Снижение способности к иммунному ответу

Среди основных осложнений следует назвать нефротоксический эффект со снижением гломерулярной фильтрации и повышением уровня сывороточного креатинина. При длительном курсе высоких доз препарата возможны морфологические изменения в канальцах, артериолах (фибриноидный некроз) и клубочках. Нередко отмечают повышение активности ферментов печени (прежде всего щелочной фосфатазы). Среды побочных действий возможны нарушения ЦНС (тремор, невропатии), развитие васкулярно-эндотелиального синдрома, отклонения развития, в том числе гинекологические, и гипертрихоз. У 49 из 13 000 леченых больных наблюдали лимфому.

Производные имидазола. К этой группе относятся соединения, важные для лечения бактериальных, протозойных и грибковых инфекций. Ниридазол, метронидазол, миконазол и Ferntizol обладают иммуносупрессивным свойством; левамизол, клотримазол и Thiabendazol действуют как иммуностимуляторы. Лечебный эффект наблюдали при болезни Крона. Связывание на Н2-рецепторах - предполагаемый механизм действия.

Облучение. Действие лучевой терапии основано на ионизации, вызываемой рентгеновскими лучами. В результате этого образуются активные радикалы. Часть энергии идет на возбуждение других молекул. В клетке возникает крайне нестабильная ситуация, когда в той или иной степени снижены все ее функции, особенно обмен нуклеиновых кислот (обломки молекул ДНК, снижение функции матрицы и т. д.). Сильное облучение ведет к гибели клеток. Большое значение имеет также лучевое воздействие на макрофаги. У новорожденных при облучении макрофагов может сохраниться способность к фагоцитозу, но не к переработке антигена.

Супралетальные дозы облучения (900-1200 рад) могут полностью исключить возможность любой иммунной реакции. Этот факт представляет только чисто теоретический интерес, так как связанные с этим повреждения кроветворной системы и слизистых оболочек ведут к летальному исходу. Если использовать антибиотики и трансфузию клеток костного мозга, то это может привести к выживанию подопытных животных. Аналогичная ситуация наблюдается у пациентов, получивших массивную дозу облучения (например, при аварии реактора).

Сублетальные дозы (300-550 рад) подавляют на длительное время способность к иммунному ответу. В лимфоидной ткани отмечают подавление митоза и повреждение клеток вплоть до некроза. Вслед за этой фазой наступает длительный период инактивации до тех пор, когда в фазе репарации вновь наблюдают митоз и пролиферацию. После облучения количество К-клеток нормализуется в течение 3 месяцев, В-клеток - полугода, а содержание Т-лимфоцитов может оставаться сниженным в течение года. Это зависит в большой степени от способности организма к регенерации. В-клетки значительно более чувствительны к облучению, чем Т-лимфоциты. Первичный ответ угнетается полностью, если антиген вводят в интервале от 12 ч до 5 дней после облучения (зависимость от дозы). Наибольший эффект наблюдают через 24-48 ч. Если на этой стадии иммунодепрессии ввести высокую дозу антигена, то можно достичь довольно продолжительной иммунологической толерантности. Вторичный ответ менее чувствителен к облучению.

Тотальное облучение лимфоидной ткани (LTI). Этот довольно сложный метод был апробирован как мероприятие по подготовке больного к трансплантации костного мозга, а в отдельных случаях как средство терапии аутоиммунных заболеваний при отсутствии других возможностей. Практически метод был разработан при лечении больных лимфогранулематозом. Обычно в дозе 150-250 рад облучают селезенку, лимфатические узлы, вилочковую железу с защитой (экранизация) области черепа, легких, костного мозга, почек. Общая доза достигает 4-8 тыс. рад. Число лимфоцитов периферической крови снижается при этом до 0,5-109/л, однако через 2 года практически восстанавливается. Наполовину возможно снижение уровня Т-клеток, причем СD4+-клетки сохраняются в меньшей степени, чем CD8+ (временное снижение). Лимфоциты неактивны в MLC (примерно в течение 2 лет) и при ФГА-стимуляции (10 лет). Подавляется ответ и на recall-антигены (кожные пробы). В целом нарушаются механизмы клеточной кооперации и иммунорегуляции. Если ответ на тимусзависимые антигены угнетается, то на тимуснезависимые антигены усиливается, чем можно объяснить относительно сниженную предрасположенность к бактериальным инфекциям.

