в 12%. С помощью корреляционного анализа Catsch установил взаимосвязь между разными формами атопии. Он определил высокую степень ассоциации астмы и аллергического ринита, менее выраженное соотношение между астмой и мигренью, астмой и крапивницей, а также между аллергическим ринитом и крапивницей. К аналогичному выводу пришел Schwartz. При обследовании семей больных астмой он обнаружил статистически достоверные указания на генетически детерминированную связь вазомоторного ринита, аллергического ринита и атопического дерматита с бронхиальной астмой (в отличие от контрольной группы). Наряду с этим не было отмечено какой-либо взаимосвязи между астмой, с одной стороны, и мигренью, эпилепсией, контактным дерматитом, псориазом и желудочно-кишечной формой аллергии, с другой.
Bucher и соавт. представили описание семьи, состоящей из 454 человек, 102 из которых страдали аллергией разной локализации. Это позволило предположить, что существует наследование доминантного гена с различным фенотипическим эффектом. Для практической медицины чрезвычайно важен вопрос о степени риска заболевания при семейной форме аллергии. Установлено: показатель заболеваемости у детей составляет 40-60% (иногда - 50-80%), если страдают оба родителя, 20-40% - один из родителей, 20- 35%, если больны братья и сестры.
Наследование определенных форм атопии. Ряд публикаций свидетельствует о том, что наряду с общей предрасположенностью организма к реагинзависимой сенсибилизации могут наследоваться определенные формы атопии. Так, Fautham наблюдал 17 случаев бронхиальной астмы, вызванной эпидермисом кроликов; признаки заболевания проявлялись в 5 поколениях.
Cooke и соавт. впервые указали на возрастные особенности семейной аллергии: если атопией страдают оба родителя, то дети заболевают уже в раннем возрасте, если один из родителей, - в пубертатном периоде, при отсутствии заболевания в семье - после 30-40 лет.
Механизмы наследования. В настоящее время роль генетических факторов не вызывает сомнения, однако полученная научная информация еще не позволяет судить о точном механизме наследования. Cooke и соавт. предполагают, что признаки атопии контролируются доминантным геном. Другие авторы высказывают мнение о рецессивном типе наследования. Wiener и соавт. пришли к выводу, что тип наследования может быть как доминантным, так и рецессивным. Они установили, что гомозиготы, у которых гомологичные хромосомы несут один и тот же ответственный за атопию аллельный ген, заболевают уже в детском возрасте, а гетерозиготы - только в 18% случаев и к тому же в более старшем возрасте. У остальных 82% лиц могут все-таки проявляться некоторые признаки аллергии. Другие авторы отметают более высокую частоту аллергических поражений, например Schwartz - в 40% случаев, van Arsdel и соавт. - в 20-45%, Schnyder - в 35%.
Действие генетических факторов может быть реализовано при готовности организма к продукции IgE в процессе иммунного ответа на определенный антиген (аллерген), что контролируется IgE-геном, а также за счет неиммунных механизмов.
1. Генетическая основа продукции IgE. В результате обследования однояйцовых близнецов было показано, что концентрация IgE у взрослых (до 59% случаев) и детей (до 79%) определяется генетическими факторами. Частота выявления доминантного гена у населения составляет 0,49-0,52. По-видимому, в ряде случаев может действовать механизм, угнетающий синтез IgE. Исследователи выделяют группу больных с поливалентной сенсибилизацией, а также лиц с проявлениями атопических заболеваний, у которых иммунный ответ сопровождается повышенной концентрацией IgE. Относительно новые сведения указывают на сложную систему генетического контроля, в которой участвуют различные гены.
2. Генетическая основа сенсибилизации (антигеноспецифические механизмы). Этот механизм действия генетических факторов обоснован Levine. В эксперименте было показано, что иммунный ответ (в частности, продукция гомоцитотропных антител) регулируется генетическими структурами, связанными с системой трансплантационных антигенов. Члены семьи (77%), унаследовавшие эти гаплотипы, оказались сенсибилизированными, у других наблюдались единичные и менее выраженные кожные реакции. Тот факт, что был выявлен ряд E-Ragweed-гаплотипов, указывает на сложную структуру этого антигена, подобную структуре антигенов системы гистосовместимости. В этом плане вызывают интерес исследования с низкомолекулярным антигеном, например, Ra5. При популяционном анализе антиген HLA-B7 был обнаружен у 31,4-66,7% сенсибилизированных и у 17 9-26 7% несенсибилизированных лиц. Еще более выражена ассоциация с Dw2-антигеном. Dw2-пoлoжитeль-ные лица вырабатывали при иммунотерапии чаще и в более высоком титре IgG-антитела к аллергену. Еще более показательными были результаты, когда объект исследования ограничивался отдельными эпитипами.
Значение этих предварительных данных состоит в том, что они внесли ясность в Интерпретацию некоторых феноменов. В частности, оказалось, что при отсутствии других факторов готовность организма к сенсибилизации остается в латентном состоянии и может передаваться следующим поколениям.
Нельзя также забывать о том, что аллергические проявления зависят от дозы экзогенного фактора и его проникающей способности.
Читать далее Влияние неспецифических факторов на развитие атопических заболеваний