Симптомы эндокринных заболеваний
Аутоиммунные тиреоидиты - это группа заболеваний щитовидной железы с негнойным неспецифическим воспалением ее паренхимы. При этом выявляют процесс аутоиммунизации, чем можно объяснить клиническую картину и патогенез названных заболеваний. В начальной стадии наблюдают признаки воспаления, в конечной - они отсутствуют, преобладают симптомы функциональной недостаточности щитовидной железы.
Очаговый тиреоидит с лимфоцитарной инфильтрацией, по данным аутопсии, встречается у 25% женщин и у 7% мужчин. Лимфоцитарные инфильтрации описаны при многочисленных поражениях щитовидной железы, например, при всех видах струм (особенно с экзофтальмом) и злокачественных опухолях. Антитела выявляют часто, однако в более низком титре, чем при классическом тиреоидите Хашимото. Имеются сообщения о корреляции антител с гистологическими изменениями. При струмах, сопровождаемых экзофтальмом, описаны в высоком титре комплементсвязывающие антитела к микросомному антигену. Заболевание обозначают также как подострый лимфоцитарный или латентный (скрытый) тиреоидит.
Коллоидный зоб. Дифференциальная диагностика коллоидных струм от тиреоидита Хашимото не всегда успешна при использовании исключительно клинических методов обследования. Как правило, для этой цели привлекают иммунологические подходы. Антитела в высоком титре выявляют только в 2,2%, в низком - в 46% случаев, высокий коэффициент связывания тиреоглобулина в сыворотке - примерно у 30%. больных. Реакция преципитации обычно отрицательна.
Наряду с этим встречаются варианты коллоидного зоба, серологически неотличимые от тиреоидита Хашимото, а также комбинированные формы. Большое значение имеют иммунологические исследования перед резекцией щитовидной железы.
Первичная микседема. В 50% случаев тиреоидита Хашимото при прогрессирующем течении размеры щитовидной железы уменьшаются, функционально активная ткань замещается соединительной, развивается микседема. Морфологические и иммунологические исследования показали, что первичная микседема часто является следствием хронического тиреоидита, который отличается от классической формы тиреоидита Хашимото отсутствием в начальной стадии способности к регенерации паренхиматозной ткани. Возможны переходные формы. Doniach и соавт. различают два вида первичной микседемы.
1. Тяжелый атрофический тиреоидит. Он приводит к полному поражению ткани щитовидной железы с развитием клинических симптомов микседемы. Страдают преимущественно лица среднего возраста, чаще женщины (5:1). В начальной стадии заболевания аутоантитела к антигенам щитовидной железы выявляют у 98% больных, в 40% случаях их уровень соответствует таковому при тиреоидите Хашимото. В дальнейшем аутоантитела могут не определяться (20-30% наблюдений), особенно при длительном курсе заместительной терапии.
2. Тиреоидит с маловыраженной атрофией встречают значительно чаще, по данным аутопсии, у 2,7% женщин. Клиническая картина характеризуется симптомами гипотиреоза, которые часто остаются незамеченными. Уточнению диагноза способствует определение основного обмена и уровня в крови связанного с белком йода (PBI).
В 20% случаев в сыворотке больных обнаруживают тиреоцит-ингибирующие антитела (TI). Их патогенетическая роль выявляется по низкой степени «встраивания» йода у данной группы больных, а также по отдельным случаям транзиторных неонатальных гипотиреозов, когда TI-антитела обнаруживали у беременных.
На основании приведенных данных можно сделать заключение об определенном прогностическом значении выявляемых антител, особенно у больных молодого и среднего возраста. Относительно часто сообщают о реакциях клеточного иммунитета, прежде всего обусловленных микросомным антигеном.
Эндемический зоб развивается, как правило, вследствие недостаточного содержания йода. В последнее время рассматривается иммунная природа этого заболевания. Так, в сыворотках 50% больных были выявлены антитела к тиреоглобулину и IgM в высоких титрах. Полагают, что одной из причин может быть аутоиммунный процесс в организме матери с последующим трансплацентарным переносом антител. В этой связи интересен факт, что у будущих матерей довольно часто определяют антитела к антигенам ткани щитовидной железы, однако все попытки воспроизвести эти нарушения на экспериментальных животных оказались неудачными.
Антитела к тиреоглобулину и микросомному антигену часто обнаруживают в сыворотках больных с синдромом Альпорта (наследственный нефрит с тугоухостью неясной этиологии), а также у их здоровых кровных родственников. По-видимому, речь идет только о генетическом маркере или, как следствие, об иммунном дефекте.
