Аутоиммунные заболевания и аутоиммунизация
Первые исследования аутоиммунных заболеваний относятся к началу прошлого столетия. Почти одновременно был опубликован ряд важных открытий. С. И. Метальников продемонстрировал феномен «аутосперматоксинов» с помощью сенсибилизации морских свинок аутологичной спермой, Donath и Landsteiner выявили аутоантитела к эритроцитам групп крови человека, Ehrlich и Morgenroth на основании опытов по сенсибилизации аутологичными эритроцитами сформулировали теорию «Horror autotoxicus».
Так сложилось представление, что нельзя вызвать сенсибилизацию к тканям собственного организма, поскольку эта ситуация несовместима с процессом нормальной жизнедеятельности. Эта концепция казалась настолько убедительной, что вопрос об аутосенсибилизации долгое время не обсуждался. Лишь в конце 40-х годов исследователи вернулись к проблеме аутоиммунитета, так как все чаще стали появляться сообщения об аутоантителах, имеющих патогенетическое значение в развитии ряда клинических состояний. Примером может служить аутоиммунная гемолитическая анемия.
Вновь возникший интерес к экспериментальным исследованиям в этом направлении позволил доказать возможность сенсибилизации к ряду аутоантигенов. Первое время ученые придерживались не вполне обоснованной теории, что процессы аутоиммунизации ответственны за развитие многих заболеваний человека, однако это представление было пересмотрено, когда стало известно, что выявленные при дегенеративных, токсических и других заболеваниях аутоантитела не имеют патогенетического значения. Лишь дальнейшее совершенствование знаний о механизмах иммунного ответа позволило вскрыть истинные причины и значение процессов аутоиммунизации.
Относительно новые исследования предполагают, что аутоиммунизация физиологична, например, ее можно рассматривать как частный механизм иммунорегуляции (антиидиотипические антитела). Так получила развитие концепция об аутоиммунизации - от казалось бы «отсутствия» ее признаков (horror autotoxicus, аутотоксин, поддерживающий ареактивность в организме), через «многократность» (запрещенный клон, клетки-супрессоры) к «регулярности» (естественные аутоантитела).
Понятие аутоиммунизация. Термин «аутоиммунизация» не совсем удачен, так как «immunis» означает «защитный», а в данном случае речь идет об аутоагрессии. Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или реактивных Т-лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма, независимо от того, имеют ли они патогенетическое значение. Термин «аутоиммунная агрессия» используют в тех, наиболее редких случаях, когда аутоиммунные механизмы вызывают соответствующие нарушения структуры и функции органов и тканей. Конечный результат их действия - аутоиммунные заболевания. Ряд аутоиммунных состояний занимает промежуточное место между патогенными и непатогенными процессами. И, наконец, как это ни парадоксально звучит, неоднократно описаны формы «естественной иммунологической толерантности», основанной на феномене гуморальной аутоиммунизации.
Классификация аутоиммунных заболеваний
Естественная иммунологическая толерантность и естественные аутоантитела. В соответствии с теорией Бернета, в период эмбриогенеза все клоны иммунокомпетентных клеток, которые могли бы реагировать с антигенами собственных тканей, элиминируются или инактивируются, поэтому на более поздних стадиях развития иммунный ответ на антигены собственного организма отсутствует. Таким образом, уже в процессе становления иммунной системы формируется способность организма отличать «свое» от «чужого». Естественная иммунологическая толерантность служит для предотвращения нарушений, обусловленных иммунными механизмами. Настоящее представление сформулировал в 1904 г. Ehrlich как «horror autotoxicus». Burnet считал, что эти аутореактивные клетки элиминируются в вилочковой железе (теория «запрещенного клона»). Наряду с фактической элиминацией клона возможно также в экспериментальных или, вероятно, естественных условиях его истощение. В принципе не исключена блокада иммунокомпетентных клеток. Ареактивность организма к антигенам собственных тканей могут обусловливать следующие механизмы:
- элиминация потенциально аутореактивных иммунокомпетентных клеток;
- супрессия аутореактивных иммунокомпетентных клеток;
- блокада антигенных детерминант с помощью антител или иммунных комплексов.