В эксперименте после облучения описаны процессы быстрого восстановления клеточного пула за счет незрелых клеток, индукция иммунологической толерантности при введении антигена в фазу усиления супрессорной активности, чем объясняют развитие стабильного химеризма при трансплантации. При изучении экспериментальной модели аутоиммунного заболевания LTI приводило к длительной ремиссии.
 
Имеются сообщения о положительном клиническом опыте использования LTI при ревматоидном артрите, волчаночном нефрите, рассеянном склерозе и аутоиммунном полиневрите.

Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС). В реализации иммунной реакции лимфоциты играют главную роль, однако идея их иммунологической элиминации была реализована сравнительно недавно. Первую АЛС получил в 1899 г. И. Мечников, а в 1960 г. ее впервые применила Woodruff. До этого в в 1956 г. Inderbifzin указывал на аллергические реакции замедленного типа - ингибирующий эффект кроличьей сыворотки, полученной путем иммунизации клетками лимфатических узлов морской свинки, но выводы о возможности терапевтического применения данного явления сделаны не были. АЛС получают путем ксеногенной иммунизации. В качестве антигена используют клетки селезенки, а также лимфоциты грудного протока, периферической крови или лимфатических узлов. Наблюдается тенденция к выделению чистых Т-клеточных антигенов (из вилочковой железы, Т-лимфобластных культур, клеток хронического Т-клеточного лимфолейкоза). Используемую в клинике АЛС получают обычно на лошадях. Она содержит антитела не только к лимфоцитам, но и к гранулоцитам, тромбоцитам, эритроцитам, сывороточным белкам и фрагментам базальной мембраны. Перед клиническим применением эти антитела необходимо удалить с помощью адсорбционных методов. Обычно используют глобулиновую фракцию АЛС, получаемую путем хроматографии на колонке или иными способами фракционирования (АЛГ).

Принцип действия АЛС в деталях еще не изучен. АЛГ лизирует клетки одновременно с процессом связывания комплемента. Возможно, изменения могут протекать независимо от действия комплемента. Короткоживущие В-лимфоциты в лимфоидных фолликулах (возможно, и в периферической крови) действию АЛС не подвержены, а содержание тимусзависимых долго живущих лимфоцитов периферической крови, лимфатических узлов и селезенки резко снижается. АЛС в большей степени оказывает влияние на реакции клеточного иммунитета, чем на выработку антител.

Опустошение лимфоидной ткани в первую очередь является следствием массивного выброса клеток в кровоток в качестве компенсации массивных потерь лимфоцитов периферической крови. Лишь при особо длительном применении АЛС можно обнаружить некоторое ее количество в самом лимфатическом узле. В этих случаях наблюдают атрофию лимфатической ткани, особенно четко она выражена в паракортикальных зонах, в то время как другие области лимфатических узлов остаются интактными. В селезенке также отмечают уменьшение числа клеток в тимусзависимых зонах.

Детальные исследования показали, что иммуносупрессивные эффекты возникают не строго параллельно с развитием лимфопении. В связи с этим следует предположить действие других механизмов, снижающих функциональную способность лимфоцитов, например, путем связывания антител на клеточной мембране.

Более точный анализ стал возможным при использовании мо-ноклональных антител. Введение 5 мг моноАт к CD3 приводит почти к полному снижению числа Т-клеток в периферической крови (часто на фоне осложнений в виде подъемов температуры тела, озноба). При сублитических дозах отмечают функциональные нарушения, так как СD3-молекула участвует в распознавании антигена (блокада MLC и Т-клеточной цитотоксичности). Аналогичным образом действуют и другие маркерные антитела.

После инъекции моноантител, направленных против Т-лимфоцитов, наблюдают две фазы изменений:

1 - «Аг-модуляция» на 2-4-й день,

2 - иммунизация ксеногенным белком (10-14-й день).

Стандартизация и дозировка. Обобщить данные по опыту применения АЛС и АЛГ оказалось крайне трудным делом, так как зачастую использовались сыворотки, приготовленные в разных лабораториях. Методы получения (вид животных, введение и дозировка лимфоцитов, адъюванты) и стандартизации весьма различны.

Выбор оптимальной дозы препарата при нерешенных проблемах стандартизации очень сложен. Если раньше назначали 5 мг/кг, то в последнее время наблюдается тенденция к применению более высоких доз (10-20 мг/кг). Открытым остается вопрос и о длительности лечения. До наступления и стабилизации эффекта вводят ежедневно, а затем по индивидуальной схеме; в течение 1-2 месяца число инъекций снижают от 3 до 1 в неделю. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно (медленно!). Конкретные рекомендации относительно доз моноАт еще не разработаны, обычно назначают 1-5 мг анти-СDЗ.
 
Побочные явления и преимущества. В принципе организм хорошо переносит АЛГ. Подъемы температуры тела можно отнести за счет распада клеток. Нередко возникают болезненные инфильтраты, которые, однако, исчезают в ходе лечения. Признаки сывороточной болезни наблюдают в 2,1-7,5% случаев, анафилактические реакции в 2,1-6,2%, из них с летальным исходом в 0-0,4% случаев. К существенным недостаткам АЛГ или моноАт относят факт антителообразования на ксеногенный антиген. Развивающаяся реакция антиген - антитело приводит к инактивации и может вызвать синдром сывороточной болезни. При пересадке почки повышается риск развития нефрита, обусловленного ИК. Применение других иммуносупрессивных средств значительно снижает эту опасность. Для индукции толерантности перед терапевтическим использованием препарата рекомендуется вводить 10-30 мг/кг высокоочищенного (в том числе при помощи ультрацентрифугирования) АЛГ, что существенно снижает названные сопутствующие осложнения.

Важным преимуществом АЛГ является тот факт, что он относительно мало влияет на процессы гемопоэза и выработки антител. По этой причине при лечении этим препаратом редко наблюдают аплазию костного мозга и бактериальные инфекции или их не регистрируют вовсе.

Применение. Положительные клинические результаты описаны при следующих показаниях:

- клиническая трансплантация органов и тканей (в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами);

- аутоиммунные заболевания: дерматомиозит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический гепатит, синдром Гудпасчера, миастения, гломерулонефрит, рассеянный склероз, симпатическая офтальмия;

- иммунопролиферативные заболевания, хотя в этой группе успехи сомнительны, так как АЛГ не дает эффекта при лимфолейкозе, плазмоцитоме, болезни Вальденстрема. Перспективным считают применение моноАт.

АЛГ и кортикоиды оказывают синергическое действие, поэтому их назначают в комплексе.

Применение иммуносупрессивных средств. Терапию начинают с больших доз. После достижения желаемого эффекта переходят на поддерживающий курс, составляющий1/2-1/4 начальной дозы. Эффективность лечения оценивают по специфическим для определенного заболевания параметрам. Интерпретация иммунологических показателей довольно сложна, так как нередко отсутствует корреляция с клиническими данными. Для выбора необходимой дозы проводят ряд исследований: стимуляцию клеток с помощью митогена ФГА, определение содержания Т- и В-лимфоцитов (критерий - 50% снижение исходных показателей), а также оценку спонтанной бласттрансформации лимфоцитов. Относительно продолжительности терапии пока нет четких рекомендаций. Известно только, что ее нецелесообразно прерывать раньше чем через 3 месяца, если нет тяжелых побочных эффектов. Исключением является метотрексат, который не следует применять свыше 4 недель. Многие авторы рекомендуют изменение стандартной схемы, например, метотрексат заменяют азатиоприном для уменьшения побочных эффектов и для предотвращения резистентности к препарату. Иммуносупрессанты отменяют при достижении стойкой ремиссии, продолжающейся по крайней мере несколько недель. Как правило, больному необходима длительная терапия. При обострении иммунных процессов следует увеличивать дозу препарата либо сочетать его с другими медикаментами. Почти все иммуносупрессивные средства применяют в комплексной терапии с кортикостероидами. Лечение проводят в стационаре ввиду опасности развития сопутствующих осложнений, особенно при довольно высоких начальных дозах. Если через 2-3 недели никаких нежелательных проявлений не наблюдают, то лечение можно продолжить амбулаторно.

Все известные иммуносупрессивные средства обладают недостаточной селективностью. Оптимальное решение этой проблемы пока не найдено. В настоящее время используют следующие подходы к лечению:

- назначение препаратов-синергистов, усиливающих лечебный эффект;

- сочетание с поддерживающей терапией;

- выбор оптимальных интервалов и доз введения препаратов, обеспечивающих максимальное воздействие на иммунокомпетентные клетки и не затрагивающих другие клеточные популяции.

При выборе медикаментов необходимо учитывать состояние печени и почек. При почечной недостаточности метотрексат противопоказан. Другие иммуносупрессивные препараты оказывают пролонгированное действие и могут аккумулироваться в почках, поэтому необходим подбор индивидуальных доз. С этой точки зрения наименьший отрицательный эффект дают 6-МП и азатиоприн. При заболеваниях печени метотрексат противопоказан, действие азатиоприна не всегда однозначно, поэтому выбор падает на 6-меркаптопурин или циклофосфан. Если у пациентов содержание билирубина превышает 20 мг/л, то следует назначать только определенные иммуносупрессанты.

Ниже приводятся показания к применению иммуносупрессивных средств.

Абсолютные показания: трансплантация, системная красная волчанка, узелковый периартериит, склеродермит, гранулематоз Вегенера, пузырчатка, синдром Гудпасчера.

Относительные показания: иммунная тромбопения, иммунные гемолитические анемии, хронический прогрессирующий гепатит, цирроз печени, мембранозный гломерулонефрит.

Успешные результаты получены при применении иммуносупрессантов в отдельных случаях при язвенном колите, ileitis terminalis, рассеянном склерозе, болезни Холодовых агглютининов.
 
Сопутствующие осложнения иммуносупрессивных препаратов могут быть подразделены на две большие группы: эффекты, проявляющиеся в ранние и поздние сроки.

I. Эффекты, проявляющиеся в ранние сроки.

A. Нарушение функции костного мозга. При недостаточной селективности иммуносупрессивных препаратов поражаются все клетки с высокой митотической активностью, этот процесс затрагивает и гемопоэтические клетки костного мозга. При больших дозировках и длительной терапии поражение костного мозга наблюдается практически у всех пациентов. Наименьший нежелательный эффект дает АЛС. На ранней стадии отмечают лейкопению, угнетение процесса регенерации лимфоцитов проявляется позднее. В связи с этим необходим постоянный контроль за содержанием лейкоцитов в крови: сначала 2 раза в неделю, а при длительной терапии один раз в 2-4 недели. До полной регенерации клеток рекомендуется переливание свежей крови. Эти осложнения отсутствуют при назначении циклоспорина А и высокоочищенного АЛГ.

Б. Расстройства желудочно-кишечного тракта. При использовании иммуносупрессивных средств нередко возникают тошнота, рвота и расстройства желудка. Иногда эти явления исчезают сами по себе, несмотря на продолжительность лечения. Однако в некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения (особенно при применении метотрексата). Местных повреждений можно избежать, если препараты вводить парентерально.

B. Предрасположенность к инфекциям. Этот эффект может быть обусловлен различными причинами: повреждением кожного и кожно-слизистого барьеров, подавлением неспецифических защитных механизмов организма (лейкопения, снижение интенсивности фагоцитоза, угнетение воспалительных процессов) и блоком иммунных механизмов. Эти явления усиливаются при комбинированной терапии иммуносупрессантами и кортикоидами. В этой связи при угрозе инфекционных осложнений рекомендуется применять антибиотики. Если возникает опасность развития тяжелых воспалений, целесообразно назначать антибиотики широкого спектра действия (возможно, в комбинации с глобулином). Однако эти меры не всегда могут предотвратить развитие грибковых и бактериальных инфекций, которые на фоне иммуносупрессивной терапии протекают в особо тяжелой форме и могут привести к летальному исходу. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию необходимо прекратить.

Г. Аллергические реакции. После применения АЛС (АЛГ), а также некоторых иммуносупрессантов нередко развиваются аллергические реакции. Чаще всего они выражаются в виде кожных поражений с эозинофилией и лекарственной лихорадки.

II. Нарушения, проявляющиеся в поздние сроки, описаны недавно и еще недостаточно изучены. Нередко их трудно отличить от спонтанных процессов или последствий самого заболевания.

А. Канцерогенный эффект. У 65% мышей линии NZB, получавших азатиоприн, развились злокачественные опухоли. Аналогичное действие наблюдалось при применении других иммуносупрессивных препаратов. В настоящее время уже доказано, что в данном случае речь идет об опухолях вирусного генеза, т. е. причиной возникновения опухоли было ослабление резистентности организма к инфекции. Некоторые авторы наблюдали аналогичные процессы при вирусных инфекциях неясной этиологии. Предполагают, что, помимо основного действия, иммуносупрессивные препараты блокируют механизмы, обеспечивающие элиминацию бластных клеток. Такие клетки, прошедшие процесс дифференцировки, уже не контролируются и могут быть причиной возникновения опухоли. У 52 из 500 реципиентов с пересаженной почкой развился «трансплантационный рак». У 28 больных были обнаружены эпителиальные опухоли, у 22 - опухоли лимфатической ткани. Не исключено, что иммуносупрессивные препараты могут непосредственно оказывать мутагенное действие на клетки.

Б. Нарушение репродуктивной функции и тератогенные эффекты. При назначении алкилирующих препаратов следует учитывать опасность развития бесплодия как у женщин, так и у мужчин. Указания на этот счет различны: от 10 до 70% случаев, что обусловлено различными дозами и продолжительностью приема медикаментов. С другой стороны, данные осложнения встречаются не столь часто, чтобы этим объяснить тератогенные эффекты, тем не менее при приеме таких препаратов необходимо избегать беременности даже через 6 месяцев после прекращения курса лечения.

В.Задержка роста. К этому может привести использование иммуносупрессивных средств у детей.

Г. Прочие побочные эффекты. После лечения алкилирующими препаратами широкого спектра действия наблюдали легочные фиброзы, аменорею и нарушение сперматогенеза. Не всегда эти явления можно объяснить непосредственно цитотоксическим эффектом.

После приема миелосана наряду с изменениями в легких наблюдают синдром с гиперпигментацией, сопровождающийся слабостью, потерей массы тела и гастроинтестинальными проявлениями. Циклофосфан вызывает выпадение волос и геморрагические циститы. Если эти явления не удается устранить даже при введении в организм большого количества жидкости, то необходимо сменить препарат (на хлорбутин), так как в противном случае может развиться прогрессирующий фиброз с вторичными осложнениями.

При применении антиметаболитов наблюдают нарушения функции печени.

Об эффектах, вызываемых длительным приемом антибиотиков, известно немного. Алкалоиды барвинка оказывают нейротоксическое действие с парестезиями, атаксией и другими моторными нарушениями. Циклоспорин А обладает ограниченным нефротоксическим действием.
Страница 3 - 3 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец