Снижение способности к иммунному ответу


Следует различать неспецифические и антигеноспецифические эффекты. Для неспецифической иммуносупрессии клинические показания в целом отсутствуют. Обычно практическое значение иммуносупрессии связывают с десенсибилизацией, поскольку другие подходы к клиническому использованию пока не разработаны.

Способы воздействия на иммунную систему

1. Специфическое (иммунологическая толерантность) и феномен усиления.

А. Активное:
- с помощью антигена (превращение иммуногенеза в толероген): толерогенная доза (десенсибилизация); модификации, например, ферментативное расщепление, блокада иммуногенных детерминант формальдегидом (аллергоиды), связывание с неиммуногенным носителем;
- комбинированное использование антигена и цитостатиков с помощью гаптена

Б. Пассивное:
- с помощью антител к антигену (например, профилактика гемолитической болезни новорожденных, анти-D), или антиидиотипических антител.

2. Неспецифическое воздействие на иммунную систему (иммуносупрессия):
- цитостатики, облучение и кортикоиды;
- АЛГ;
- соединения с преимущественным действием на определенные иммунокомпетентные клетки (циклоспорин А, ингибиторы АДА, производные имидазола);
- хирургические меры;
- плазм- и лимфоплазмаферез.

Иммунологическая толерантность и подобные феномены. Механизм естественной иммунологической толерантности, как и способ индукции толерантности и феномен усиления, были описаны выше.

Активные механизмы. Снижение иммунного ответа предполагает применение определенных доз гаптена или антигена.

Соотношение иммуно- и толерогенных эффектов должно быть смещено в сторону толерантности, чего можно достичь путем подбора подходящих доз. На этом принципе основана и общепринятая десенсибилизация. Определенный интерес представляют новые методы, связанные с использованием модифицированных антигенов либо основанные на конъюгации гаптена с неиммуногенным носителем.

Другая возможность заключается в одновременном введении антигена и цитостатиков (элиминация Аг-специфических стимулированных иммунокомпетентных клеток). Первые успехи в эксперименте и клинике были достигнуты при трансплантации. Возможно также связывание радиоактивных изотопов или цитотоксических соединений на антигене, который накапливается в Аг-реактивных клетках.

Эффекты аппликации гаптенов уже были рассмотрены. С их помощью достигнуты определенные результаты при использовании ультрацентрифугатов гетерологичных сывороток или низкомолекулярных фракций аллергенов. Ингибирование гаптена, напротив, основано на временной блокаде эффекторных механизмов.

Пассивные механизмы предполагают использование соответствующих антител. Наиболее известным методом является анти-D-профилактика. Ссылки на регуляторное действие антиидиотипических антител позволяют надеяться на более широкое применение этого эффекта. Данное действие было подтверждено в эксперименте. В перспективе могут быть использованы и другие антигеноспецифические факторы. Ответственные механизмы сложны и своеобразны в каждом конкретном случае. Главные из них:

- элиминация специфических антигенореактивных клеток, иммунологическая,

- их функциональная активация через толерантность механизмы супрессии,

- суммарный эффект блокирующих факторов - феномен усиления.

Иммуносупрессия. В отличие от методов, описанных в разделе 13.2.1, механизмы иммуносупрессии оказывают общее цитотоксическое или цитостатическое действие, причем не только на иммунокомпетентные клетки (цитостатики, облучение). Влиянию подвергаются и определенные процессы, не обусловленные ответом на антиген. Особое положение занимает плазмаферез.

Возможности иммуносупрессии. Уже давно известно влияние облучения на жизнеспособность клетки. Долгое время этот эффект, как и цитостатики, использовали для лечения преимущественно опухолей, пока не было установлено, что лучевая терапия применима и в случаях иммунопролиферативных процессов.

Воздействие на функцию макрофагов. Опыты с коллоидами и токсичными веществами однозначных результатов не дали. Использование радиоактивных коллоидов в клинике пока невозможно, зато первые успехи были достигнуты при использовании антимакрофагальных сывороток. В эксперименте удалось установить, что они действуют так же, как АЛС. В случаях одновременного применения обеих сывороток наблюдали суммарный эффект. Функциональную способность макрофагов снижают также рентгеновские лучи и кортикостероиды.

Воздействие на индуктивную и пролиферативную фазы иммунного ответа. Центральную роль в иммунных реакциях играют специфическая индукция малых лимфоцитов (В- и Т-клеток), их превращение либо в плазматические клетки (синтез антител), либо в сенсибилизированные Т-лимфоциты. Предшественники эффекторных клеток особенно чувствительны к облучению. После контакта с антигеном повышается степень их резистентности, поэтому рентгеновские лучи эффективны тогда, когда их используют незадолго до его введения. Особую резистентность к облучению наблюдают при Т-клеточном типе сенсибилизации. Предшественники лимфоцитов- стволовые клетки человека и млекопитающих - довольно резистентны к действию кортикостероидов. Этим объясняется тот факт, что у названных видов не наблюдается однозначного иммуносупрессивного эффекта. Среди химических иммуносупрессантов, вероятно, только миелосан оказывает сильное токсическое действие на нестимулированные лимфоциты. АЛС влияет на ряд звеньев иммунных механизмов, а ее иммуносупрессивный эффект проявляется не всегда параллельно уменьшению количества лимфоцитов.

Все химические иммуносупрессанты цитотоксичны. Они неодинаково влияют на процессы обмена веществ и повреждают клетки вплоть до их цитолиза. Механизмы действия различны. Некоторые препараты оказывают воздействие сразу на несколько участков иммунной системы, они подавляют синтез ДНК, транспорт аминокислот и гликолиз. Актиномицин ингибирует прежде всего синтез мРНК, однако воздействует и на мРНК-независимый обмен глюкозы. Химические иммуносупрессанты влияют в первую очередь на фазу превращения малых лимфоцитов (индуктивная фаза). После этого этапа необходимо применять более высокие дозы. Оказывая выраженное влияние на клетки-супрессоры, циклофосфамид, а вероятно, и метотрексат могут при высоких дозах вызвать иммуностимуляцию.

Группа I. Входящие в нее соединения подавляют иммунный ответ, если их применять непосредственно перед введением антигена, если же их вводят после инъекции антигена, то эффект значительно снижается. Вероятно, они воздействуют на ранние стадии иммунного ответа - на процесс переработки, распознавания антигена и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения (особенно миелосан), кортикоиды, митомицин С и прокарбазин.

Группа II. Эти соединения наиболее эффективны, если их применять через 1-2 дня после введения антигена. Они воздействуют на пролиферацию и дифференцировку клеток. Их введение до аппликации антигена может привести к усилению иммунного ответа. К этой группе относятся антагонисты пурина и пиримидина, фолиевой кислоты, алкалоиды барвинка, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

Группа III. Препараты этой группы эффективны как до введения антигена, так и после. Наиболее важными представителями являются циклофосфан, АЛГ, прокарбазин, производные иприта, митокломин и его аналоги, кроме того, ионизирующее излучение, L-аспарагиназа. У циклофосфана период максимального действия составляет 1-5 дней после введения антигена. Этот факт объясняется тем, что препарат реагирует с разными соединениями (нуклеиновыми кислотами, белками), поэтому его действие распространяется на весь цикл пролиферации.

Указанное разделение, хотя во многом и спорное, имеет определенное практическое значение. Для лечения аутоиммунных заболеваний подходят только препараты I и II группы, при пересадке костного мозга целесообразно использовать медикаменты I группы, так как они не влияют на трансплантируемые клетки. Все эти данные справедливы для первичного ответа, при вторичном иммунном ответе названные препараты действуют менее выражено, что объясняется наличием относительно резистентных клеток памяти. Некоторые медикаменты более эффективны, если их вводить повторно малыми дозами. Алкилирующие вещества и ионизирующее облучение целесообразней применять большими дозами, но с перерывами.

Воздействие на эффекторные механизмы. Эта группа иммунных ответов охватывает в основном неспецифические механизмы, ведущие к развитию аллергических реакций.

Усиление эффекта иммуносупрессантов возможно при определенных условиях. Выработка антител нередко увеличивается, если антиген вводят незадолго до либо сразу после применения препарата или ионизирующего облучения. Этот эффект наблюдают при использовании колхицина, антагонистов пурина, фолиевой кислоты, производных иприта, особенно четко он проявляется при введении малых доз антигена. Механизмы, обусловливающие такое действие, неоднородны, но решающую роль во всех случаях играет чувствительность клеток-супрессоров. Так как рассматриваемые эффекты могут быть важны для клиники, необходимо проводить детальный иммунологический контроль.