Считают, что индуцировать В-клеточную толерантность легче, чем Т-клеточную. Отсюда не вызывает удивления факт обнаружения антигенсвязывающих В-клеток. С помощью высоких доз антигена можно достигнуть наиболее стабильного состояния иммунологической толерантности. Так, аутоантитела к веществам групп крови А или В практически не определяются, скорее - к менее выраженным антигенам других систем крови. Тем не менее в последние годы эти очевидные и логически составленные выводы были пересмотрены, поскольку «естественные аутоантитела» были выявлены и у здоровых лиц. Долгое время существовало правило, что признаком наличия аутоантител служит известный показатель титра, принимаемый за положительный. Методические разработки показали, что эти реакции опосредованы через специфичность и участок связывания антител. Другим указанием в этом направлении следует считать факт, что при поликлональной стимуляции лимфоциты продуцируют целый ряд аутоантител. Эти естественные аутоантитела распознают с помощью такого критерия, как принадлежность к IgM-классу. Очевидно в данной ситуации иммунорегуляция оказывается интактной, поскольку иммунизация не приводит ни к высоким титрам, ни к переключению синтеза антител с IgM на другие классы Ig. Наиболее часто специфичность естественных аутоантител проявляется в реакции с ДНК, IgG, фосфолипидами, трансферрином, цитохромом с, фетуином, коллагеном, актином и другими структурами цитоскелета, тиреоглобулином, а также органоспецифическими антигенами (печень, сердце, головной мозг). Этот вариабельный спектр аутоантител в особой мере связан с эмбриогенезом, кроме того, встречается при выработке парапротеина. Эти моноклональные Ig реагируют с аутоантигенами, наиболее велика их доля среди IgM-парапротеинов, выявляемых при болезни Вальденстрема. Физиологическое значение этих естественных аутоантител неизвестно.
В последнее время было высказано еще одно предположение относительно естественных аутоантител: речь идет о предшественниках антител к экзогенному антигену. Об этом свидетельствует их широкий спектр и наблюдение, что после экзогенной иммунизации можно получить гибридому, направленную против аутоантигенов.
Не исключено, что в результате мутаций могут вырабатываться многочисленные сопутствующие антитела, также реагирующие с экзогенным антигеном. При использовании лимфоцитов нормальной мыши продукция моноклональных антител к ДНК составляет 2-5%, мышей линии MRL/lpr - 30%, что расценивают как указание на экспансию соответствующего клона. Безусловно, интерес исследователей сконцентрирован вокруг тех механизмов, которые ответственны за физиологически значимые реакции.
Читать далее Возможные способы аутоиммунизации
Так сложилось представление, что нельзя вызвать сенсибилизацию к тканям собственного организма, поскольку эта ситуация несовместима с процессом нормальной жизнедеятельности. Эта концепция казалась настолько убедительной, что вопрос об аутосенсибилизации долгое время не обсуждался. Лишь в конце 40-х годов исследователи вернулись к проблеме аутоиммунитета, так как все чаще стали появляться сообщения об аутоантителах, имеющих патогенетическое значение в развитии ряда клинических состояний. Примером может служить аутоиммунная гемолитическая анемия.
Вновь возникший интерес к экспериментальным исследованиям в этом направлении позволил доказать возможность сенсибилизации к ряду аутоантигенов. Первое время ученые придерживались не вполне обоснованной теории, что процессы аутоиммунизации ответственны за развитие многих заболеваний человека, однако это представление было пересмотрено, когда стало известно, что выявленные при дегенеративных, токсических и других заболеваниях аутоантитела не имеют патогенетического значения. Лишь дальнейшее совершенствование знаний о механизмах иммунного ответа позволило вскрыть истинные причины и значение процессов аутоиммунизации.
Относительно новые исследования предполагают, что аутоиммунизация физиологична, например, ее можно рассматривать как частный механизм иммунорегуляции (антиидиотипические антитела). Так получила развитие концепция об аутоиммунизации - от казалось бы «отсутствия» ее признаков (horror autotoxicus, аутотоксин, поддерживающий ареактивность в организме), через «многократность» (запрещенный клон, клетки-супрессоры) к «регулярности» (естественные аутоантитела).
Понятие аутоиммунизация. Термин «аутоиммунизация» не совсем удачен, так как «immunis» означает «защитный», а в данном случае речь идет об аутоагрессии. Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или реактивных Т-лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма, независимо от того, имеют ли они патогенетическое значение. Термин «аутоиммунная агрессия» используют в тех, наиболее редких случаях, когда аутоиммунные механизмы вызывают соответствующие нарушения структуры и функции органов и тканей. Конечный результат их действия - аутоиммунные заболевания. Ряд аутоиммунных состояний занимает промежуточное место между патогенными и непатогенными процессами. И, наконец, как это ни парадоксально звучит, неоднократно описаны формы «естественной иммунологической толерантности», основанной на феномене гуморальной аутоиммунизации.
Классификация аутоиммунных заболеваний
| Заболевания с иммунным патогенезом
| |
| подтвержденным
| предполагаемым
|
| 1. Гемолитическая анемия
2. Болезнь холодовых агглютининов 3. Холодовая гемоглобинурия 4. Иммунная тромбоцитопения 5. Тиреоидит Хашимото 6. Гипертиреоз 7. Сахарный диабет 8. Бесплодие 9. Симпатическая офтальмия 10. Пернициозная анемия 11. Хронический активный гепатит 12. Синдром Гудпасчера 13. Коагулопатия 14. Системная красная волчанка 15. Ревматоидный артрит 16. Пузырчатка обыкновенная | 1. Первичный билиарный цирроз
2. Факогенный увеит 3. Идиопатическая форма болезни Аддисона 4. Идиопатический гипопаратиреоз 5. Поствакцинальный энцефалит 6. Узелковый периартериит 7. Болезнь Шегрена 8. Дермато- или полимиозит 9. Склеродермия 10. Язвенный колит 11. Рассеянный склероз |
Естественная иммунологическая толерантность и естественные аутоантитела. В соответствии с теорией Бернета, в период эмбриогенеза все клоны иммунокомпетентных клеток, которые могли бы реагировать с антигенами собственных тканей, элиминируются или инактивируются, поэтому на более поздних стадиях развития иммунный ответ на антигены собственного организма отсутствует. Таким образом, уже в процессе становления иммунной системы формируется способность организма отличать «свое» от «чужого». Естественная иммунологическая толерантность служит для предотвращения нарушений, обусловленных иммунными механизмами. Настоящее представление сформулировал в 1904 г. Ehrlich как «horror autotoxicus». Burnet считал, что эти аутореактивные клетки элиминируются в вилочковой железе (теория «запрещенного клона»). Наряду с фактической элиминацией клона возможно также в экспериментальных или, вероятно, естественных условиях его истощение. В принципе не исключена блокада иммунокомпетентных клеток. Ареактивность организма к антигенам собственных тканей могут обусловливать следующие механизмы:
- элиминация потенциально аутореактивных иммунокомпетентных клеток;
- супрессия аутореактивных иммунокомпетентных клеток;
- блокада антигенных детерминант с помощью антител или иммунных комплексов.
Считают, что индуцировать В-клеточную толерантность легче, чем Т-клеточную. Отсюда не вызывает удивления факт обнаружения антигенсвязывающих В-клеток. С помощью высоких доз антигена можно достигнуть наиболее стабильного состояния иммунологической толерантности. Так, аутоантитела к веществам групп крови А или В практически не определяются, скорее - к менее выраженным антигенам других систем крови. Тем не менее в последние годы эти очевидные и логически составленные выводы были пересмотрены, поскольку «естественные аутоантитела» были выявлены и у здоровых лиц. Долгое время существовало правило, что признаком наличия аутоантител служит известный показатель титра, принимаемый за положительный. Методические разработки показали, что эти реакции опосредованы через специфичность и участок связывания антител. Другим указанием в этом направлении следует считать факт, что при поликлональной стимуляции лимфоциты продуцируют целый ряд аутоантител. Эти естественные аутоантитела распознают с помощью такого критерия, как принадлежность к IgM-классу. Очевидно в данной ситуации иммунорегуляция оказывается интактной, поскольку иммунизация не приводит ни к высоким титрам, ни к переключению синтеза антител с IgM на другие классы Ig. Наиболее часто специфичность естественных аутоантител проявляется в реакции с ДНК, IgG, фосфолипидами, трансферрином, цитохромом с, фетуином, коллагеном, актином и другими структурами цитоскелета, тиреоглобулином, а также органоспецифическими антигенами (печень, сердце, головной мозг). Этот вариабельный спектр аутоантител в особой мере связан с эмбриогенезом, кроме того, встречается при выработке парапротеина. Эти моноклональные Ig реагируют с аутоантигенами, наиболее велика их доля среди IgM-парапротеинов, выявляемых при болезни Вальденстрема. Физиологическое значение этих естественных аутоантител неизвестно.
В последнее время было высказано еще одно предположение относительно естественных аутоантител: речь идет о предшественниках антител к экзогенному антигену. Об этом свидетельствует их широкий спектр и наблюдение, что после экзогенной иммунизации можно получить гибридому, направленную против аутоантигенов.
Не исключено, что в результате мутаций могут вырабатываться многочисленные сопутствующие антитела, также реагирующие с экзогенным антигеном. При использовании лимфоцитов нормальной мыши продукция моноклональных антител к ДНК составляет 2-5%, мышей линии MRL/lpr - 30%, что расценивают как указание на экспансию соответствующего клона. Безусловно, интерес исследователей сконцентрирован вокруг тех механизмов, которые ответственны за физиологически значимые реакции.
Читать далее Возможные способы аутоиммунизации