Гипертиреоз (базедова болезнь) длительное время рассматривали исключительно как результат нарушения регуляции функции щитовидной железы. Лишь в 50-е годы получены убедительные доказательства, что иммунные механизмы играют решающую роль в патогенезе этого заболевания. В частности, в сыворотках больных был открыт фактор LATS, который в качестве антител в высоком проценте обнаруживают и при аутоиммунном тиреоидите. Некоторые авторы утверждают, что базедову болезнь можно объяснить только нарушением иммунной системы (за исключением форм, обусловленных токсической аденомой).
Частота заболевания, по средним статистическим данным, составляет 0,2-0,3%. У женщин тиреотоксикоз встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин (0,4 и 0,1% соответственно), преимущественно в возрасте 30-40 лет, а также в период менопаузы. У лиц старше 60 лет классический вариант заболевания регистрируют редко, поскольку состояние гипертиреоза обусловлено главным образом токсической аденомой.
Семейные формы тиреотоксикоза известны очень давно. Исследования показали, что у сестер больных гипертиреоз развивается в 20 раз чаще, чем у женской части населения (по средним статистическим данным).
Клиника. Классическая триада включает тахикардию, увеличение щитовидной железы и экзофтальм. Результаты исследования функции щитовидной железы с помощью радио-теста свидетельствуют об ускоренном поглощении радиоактивного йода. Уровни сывороточного PBI и тироксина повышены. Известно, что трийодтиронин может незначительно подавлять функцию щитовидной железы. Как показали дальнейшие исследования, концентрация ТТГ в сыворотке больных с тиреотоксикозом достоверно снижена. Эти результаты позволяют сделать вывод об автономной стимуляции щитовидной железы, которая имеет решающее значение в патогенезе.
Клиническое течение тиреотоксикоза может быть различным. Как правило, заболевание развивается постепенно и может прогрессировать в течение нескольких недель, месяцев и даже лет.
В 40% случаев возможна спонтанная ремиссия без лечения тиростатическими средствами, а иногда тиреотоксикоз может переходить в гипотиреоз (трансформация в тиреоидит Хашимото или сочетание двух форм заболеваний).
Морфология. Выявляют гиперплазию эпителия, выстилающего фолликулы, с небольшим содержанием коллоида и образующего сосочковые разрастания. Очень часто находят инфильтрацию лимфоцитами интерстициальной ткани, вплоть до формирования типичных зародышевых центров. Дифференциальная диагностика с тиреоидитом Хашимото на основании только гистологических данных не всегда возможна. Вдоль базальной мембраны фолликулов могут обнаруживаться отложения иммунных комплексов.
Антитела к ТТГ-рецепторам. В 1956 г. Adams и Purves открыли сывороточный фактор, который по сравнению с ТТГ приводит к медленно развивающейся и сохраняющейся более длительное время стимуляции клеток щитовидной железы. Эксперименты включали биологический тест на мышах, а также исследование с помощью изотопной метки культуры тироцитов (выход 1251 из клеток щитовидной железы). Обнаруженный фактор был назван LATS из-за медленного начала действия в сравнении с ТТГ. Его определяют у 40-60% больных с гипертиреозом. После первоначальных сомнений стала очевидной Ig-природа этих антител.
В 1967 г. Adams и Kennedy описали еще один фактор. При инкубации с экстрактом ткани щитовидной железы он снижал способность ткани связывать LATS и тем самым защищал его от нейтрализации, поэтому был назван протектором LATS. Его выявляют при гипертиреозе в 90% случаев. В отличие от LATS он видоспецифичен и присутствует только на тироцитах человека. LATS-P также стимулирует функцию щитовидной железы. Можно предположить, что оба фактора принадлежат к одной популяции антител, однако стимулирующий эффект LATS не обладает видовой специфичностью (особенно активен у мышей), а LATS-P видоспецифичен, о чем свидетельствуют результаты исследований на тироцитах человека. Оба эффекта и ряд других указывают на антитела к TSH-рецептору. TSH-рецептор встречается на тироцитах и тучных клетках.
Связывание TS-антител на рецепторе блокирует фиксацию меченного изотопом TSH - указание на то, что оба участка связывания расположены близко один от другого или TS-антитела непосредственно реагируют с TSH-рецептором. Процесс связывания на специфических структурах способствует усилению активности тироцитов. Очевидно, видоспецифичные структуры играют лишь частичную роль, так как положительные результаты были получены при использовании ксеногенных тироцитов.
О возможности стимуляции в гомологичной системе свидетельствуют наблюдения того, что у новорожденных регистрируют временную гиперфункцию щитовидной железы в том случае, если сыворотки их матерей были TS-Ат-положительными. Состояние гиперфункции щитовидной железы сохраняется в течение 6-8 недель, что соответствует периоду полураспада IgG, переносимого трансплацентарно. Интересен факт, что после введения добровольцам сывороток, содержащих LATS, можно было также наблюдать активацию функции щитовидной железы.
Антитела могут оказывать и блокирующий эффект. В особой мере это относится к антителам, направленным против ганглиозид-структуры. Техника моноклональных антител позволила определить скорее не количественные различия между активацией и блокадой, а эффект разных популяций антител. Известные методы определения этих антител включают радиотест с использованием коммерческих «китов». Метод основан на борьбе антител с меченым TSH за рецепторы, которые благодаря детергентам переходят в растворимое состояние. Тест не вполне позволяет различать стимулирующие и ингибирующие антитела, хотя в целом первые доминируют.
Определение антител имеет практическую ценность при оценке течения заболевания (прогнозирование рецидивов), при диагностике экзофтальма, а также при беременности, учитывая возможность развития гипертиреоза новорожденных (до 12,5% случаев). Генез этой иммунизации неясен. Некоторые авторы считают, что по крайней мере у части больных особую роль играют антиидиопатические антитела.
Антитела, влияющие на рост щитовидной железы. У больных с гиперфункцией железы, или зобом Хашимото, в 40-80% случаев определяются антитела, стимулирующие процесс метаболизма в ядре тироцитов. Доказательством служит включение тимидина в культивируемые тироциты или изолированный фолликул. Они не связаны с TS-антителами, но коррелируют с размером струмы. Эти антитела направлены против гликопротеин-рецептора, который активируется лишь при высокой концентрации ТТГ (20-кратная стимулирующая щитовидную железу концентрация). С другой стороны, имеются сообщения об антителах, подавляющих рост железы, которые встречаются прежде всего при первичной микседеме и должны быть причиной атрофии щитовидной железы.
Другие факторы гуморального иммунитета. По данным биопсии в 80% случаев при гипертиреозе имеется выраженная в разной степени инфильтрация лимфоцитами. С этим согласуются данные, что с помощью иммунофлюоресценции в 60-80% случаев можно обнаружить антитела к антигенам ткани щитовидной железы. У 20% больных с гипертиреозом в РСК выявлены антитела в титрах 1:32-1:512. При лечении тиростатическими средствами, а также в период спонтанной ремиссии отмечают тенденцию к нормализации уровня антител в сыворотке, однако при рецидиве тиреотоксикоза он может вновь повышаться. В некоторых случаях регистрируют постепенное увеличение содержания антител, что может указывать на прогредиентный тиреоидит.
РПГА у 40% больных положительна, однако титр антител большей частью не очень высокий. Реакция преципитации положительна только в 1,5% случаев. Тиреоглобулинсвязывающая способность сыворотки повышена у 85% нелеченых больных и 55% после курса терапии. После лечения радиоактивным йодом в 2/3 случаев можно выявить умеренное и непродолжительное увеличение титра антител исключительно у тех больных, в чьих сыворотках антитела присутствовали и до терапии. Согласно данным литературы, относительно высокий уровень антител определяют также в случаях эндокринной офтальмопатии независимо от функции щитовидной железы (единично может быть положительной реакция преципитации). Результаты свидетельствуют о том, что наблюдаемые при гистологическом анализе воспаление и инфильтрация лимфоцитами следует рассматривать в целом как проявления аутоиммунного процесса.
Реакции клеточного иммунитета. Количество циркулирующих Т-лимфоцитов, как правило, умеренно увеличено. Используя антигены щитовидной железы, можно стимулировать как РБТЛ, так и продукцию медиаторов иммунного ответа (ФУЛ). Еще не вполне ясно значение часто выявляемых клеточных реакций в кожных пробах с митохондриальным антигеном.
Иммунопатогенез гипертиреоза. Частое сочетание аутоантител к антигенам щитовидной железы и TS-антител предполагает, что продукция указанных видов антител обусловлена одними и теми же факторами. Очевидно, речь идет не об исключительном поражении ткани щитовидной железы. Целый ряд наблюдений свидетельствует о решающей роли нарушений иммунной системы.
1. Частота семейных форм гипертиреоза. Привлекает внимание ассоциация заболевания с HLA-системой. Так, антиген HLA-B8 определяют примерно в 2 раза чаще, чем в среднем у населения, а при Ат-положительных формах даже в 3 раза. При обследовании одной группы больных с выраженной офтальмопатией, высокой частотой заболевания в семьях другими аутоиммунными расстройствами и рецидивирующим характером течения гипертиреоза показатель встречаемости В8 составил 87%. Аналогичные данные относительно антигена Bw35 получены при обследовании больных в Японии.
2. Частое сочетание гипертиреоза с иммунным тиреоидитом и другими заболеваниями аутоиммунной природы (пернициозной анемией, атрофическим гастритом, синдромом Аддисона, врожденной миопатией, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, болезнью Шегрена, дерматомиозитом, аутоиммунной гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой и болезнью холодовых агглютининов).
3. Появление в сыворотках больных других видов аутоантител (например, в 33% случаев к обкладочным клеткам слизистой оболочки желудка).
Предполагают, что под влиянием многочисленных, еще не вполне идентифицированных патогенных факторов могут высвобождаться различные антигены. Это приобретает патогенетическое значение при генетически обусловленной предрасположенности организма к аутоиммунизации. В частности, если речь идет о преимущественной выработке TSH-антител, то развивается гипертиреоз, в то время как антителообразование к другим антигенам щитовидной железы и/или реакции клеточного иммунитета приводят к картине иммунного тиреоидита. Повышение уровня циркулирующих антител может оказывать модулирующее действие на течение процесса в плане развития атрофии (первичная микседема) или струмы. Клинические случаи могут укладываться в эту схему патогенеза, а также демонстрировать оба типа иммунных реакций и переходные формы. Согласно другим представлениям, в основе развития гипертериоза лежит первичное нарушение в системе гипофиз - щитовидная железа, что приводит к изменениям в области ТТГ-рецепторов.
Не утратила своего значения и вирусная теория. Инфекция может вызвать изменения как рецептора, так и иммунокомпетентных клеток. Представляет интерес антигенное подобие между Yersinia enterocolitica и мембраной тироцитов (перекрестно реагирующие антигены). Сейчас есть все основания полагать, что при генетической предрасположенности обычный экзогенный фактор может привести к аутоиммунизации и синтезу TS-антител.
Терапия. До недавнего времени иммунологический контроль за проводимой терапией имел ограниченное значение. Между тем было установлено, что на фоне лечения кортикостероидами титр антител в сыворотке резко снижается; однако высокие дозы препаратов могут вызывать осложнения. Поэтому предпочтение отдают общепринятой тиростатической терапии.
В последнее время в литературе появились указания на возможность с помощью тиростатиков относительно быстро снизить разные аутоиммунные проявления. Механизм неясен. Было установлено, что эти препараты не оказывают влияния на иммунокомпетентные клетки in vitro. Нормализация обмена веществ не играет существенной роли. Число активированных клеток Т-хелперов все же снижается, а Т-супрессоров временно повышается. Непосредственно в самой щитовидной железе снижается число Т-клеток с маркерами фазы активации. Косвенные признаки свидетельствуют о значении изменений на мембране тироцитов. Подобные наблюдения были описаны при заместительной терапии тироксином. Если лечение недостаточно эффективно, особенно при сочетании со злокачественным экзофтальмом, то дополнительно назначают кортикостероиды. В данном случае положительный результат отнюдь не объясняется иммуносупрессией. Высокий титр антител при гипертиреозе указывает скорее на развитие тиреоидита. В таких ситуациях оперативное вмешательство (резекция) и лечение радиоактивным йодом следует назначать по строгим показаниям, так как необходимо учитывать вероятность развития гипотиреоза. С другой стороны, при снижении уровня TS-антител тиростатики можно отменить или уменьшить их дозы.
Эндокринная офтальмопатия. В основе этого заболевания лежит увеличение основного вещества соединительной ткани (гликозаминогликанов) и/или миозит глазных мышц. Выше упоминалось о лимфоцитарной инфильтрации в области глазных мышц, что может быть морфологическим признаком процесса аутоиммунизации. Аналогичные изменения основного вещества соединительной ткани и клеточная инфильтрация могут наблюдаться в коже.
Четких корреляций ни с выработкой антитела к THS-рецепторам, ни с другими иммунными феноменами не отмечено. С другой стороны, была продемонстрирована стимуляция лимфоцитов в реакции бласттрансформации и тесте торможения миграции лейкоцитов при использовании антигена ретробульбарной зоны соединительной ткани. Однако данный эффект не всегда коррелировал с РБТЛ при использовании антигена ткани щитовидной железы.
Лимфоциты больных с экзофтальмом оказывают цитотоксическое действие на фибробласты и индуцируют усиленную продукцию гликозаминогликанов, однако результаты обследования больных и лиц контрольной группы достоверно не отличались. Согласно другой теории, аналогично тироцитам, происходит активация TSH-рецепторов на гранулоцитах, моноцитах, адипоцитах (жировые клетки) и клетках желез Гарднера соответствующими структурами ретроорбитальной ткани.
В эксперименте можно вызвать экзофтальм путем пассивного переноса антител (сыворотки) больного с гипертиреозом. Данные о выработке аутоантител к антигену ткани ретробульбарного пространства не вполне убедительны.
Эти авторы различают гипер- и эутиреоидную офтальмопатию, а внутри последней выделяют следующие группы.
1. Экзофтальм+ТS-антитела или к антигенам ткани щитовидной железы, которые из-за тиреоидита не приводят к гипертиреозу (6 из 17 больных).
2. Экзофтальм+ТS-антитела при нормальной супрессии функции щитовидной железы (3 из 17 больных).
3. Экзофтальм при отсутствии клинических и иммунологических признаков заболевания щитовидной железы – селективная офтальмопатия (5 из 17 больных).
4. Экзофтальм при отсутствии TS-антител, сопровождаемый нарушением способности к нормальной функции щитовидной железы (3 из 17 больных).
Очаговый тиреоидит с лимфоцитарной инфильтрацией, по данным аутопсии, встречается у 25% женщин и у 7% мужчин. Лимфоцитарные инфильтрации описаны при многочисленных поражениях щитовидной железы, например, при всех видах струм (особенно с экзофтальмом) и злокачественных опухолях. Антитела выявляют часто, однако в более низком титре, чем при классическом тиреоидите Хашимото. Имеются сообщения о корреляции антител с гистологическими изменениями. При струмах, сопровождаемых экзофтальмом, описаны в высоком титре комплементсвязывающие антитела к микросомному антигену. Заболевание обозначают также как подострый лимфоцитарный или латентный (скрытый) тиреоидит.
Коллоидный зоб. Дифференциальная диагностика коллоидных струм от тиреоидита Хашимото не всегда успешна при использовании исключительно клинических методов обследования. Как правило, для этой цели привлекают иммунологические подходы. Антитела в высоком титре выявляют только в 2,2%, в низком - в 46% случаев, высокий коэффициент связывания тиреоглобулина в сыворотке - примерно у 30%. больных. Реакция преципитации обычно отрицательна.
Наряду с этим встречаются варианты коллоидного зоба, серологически неотличимые от тиреоидита Хашимото, а также комбинированные формы. Большое значение имеют иммунологические исследования перед резекцией щитовидной железы.
Первичная микседема. В 50% случаев тиреоидита Хашимото при прогрессирующем течении размеры щитовидной железы уменьшаются, функционально активная ткань замещается соединительной, развивается микседема. Морфологические и иммунологические исследования показали, что первичная микседема часто является следствием хронического тиреоидита, который отличается от классической формы тиреоидита Хашимото отсутствием в начальной стадии способности к регенерации паренхиматозной ткани. Возможны переходные формы. Doniach и соавт. различают два вида первичной микседемы.
1. Тяжелый атрофический тиреоидит. Он приводит к полному поражению ткани щитовидной железы с развитием клинических симптомов микседемы. Страдают преимущественно лица среднего возраста, чаще женщины (5:1). В начальной стадии заболевания аутоантитела к антигенам щитовидной железы выявляют у 98% больных, в 40% случаях их уровень соответствует таковому при тиреоидите Хашимото. В дальнейшем аутоантитела могут не определяться (20-30% наблюдений), особенно при длительном курсе заместительной терапии.
2. Тиреоидит с маловыраженной атрофией встречают значительно чаще, по данным аутопсии, у 2,7% женщин. Клиническая картина характеризуется симптомами гипотиреоза, которые часто остаются незамеченными. Уточнению диагноза способствует определение основного обмена и уровня в крови связанного с белком йода (PBI).
В 20% случаев в сыворотке больных обнаруживают тиреоцит-ингибирующие антитела (TI). Их патогенетическая роль выявляется по низкой степени «встраивания» йода у данной группы больных, а также по отдельным случаям транзиторных неонатальных гипотиреозов, когда TI-антитела обнаруживали у беременных.
На основании приведенных данных можно сделать заключение об определенном прогностическом значении выявляемых антител, особенно у больных молодого и среднего возраста. Относительно часто сообщают о реакциях клеточного иммунитета, прежде всего обусловленных микросомным антигеном.
Эндемический зоб развивается, как правило, вследствие недостаточного содержания йода. В последнее время рассматривается иммунная природа этого заболевания. Так, в сыворотках 50% больных были выявлены антитела к тиреоглобулину и IgM в высоких титрах. Полагают, что одной из причин может быть аутоиммунный процесс в организме матери с последующим трансплацентарным переносом антител. В этой связи интересен факт, что у будущих матерей довольно часто определяют антитела к антигенам ткани щитовидной железы, однако все попытки воспроизвести эти нарушения на экспериментальных животных оказались неудачными.
Антитела к тиреоглобулину и микросомному антигену часто обнаруживают в сыворотках больных с синдромом Альпорта (наследственный нефрит с тугоухостью неясной этиологии), а также у их здоровых кровных родственников. По-видимому, речь идет только о генетическом маркере или, как следствие, об иммунном дефекте.
Гипертиреоз (базедова болезнь) длительное время рассматривали исключительно как результат нарушения регуляции функции щитовидной железы. Лишь в 50-е годы получены убедительные доказательства, что иммунные механизмы играют решающую роль в патогенезе этого заболевания. В частности, в сыворотках больных был открыт фактор LATS, который в качестве антител в высоком проценте обнаруживают и при аутоиммунном тиреоидите. Некоторые авторы утверждают, что базедову болезнь можно объяснить только нарушением иммунной системы (за исключением форм, обусловленных токсической аденомой).
Частота заболевания, по средним статистическим данным, составляет 0,2-0,3%. У женщин тиреотоксикоз встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин (0,4 и 0,1% соответственно), преимущественно в возрасте 30-40 лет, а также в период менопаузы. У лиц старше 60 лет классический вариант заболевания регистрируют редко, поскольку состояние гипертиреоза обусловлено главным образом токсической аденомой.
Семейные формы тиреотоксикоза известны очень давно. Исследования показали, что у сестер больных гипертиреоз развивается в 20 раз чаще, чем у женской части населения (по средним статистическим данным).
Клиника. Классическая триада включает тахикардию, увеличение щитовидной железы и экзофтальм. Результаты исследования функции щитовидной железы с помощью радио-теста свидетельствуют об ускоренном поглощении радиоактивного йода. Уровни сывороточного PBI и тироксина повышены. Известно, что трийодтиронин может незначительно подавлять функцию щитовидной железы. Как показали дальнейшие исследования, концентрация ТТГ в сыворотке больных с тиреотоксикозом достоверно снижена. Эти результаты позволяют сделать вывод об автономной стимуляции щитовидной железы, которая имеет решающее значение в патогенезе.
Клиническое течение тиреотоксикоза может быть различным. Как правило, заболевание развивается постепенно и может прогрессировать в течение нескольких недель, месяцев и даже лет.
В 40% случаев возможна спонтанная ремиссия без лечения тиростатическими средствами, а иногда тиреотоксикоз может переходить в гипотиреоз (трансформация в тиреоидит Хашимото или сочетание двух форм заболеваний).
Морфология. Выявляют гиперплазию эпителия, выстилающего фолликулы, с небольшим содержанием коллоида и образующего сосочковые разрастания. Очень часто находят инфильтрацию лимфоцитами интерстициальной ткани, вплоть до формирования типичных зародышевых центров. Дифференциальная диагностика с тиреоидитом Хашимото на основании только гистологических данных не всегда возможна. Вдоль базальной мембраны фолликулов могут обнаруживаться отложения иммунных комплексов.
Антитела к ТТГ-рецепторам. В 1956 г. Adams и Purves открыли сывороточный фактор, который по сравнению с ТТГ приводит к медленно развивающейся и сохраняющейся более длительное время стимуляции клеток щитовидной железы. Эксперименты включали биологический тест на мышах, а также исследование с помощью изотопной метки культуры тироцитов (выход 1251 из клеток щитовидной железы). Обнаруженный фактор был назван LATS из-за медленного начала действия в сравнении с ТТГ. Его определяют у 40-60% больных с гипертиреозом. После первоначальных сомнений стала очевидной Ig-природа этих антител.
В 1967 г. Adams и Kennedy описали еще один фактор. При инкубации с экстрактом ткани щитовидной железы он снижал способность ткани связывать LATS и тем самым защищал его от нейтрализации, поэтому был назван протектором LATS. Его выявляют при гипертиреозе в 90% случаев. В отличие от LATS он видоспецифичен и присутствует только на тироцитах человека. LATS-P также стимулирует функцию щитовидной железы. Можно предположить, что оба фактора принадлежат к одной популяции антител, однако стимулирующий эффект LATS не обладает видовой специфичностью (особенно активен у мышей), а LATS-P видоспецифичен, о чем свидетельствуют результаты исследований на тироцитах человека. Оба эффекта и ряд других указывают на антитела к TSH-рецептору. TSH-рецептор встречается на тироцитах и тучных клетках.
Связывание TS-антител на рецепторе блокирует фиксацию меченного изотопом TSH - указание на то, что оба участка связывания расположены близко один от другого или TS-антитела непосредственно реагируют с TSH-рецептором. Процесс связывания на специфических структурах способствует усилению активности тироцитов. Очевидно, видоспецифичные структуры играют лишь частичную роль, так как положительные результаты были получены при использовании ксеногенных тироцитов.
О возможности стимуляции в гомологичной системе свидетельствуют наблюдения того, что у новорожденных регистрируют временную гиперфункцию щитовидной железы в том случае, если сыворотки их матерей были TS-Ат-положительными. Состояние гиперфункции щитовидной железы сохраняется в течение 6-8 недель, что соответствует периоду полураспада IgG, переносимого трансплацентарно. Интересен факт, что после введения добровольцам сывороток, содержащих LATS, можно было также наблюдать активацию функции щитовидной железы.
Антитела могут оказывать и блокирующий эффект. В особой мере это относится к антителам, направленным против ганглиозид-структуры. Техника моноклональных антител позволила определить скорее не количественные различия между активацией и блокадой, а эффект разных популяций антител. Известные методы определения этих антител включают радиотест с использованием коммерческих «китов». Метод основан на борьбе антител с меченым TSH за рецепторы, которые благодаря детергентам переходят в растворимое состояние. Тест не вполне позволяет различать стимулирующие и ингибирующие антитела, хотя в целом первые доминируют.
Определение антител имеет практическую ценность при оценке течения заболевания (прогнозирование рецидивов), при диагностике экзофтальма, а также при беременности, учитывая возможность развития гипертиреоза новорожденных (до 12,5% случаев). Генез этой иммунизации неясен. Некоторые авторы считают, что по крайней мере у части больных особую роль играют антиидиопатические антитела.
Антитела, влияющие на рост щитовидной железы. У больных с гиперфункцией железы, или зобом Хашимото, в 40-80% случаев определяются антитела, стимулирующие процесс метаболизма в ядре тироцитов. Доказательством служит включение тимидина в культивируемые тироциты или изолированный фолликул. Они не связаны с TS-антителами, но коррелируют с размером струмы. Эти антитела направлены против гликопротеин-рецептора, который активируется лишь при высокой концентрации ТТГ (20-кратная стимулирующая щитовидную железу концентрация). С другой стороны, имеются сообщения об антителах, подавляющих рост железы, которые встречаются прежде всего при первичной микседеме и должны быть причиной атрофии щитовидной железы.
Другие факторы гуморального иммунитета. По данным биопсии в 80% случаев при гипертиреозе имеется выраженная в разной степени инфильтрация лимфоцитами. С этим согласуются данные, что с помощью иммунофлюоресценции в 60-80% случаев можно обнаружить антитела к антигенам ткани щитовидной железы. У 20% больных с гипертиреозом в РСК выявлены антитела в титрах 1:32-1:512. При лечении тиростатическими средствами, а также в период спонтанной ремиссии отмечают тенденцию к нормализации уровня антител в сыворотке, однако при рецидиве тиреотоксикоза он может вновь повышаться. В некоторых случаях регистрируют постепенное увеличение содержания антител, что может указывать на прогредиентный тиреоидит.
РПГА у 40% больных положительна, однако титр антител большей частью не очень высокий. Реакция преципитации положительна только в 1,5% случаев. Тиреоглобулинсвязывающая способность сыворотки повышена у 85% нелеченых больных и 55% после курса терапии. После лечения радиоактивным йодом в 2/3 случаев можно выявить умеренное и непродолжительное увеличение титра антител исключительно у тех больных, в чьих сыворотках антитела присутствовали и до терапии. Согласно данным литературы, относительно высокий уровень антител определяют также в случаях эндокринной офтальмопатии независимо от функции щитовидной железы (единично может быть положительной реакция преципитации). Результаты свидетельствуют о том, что наблюдаемые при гистологическом анализе воспаление и инфильтрация лимфоцитами следует рассматривать в целом как проявления аутоиммунного процесса.
Реакции клеточного иммунитета. Количество циркулирующих Т-лимфоцитов, как правило, умеренно увеличено. Используя антигены щитовидной железы, можно стимулировать как РБТЛ, так и продукцию медиаторов иммунного ответа (ФУЛ). Еще не вполне ясно значение часто выявляемых клеточных реакций в кожных пробах с митохондриальным антигеном.
Иммунопатогенез гипертиреоза. Частое сочетание аутоантител к антигенам щитовидной железы и TS-антител предполагает, что продукция указанных видов антител обусловлена одними и теми же факторами. Очевидно, речь идет не об исключительном поражении ткани щитовидной железы. Целый ряд наблюдений свидетельствует о решающей роли нарушений иммунной системы.
1. Частота семейных форм гипертиреоза. Привлекает внимание ассоциация заболевания с HLA-системой. Так, антиген HLA-B8 определяют примерно в 2 раза чаще, чем в среднем у населения, а при Ат-положительных формах даже в 3 раза. При обследовании одной группы больных с выраженной офтальмопатией, высокой частотой заболевания в семьях другими аутоиммунными расстройствами и рецидивирующим характером течения гипертиреоза показатель встречаемости В8 составил 87%. Аналогичные данные относительно антигена Bw35 получены при обследовании больных в Японии.
2. Частое сочетание гипертиреоза с иммунным тиреоидитом и другими заболеваниями аутоиммунной природы (пернициозной анемией, атрофическим гастритом, синдромом Аддисона, врожденной миопатией, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, болезнью Шегрена, дерматомиозитом, аутоиммунной гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой и болезнью холодовых агглютининов).
3. Появление в сыворотках больных других видов аутоантител (например, в 33% случаев к обкладочным клеткам слизистой оболочки желудка).
Предполагают, что под влиянием многочисленных, еще не вполне идентифицированных патогенных факторов могут высвобождаться различные антигены. Это приобретает патогенетическое значение при генетически обусловленной предрасположенности организма к аутоиммунизации. В частности, если речь идет о преимущественной выработке TSH-антител, то развивается гипертиреоз, в то время как антителообразование к другим антигенам щитовидной железы и/или реакции клеточного иммунитета приводят к картине иммунного тиреоидита. Повышение уровня циркулирующих антител может оказывать модулирующее действие на течение процесса в плане развития атрофии (первичная микседема) или струмы. Клинические случаи могут укладываться в эту схему патогенеза, а также демонстрировать оба типа иммунных реакций и переходные формы. Согласно другим представлениям, в основе развития гипертериоза лежит первичное нарушение в системе гипофиз - щитовидная железа, что приводит к изменениям в области ТТГ-рецепторов.
Не утратила своего значения и вирусная теория. Инфекция может вызвать изменения как рецептора, так и иммунокомпетентных клеток. Представляет интерес антигенное подобие между Yersinia enterocolitica и мембраной тироцитов (перекрестно реагирующие антигены). Сейчас есть все основания полагать, что при генетической предрасположенности обычный экзогенный фактор может привести к аутоиммунизации и синтезу TS-антител.
Терапия. До недавнего времени иммунологический контроль за проводимой терапией имел ограниченное значение. Между тем было установлено, что на фоне лечения кортикостероидами титр антител в сыворотке резко снижается; однако высокие дозы препаратов могут вызывать осложнения. Поэтому предпочтение отдают общепринятой тиростатической терапии.
В последнее время в литературе появились указания на возможность с помощью тиростатиков относительно быстро снизить разные аутоиммунные проявления. Механизм неясен. Было установлено, что эти препараты не оказывают влияния на иммунокомпетентные клетки in vitro. Нормализация обмена веществ не играет существенной роли. Число активированных клеток Т-хелперов все же снижается, а Т-супрессоров временно повышается. Непосредственно в самой щитовидной железе снижается число Т-клеток с маркерами фазы активации. Косвенные признаки свидетельствуют о значении изменений на мембране тироцитов. Подобные наблюдения были описаны при заместительной терапии тироксином. Если лечение недостаточно эффективно, особенно при сочетании со злокачественным экзофтальмом, то дополнительно назначают кортикостероиды. В данном случае положительный результат отнюдь не объясняется иммуносупрессией. Высокий титр антител при гипертиреозе указывает скорее на развитие тиреоидита. В таких ситуациях оперативное вмешательство (резекция) и лечение радиоактивным йодом следует назначать по строгим показаниям, так как необходимо учитывать вероятность развития гипотиреоза. С другой стороны, при снижении уровня TS-антител тиростатики можно отменить или уменьшить их дозы.
Эндокринная офтальмопатия. В основе этого заболевания лежит увеличение основного вещества соединительной ткани (гликозаминогликанов) и/или миозит глазных мышц. Выше упоминалось о лимфоцитарной инфильтрации в области глазных мышц, что может быть морфологическим признаком процесса аутоиммунизации. Аналогичные изменения основного вещества соединительной ткани и клеточная инфильтрация могут наблюдаться в коже.
Четких корреляций ни с выработкой антитела к THS-рецепторам, ни с другими иммунными феноменами не отмечено. С другой стороны, была продемонстрирована стимуляция лимфоцитов в реакции бласттрансформации и тесте торможения миграции лейкоцитов при использовании антигена ретробульбарной зоны соединительной ткани. Однако данный эффект не всегда коррелировал с РБТЛ при использовании антигена ткани щитовидной железы.
Лимфоциты больных с экзофтальмом оказывают цитотоксическое действие на фибробласты и индуцируют усиленную продукцию гликозаминогликанов, однако результаты обследования больных и лиц контрольной группы достоверно не отличались. Согласно другой теории, аналогично тироцитам, происходит активация TSH-рецепторов на гранулоцитах, моноцитах, адипоцитах (жировые клетки) и клетках желез Гарднера соответствующими структурами ретроорбитальной ткани.
В эксперименте можно вызвать экзофтальм путем пассивного переноса антител (сыворотки) больного с гипертиреозом. Данные о выработке аутоантител к антигену ткани ретробульбарного пространства не вполне убедительны.
Эти авторы различают гипер- и эутиреоидную офтальмопатию, а внутри последней выделяют следующие группы.
1. Экзофтальм+ТS-антитела или к антигенам ткани щитовидной железы, которые из-за тиреоидита не приводят к гипертиреозу (6 из 17 больных).
2. Экзофтальм+ТS-антитела при нормальной супрессии функции щитовидной железы (3 из 17 больных).
3. Экзофтальм при отсутствии клинических и иммунологических признаков заболевания щитовидной железы – селективная офтальмопатия (5 из 17 больных).
4. Экзофтальм при отсутствии TS-антител, сопровождаемый нарушением способности к нормальной функции щитовидной железы (3 из 17 больных).