Методы иммуносупрессии. Применение медикаментов. Стимулированные антигеном иммунокомпетентные клетки характеризуются повышенной активностью обмена веществ, что напоминает состояние клеточной активности при новообразованиях. Цитостатики, используемые в противоопухолевой терапии, проявляют прежде всего ярко выраженные иммуносупрессорные свойства, что показано Schwartz на примере 6-меркаптопурина. Вслед за этим появилось большое число клинических и экспериментальных работ по применению разных антиметаболитов, а также препаратов с другими механизмами действия, важнейшие из которых будут представлены ниже с учетом их фармакологических и химических свойств.

1. Антиметаболиты имеют структуру, подобную физиологически важным соединениям (аминокислотам, нуклеотидным основаниям, витаминам), но не обладают их свойствами. Включаясь в обмен веществ, они обусловливают синтез соединений, не усваиваемых клеткой и блокирующих определенные реакции обмена веществ. Новые данные объясняют эффекты блокады механизмом обратной связи, когда образующийся продукт ингибирует ферменты на ранних стадиях реакции. Действие антиметаболитов можно усилить, используя соединения, ингибирующие определенные этапы одних и тех же (последовательная блокада) или разных (конкурирующая блокада) реакций клеточного метаболизма, что с терапевтической точки зрения представляет большой интерес.

2. Антагонисты пурина. Важнейшим представителем этой группы является 6-меркаптопурин. Будучи производным пурина, он встраивается в нуклеиновую кислоту вместо физиологичного пуринового основания и блокирует важные процессы обмена веществ. При воздействии на клетку препарат участвует в синтезе тиоионозиновой кислоты, которая блокирует дегидрогеназу инозидмонофосфатной кислоты и тем самым синтез АМФ и ГМФ. Эта реакция занимает ключевое положение в клеточном метаболизме, так как от нее зависит синтез РНК, ДНК и разных коферментов. Другое важное свойство 6-МП заключается в так называемой псевдоблокаде по принципу обратной связи, когда синтез пурина подавляется на начальных стадиях, поэтому антагонисты пурина целесообразно применять через 12-72 ч после введения антигена.

Среди многочисленных аналогов 6-МП наибольшее значение в клинике имеет азатиоприн. В этом соединении атом водорода сульфгидроксильной группы заменен на имидазольное кольцо. Это замещение приводит к значительному снижению окисления аналогов пурина и к продолжительному терапевтическому эффекту. Принципиальных различий при использовании эквимолекулярных доз выявить не удалось. При заболеваниях печени может происходить инактивация азатиоприна, что проявляется в снижении его эффективности.

В целом наиболее выражено подавление реакций клеточного иммунитета. Сильное воздействие на клетки-супрессоры может, как это ни парадоксально, привести к усилению иммунного ответа. Т-хелперные клетки к действию этих соединений довольно резистентны. Пик активности этих препаратов приходится на индуктивную фазу, при вторичном ответе возможно влияние только очень высоких доз. На фагоцитоз и макрофаги эти медикаменты не действуют. Азатиоприн и 6-МП наиболее часто используются в качестве иммуносупрессантов. Наряду с непосредственным иммуносупрессивным эффектом они оказывают противовоспалительное действие. Этим можно объяснить снижение клеточной инфильтрации при воспалительных процессах неиммунной природы. Основные показания к применению: системная красная волчанка, гломерулонефрит и трансплантация.

6-МП применяют в дозах 50 и 200 мг/сут (1,5-2 мг/кг). Дети с иммунной гемолитической анемией могут переносить относительно высокие дозы этого препарата, а пациенты с системной красной волчанкой довольно чувствительны к нему и должны получать не более 50 мг/сут. Стандартные дозы азатиоприна составляют 100-200 мг/сут, в особых случаях до 300 мг/сут. Азатиоприн переносится лучше других препаратов (более высокий терапевтический индекс), а также вызывает значительно меньше раздражений в желудочно-кишечном тракте.

3. Антагонисты пиримидина. Как и антагонисты пурина, они встраиваются в нуклеиновые кислоты и блокируют важные процессы, регулируемые уридилфосфорилазой (особенно синтез рибо- и дезоксирибонуклеотидов). Изученные соединения: 5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин, 5-бромдезоксиуридин - высоко токсичны и не имеют практического значения. Zytosin-Arabinosid отличается от нормального цитозина тем, что в качестве углевода содержит арабинозу. Антагонисты пиримидина действуют так же, как аналоги пурина, и максимальный эффект дают в том случае, когда их вводят после антигена (группа 2-я).

4. Антагонисты аминокислот. Включение аналогов аминокислот в процесс обмена веществ влечет за собой синтез высокотоксичных веществ. Они ингибируют биосинтез белков, снижая утилизацию глутамина. Иммуносупрессивный эффект усиливается при использовании этих препаратов вместе с антагонистами пурина. До сих пор при трансплантации применяли только Azaserin в сочетании с азатиоприном.

5. Антагонисты фолиевой кислоты. Эти препараты блокируют превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (фолиновую) путем подавления активности гидрофолатредуктазы. Фолиновая кислота необходима для трансметилирования и тем самым для синтеза de novo пуриновых и пиримидиновых оснований. Использовавшийся ранее аминоптерин в настоящее время заменен метотрексатом, обладающим более высоким терапевтическим индексом. Действие этого препарата существенно зависит от количества и частоты его введения. Суточные дозы 0,7 мг/кг в течение 7 дней ингибируют выработку антител, а то же количество при одноразовом приеме такого эффекта не дает. Метотрексат влияет в первую очередь на превращение стимулированных лимфоцитов в клетки-эффекторы. Фолиновая кислота является специфическим антагонистом этого соединения. Доказано, что при введении фолиновой кислоты с метотрексатом происходит снижение нежелательных побочных эффектов при сохранении иммуносупрессивного действия.
 
Метотрексат связывается сывороточным альбумином, поэтому его токсичность увеличивается при гипоальбуминемии или при одновременном использовании других медикаментов, конкурирующих за связь с альбумином. Влияние препарата на печень изучено недостаточно. Особую проблему представляет фиброз печени. При длительном применении метотрексата наблюдались случаи развития циррозов печени, поэтому до и во время его использования необходим постоянный врачебный контроль.

Стандартные дозы при длительной терапии составляют 2- 5 мг/сут, недельные дозы (распределяются на 4-5 дней) - 10- 15 мг, в исключительных случаях до 20 мг. Потеря аппетита и жалобы на нарушение функции желудочно-кишечного тракта - первый сигнал о передозировке. При внутривенном введении токсическое действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта менее выражено. Кратковременно можно применять значительно более высокие дозы, если затем цитотоксичное действие препарата купируется введением фолиевой кислоты. При переходе с внутривенного на пероральное введение необходим недельный интервал.

В случаях длительного введения антиметаболитов нередко развивается резистентность к ним. Вероятно, в клетках происходят реакции обмена веществ, частично компенсирующие блокирующее действие препаратов. Эти механизмы изучены пока недостаточно, поэтому при длительной терапии рекомендуется замена медикаментов.

6. Алкилирующие вещества. Они характеризуются тем, что реагируют с областями отрицательных зарядов в больших молекулах (нуклеофильные центры), связывая или замещая алкил-радикал в молекулах. Обычно они полифункциональны и могут связываться со многими центрами. Эти центры присутствуют практически во всех клеточных структурах, поэтому их действие не ограничивается только алкилированием. Особую роль играют реакции с фосфорными и сульфгидрильными, а также CN-концевыми группами гетерогенных систем. Изменения в нуклеиновых кислотах имеют функциональное значение. Алкиланты часто называют радиомиметиками, хотя это не совсем точное определение. Кроме того, эти препараты снижают активность ферментов, структурных белков и элементов клеточной мембраны. Вследствие этого алкилирующие соединения оказывают влияние на процесс пролиферации лимфоцитов. На В-клетки препараты действуют сильнее, чем на Т-лимфоциты, по крайней мере это справедливо для циклофосфана. Среди всех известных иммуносупрессантов алкиланты наиболее сильно подавляют продукцию IgM (ревматоидный артрит, аутоиммунные гемолитические анемии).

Несмотря на принципиально одинаковое действие, алкиланты состоят из различных функциональных групп. В N-ипритной группе активным элементом является этил. Разные радикалы обусловливают большую селективность действия.

Страница 1 - 1 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: