Этиология и патогенез при миастении


Иммунопатогенез. Ацетилхолин представляет собой естественное вещество, передающее импульсы, в частности с окончаний двигательных нервов на поперечнополосатые мышцы. Этот медиатор вырабатывается в нервно-мышечных окончаниях и накапливается в субмикроскопических везикулоподобных образованиях. Каждый синаптический пузырек содержит около 10 000 молекул ацетилхолина. Передача возбуждения начинается с его высвобождения через синаптическую щель в результате экзоцитоза с последующей реакцией со структурами постсинаптической мембраны. Толщина синаптической щели не превышает 60 нм. В постсинаптической мембране мышечных клеток присутствуют сарколеммные складки, на их гребнях расположены рецепторы к ацетилхолину. Это так называемая никотиночувствительная группа холинореактивной системы. В результате взаимодействия ацетилхолина с рецепторами повышается проницаемость мембраны для ионов Na+ и К+ с соответствующей деполяризацией. При одном импульсе опустошаются 150-200 синаптических пузырьков. Амплитуда образующегося таким образом потенциала пластины достаточна, чтобы вызвать возбуждение мышц. Весь процесс реализуется за миллионные доли секунды. Он прекращается в результате инактивации или диффузии ацетилхолина из области локализации рецепторов. Один нервный импульс обусловливает возбуждение лишь некоторых из 30- 40 млн рецепторов одной нервно-мышечной единицы, так что еще достаточное количество рецепторов остается в резерве. Если раньше считали, что причиной миастении являются преимущественно пресинаптические функциональные нарушения (уменьшение содержания ацетилхолина в отдельных везикулах, подавление реакции его высвобождения), то относительно новые данные свидетельствуют о наличии повреждений в постсинаптической мембране. Охарактеризовать рецепторы удалось только при использовании специальных нейротоксичных соединений. Речь идет о гликопротеинах с мол. массой около 210 К и 4 различными субъединицами. Рецепторы постоянно утрачиваются и вновь синтезируются.

Приступая к структурному и иммунологическому анализу миастении, следует иметь в виду, что ацетилхолиновые рецепторы могут быть выделены в количестве нескольких миллиграммов из соответствующих органов электрического угря. Его рецепторы состоят из двух компонентов. При электронной микроскопии была выявлена розеткоподобная структура этих рецепторов из 4-5 субъединиц с диаметром 6-8 нм. Пока не ясно, какую роль играют аналогичные рецепторы в вилочковой железе (рецепторы к ацетилхолину мускариночувствительной группы на Т-лимфоцитах, никотиночувствительные, вероятно, на миоидных клетках). Характерные рецепторы мышечной ткани человека обычно локализуются в нервно-мышечных синапсах на гребнях складок. Рецепторы вне этих контактов обнаружены у плода и новорожденных, а также при анализе культивируемых миоцитов. В мускулатуре взрослых лиц они встречаются только при разрыве двигательных нервов.

Исследования свидетельствуют об уменьшении количества рецепторов нервно-мышечной единицы на 70-90%. Постсинаптические нарушения были обнаружены и с помощью электронной микроскопии. Постсинаптическая мембрана демонстрирует лишь небольшое количество слабо выраженных складок. Тем не менее нервные окончания содержат еще достаточное количество ацетилхолина и везикул. Особенно информативными были эксперименты, проведенные в 1973 г. Patrick и Lindstrom. Они иммунизировали кролика антигеном из рецепторов электрического угря и в результате наблюдали характерные проявления миастении, что подтверждали данные электронной микроскопии. Аналогичные антитела у человека были впервые идентифицированы в 1974 г. Almon и соавт. Опыты с переносом антител, которые могли бы указать на их патогенетическое значение, долгое время приводили к противоречивым результатам, так как экспозиция была слишком непродолжительной. Использовав более высокие концентрации (введение в течение 14 дней), Drachman и соавт. удалось вызвать у мышей характерные симптомы заболевания и показать, что ответственными Ат были иммуноглобулины класса IgG. Самые первые изменения проявляются через 16-21 ч после переноса, а полный эффект наступает через 3-4 дня. Попытки переноса антител оказались успешными в 94% случаев. Выраженность наблюдаемых изменений у мышей в целом соответствовала степени тяжести клинических проявлений.

Механизм действия антител детально еще не изучен. С помощью техники электронной микроскопии или иммунопероксидазного метода удалось идентифицировать IgG в области постсинаптической мембраны. Теоретически эти антитела могут оказывать три типа воздействий.

1. Блокада активных участков. Это можно доказать с помощью различных методов. Однако связывание, вероятно, происходит не в самой активной области, а вблизи нее, что обусловливает соответствующие стерические изменения. Сыворотка больного миастенией оказывает лишь ограниченное воздействие на нормальные мышцы. Этот факт, а также отсутствие корреляции между количеством связанных антител и снижением микропотенциала свидетельствуют о том, что эффект блокады имеет лишь второстепенное значение.

2. Усиление катаболизма рецепторов. В культуре клеток удалось показать, что интенсивность разрушения рецепторов увеличивается в 2 раза. При этом особую роль играет образование сетчатых структур между соседними рецепторами за счет бивалентных антител. Вероятно, комплекс рецептор-антитело фиксируется на одной из областей мембраны и внутриклеточно разрушается под действием протеолитических ферментов. Определенное значение для процесса разрушения комплекса имеет активация комплемента. Так, в синаптической щели были обнаружены элементы ткани, содержащие IgG и комплемент. Тот факт, что при легкой форме миастении выявляют больше иммуноглобулинов, чем при тяжелой, можно объяснить уменьшением числа рецепторов как результат воздействия антител.

3. Подавление синтеза рецепторов de novo. Очевидно, усиление процесса распада более значительно, чем эффект блокады. Эти данные получены в опытах in vitro, хотя нет сомнений в том, что аналогичные реакции протекают и in vivo, т. е. именно за счет указанных механизмов происходит характерное уменьшение числа рецепторов и их функциональных свойств, что в свою очередь обусловливает нервно-мышечные нарушения.

Роль антител к рецепторам еще не вполне изучена. Так, сообщалось о снижении функциональной активности одной из субпопуляций Т-лимфоцитов, клетки которой несут эти рецепторы и участвуют в реализации супрессорного эффекта (Т-супрессоры).

В норме вилочковая железа не вовлекается в процессы сенсибилизации, поскольку существует «иммунологический барьер», препятствующий контакту с антигеном. Однако при инъекции антигенов в вилочковую железу в ней, как и в лимфатических узлах, образуются зародышевые центры. Очевидно, аналогичная ситуация может иметь место и при миастении. В соответствии с этим тимоциты проявляют такую же функциональную активность, что и лимфоциты периферической крови. Причина и значение этих данных пока неизвестны. Согласно одной из теорий, их можно объяснить отменой иммунологической толерантности по отношению к тимусзависимым антигенам. Количество В-клеток при данной патологии увеличено (преимущественно с IgM-детерминантами).

Значение иммунных реакций клеточного типа также не вполне ясно. При сенсибилизации животных ацетилхолиновыми рецепторами отмечают четко выраженную клеточную инфильтрацию в области нервно-мышечных контактов, которая, вероятно, играет важную роль в ранней фазе процесса. При клинических состояниях такая инфильтрация, как правило, отсутствует.

Свидетельством патогенетического значения вилочковой железы является терапевтический эффект тимэктомии. Точный механизм пока неизвестен. Тот факт, что положительное действие этой операции сказывается лишь спустя некоторое время, указывает на определенную роль в данном процессе долгоживущих лимфоцитов.

Едва ли вызывает сомнение патогенетическая роль аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. Тем не менее это не единственная причина заболевания. Об этом свидетельствуют характерные клинические проявления при отсутствии аутоАт в случае миастении новорожденных. Практический опыт плазмафереза и тимэктомии указывает на возможное подавление активности тимических гормонов. Так, блокирующий эффект был продемонстрирован относительно тимопоэтина и тимопентина. Примечательно, что после успешной тимэктомии относительно редко отмечают снижение титра антител к рецепторам.

Генетические факторы. О генетической обусловленности данного заболевания свидетельствует тот факт, что оно чаще встречается в семьях больных миастенией (3,4-5,1% случаев по сравнению с 0,01-0,05% в среднем у населения). Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при миастении определяют HLA-B8. У носителей этого антигена часто наблюдают гиперплазию вилочковой железы, проявление заболевания в раннем возрасте, а антитела к антигенам скелетной мускулатуры, напротив, обнаруживают крайне редко. Взаимосвязь генетических факторов и наличия антител к рецепторам изучена еще недостаточно. Как показали исследования, наиболее часто у больных миастенией встречается антиген LD-DR3 (в 63% случаев по сравнению с 9% в среднем у населения).

Читать далее Экспериментальная модель миастении


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: