Энтеропатический акродерматит у детей, лечение
Это редкое системное заболевание поражает преимущественно детей грудного и раннего детского возраста. Болезнь иногда ошибочно диагностируют как сочетание диспепсии с различными кожными заболеваниями, что при отсутствии своевременного и правильного лечения может привести к летальному исходу.
Заболевание было впервые описано шведским дерматологом Brandt, который в 1935 г. показал на конгрессе дерматологов скандинавских стран в Копенгагене 4 детей со своеобразным поражением кожи, расстройствами всасываемости пищи и нарушением общего состояния. В 1942 г. норвежские врачи Danbolt и Closs подробно описали клиническую картину болезни под названием «энтеропатический акродерматит», подчеркнув связь изменений кожи дистальных отделов конечностей и желудочно-кишечного тракта. К настоящему времени имеются сообщения более чем о 400 больных в различных странах Европы, Азии, Африки, Латинской Америки, в США, Австралии, на Кубе. В России дерматоз был впервые описан Л. И. Фандеевым и Г. И. Сердюковой и более подробно Л. И. Фандеевым, Г. В. Лебедевой и Н. И Штина, Л. А. Штейнлухтом и Н. В. Литвинок. Всего в нашей стране описано 38 больных. Однако литературные данные и наши собственные наблюдения убеждают, что недостаточное количество описаний энтеропатического акродерматита еще не говорит об отсутствии больных в данной местности, так как им, как правило, никогда не ставили правильный диагноз.
Этиология и патогенез акродерматита. Многочисленные наблюдения последних лет указывают на то, что энтеропатический акродерматит является генодерматозом, передающимся по аутосомно-рецессивному типу. В семьях 65 % больных были больные энтеропатическим акродерматитом, а 59 % больных являются братьями и сестрами. На наследственную природу заболевания указывают факты его возникновения у детей от браков между кровными родственниками. Патогенез заболевания полностью еще не расшифрован, в основе его, видимо, лежит генетически обусловленная своеобразная энзимопатия. N. Danbolt полагает, что заболевание начинается с поражения тонкой кишки (алкалоз кишки), которое и вызывает изменения обмена. Важное значение придают нарушениям триптофанового обмена, развивающегося вследствие энзимной недостаточности. В биоптате слизистой оболочки тощей кишки гистохимическими методами выявлено снижение ферментативной активности сукцинатдегидрогеназы и лейцинаминопептидазы.
Считают, что энзиматическая дисфункция слизистой оболочки тонкой кишки ведет к неполному расщеплению белка, в результате чего в кровь всасываются три- или тетрапептиды, обладающие токсическими свойствами и вызывающие поражение кожи и других систем. Установлена роль в патогенезе энтеропатического акродерматита нарушений обмена ненасыщенных жирных кислот - линоленовой и арахидоновой.
Клиническими наблюдениями и экспериментальными исследованиями последних лет доказано, что в патогенезе заболевания основную роль играет дефицит цинка. У больных выявлено низкое содержание цинка в плазме, сыворотке, цельной крови, в слюне, костях, мышцах и печени. Содержание цинка в крови больных детей в 2-3 раза ниже, чем у здоровых. Недостаточность цинка в организме вызывает снижение ферментативной активности и синтеза нуклеиновых кислот, поскольку этот микроэлемент является кофактором ряда ферментов: щелочной фосфатазы, карбоангидразы, тиаминкиназы, панкреатической карбоксипептидазы, глутаминдегидрогеназы и др. При дефиците цинка происходит снижение напряженности клеточного и гуморального иммунитета (уменьшен уровень иммуноглобулинов, особенно IgA и IgM), нарушается обмен триптофана. Вследствие изменений соотношений линолевой и олеиновой кислот происходит нарушение функциональной активности эпидермиса.
Недостаточность цинка в крови больных зависит от нарушения всасывательной способности стенки Тонкой кишки. При исследовании биоптатов тонкой кишки найдены тяжелые изменения в ультраструктуре клеток Панета в виде гомогенизации цитоплазмы, образования гигантских гранул, включений, что объясняет малабсорбцию цинка при данном заболевании. Всасывание цинка происходит в двенадцатиперстной кишке с помощью выделяемого поджелудочной железой низкомолекулярного белка - цинксвязывающего фактора (ЦСФ). У больных энтеропатическим акродерматитом ЦСФ отсутствует либо активность его слишком низкая. Давно известно, что заболевание начинает проявляться при переходе с естественного вскармливания на искусственное: ЦСФ содержится в материнском молоке и отсутствует в коровьем. Имеются данные, что в основе развития энтеропатического акродерматита лежит наследственное нарушение использования цинка или повышенная потребность организма в нем (новорожденный получает в неполноценном виде ген, контролирующий активность ЦСФ).
Таким образом, пока ребенок получает материнское молоко, в котором содержится ЦСФ, состояние гипоцинкемии не наступает, но после отмены вскармливания им, из-за низкой активности ЦСФ в организме ребенка, быстро развивается недостаточность цинка, в результате чего нарушается обмен триптофана, снижается синтез аминокислот, клетки перенасыщаются жирными кислотами, триглицеридами, и развивается типичная клиническая картина энтеропатического акродерматита.
Клиника акродерматита. Заболевание начинается преимущественно в возрасте от 2 недель до полутора лет с поражения кожи в виде гиперемированных отечных очагов и пузырьков, пузырей, импетигинозных элементов. Начальная локализация - ягодицы, промежность, гениталии, паховые складки, участки вокруг заднего прохода и всех естественных отверстий лица, кисти и стопы. Постепенно высыпания распространяются и на другие участки кожного покрова (коленные, локтевые суставы, шея, туловище). Своими резкими границами, неправильными очертаниями и симметричным расположением эти поражения могут быть сходны с клинической картиной кандидоза, экземы, псориаза, буллезного эпидермолиза, что часто ведет к ошибочной диагностике. Заметного зуда, расчесов не наблюдается, но массивное поражение кожи (часто с мокнутием, эрозиями, вторичной пиококковой инфекцией), безусловно, должно вызывать неприятные ощущения у маленьких детей. Характерно поражение слизистых и полуслизистых оболочек в виде стоматита, хейлита, блефарита, конъюнктивита. Могут наблюдаться эктропион верхних и. нижних век, резко выраженная светобоязнь. У большинства больных имеются паронихии и онихии (иногда подногтевой гиперкератоз и онихолизис). Типичным признаком этого заболевания является нарушение роста волос головы, бровей, ресниц в виде истончения, обламывания, поредения (вплоть до выпадения).
Самыми частыми симптомами являются желудочно-кишечные расстройства, появляющиеся вслед за кожными высыпаниями или одновременно с ними, а иногда и до их возникновения. Характерны отсутствие аппетита, вздутие живота и частый (от 3 до 25 раз в сутки) жидкий зеленоватый стул со слизью, непереваренными частицами пищи и неприятным запахом. Однако, примерно у 10% больных энтеропатическим акродерматитом стул может быть нормальным. Нарушение общего состояния больных сопровождается субфебрильной температурой или лихорадкой неправильного типа. По мере нарастания проявлений болезни происходит дальнейшее нарушение физического развития ребенка, выражающееся в дефиците массы тела, задержке роста и изменениях в психической сфере (при обострении болезни и особенно в период усиления кожных высыпаний и диареи ребенок становится раздражительным, капризным, плаксивым, сварливым, плохо спит, позже развиваются депрессия, апатия, вялость).
При отсутствии рациональной терапии заболевание имеет прогрессирующее течение со спонтанными короткими ремиссиями и с постепенным усилением тяжести рецидивов. Осложняет течение болезни вторичная инфекция, возбудители которой (чаще всего стафилококк, С. albicans, а иногда синегнойная палочка и вульгарный протей) могут быть обнаружены в посеве с очагов на коже, слизистых оболочках рта, носа, конъюнктив, миндалин, отделяемом из ушей, а иногда в кале и даже в крови. Заболевание часто сопровождается различными нарушениями со стороны внутренних органов (пневмония, увеличение печени на 2-3 см). В крови большинства больных выявляют гипохромную анемию, которая прогрессирует по мере ухудшения общего состояния, падения массы тела, отставания в физическом развитии, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, иногда до 20-60 мм/ч, диспротеинемию со снижением уровня общего белка, уменьшение содержания кальция, фосфора, холестерина, щелочной фосфатазы.
Дифференциальный диагноз проводят с системным кандидамикозом, буллезным эпидермолизом, герпетиформным дерматитом, пустулезным псориазом.
Лечение акродерматита. До недавнего времени больных в основном лечили галоидными производными гидроксихинолина (дийодохин, энтеросептол), введенными в клиническую практику в 1953 г. Целесообразнее всего применять энтеросептол в суточной дозе 0,75-1,5 г до получения стойкой ремиссии (в среднем в течение 3-4 недель). По исчезновении изменений на коже, диспепсических явлений и с улучшением общего состояния больных дозу энтеросептола снижают до минимальной, поддерживающей (от 0,125 до 0,5 г), которую можно давать в течение очень продолжительного времени - от 2 до 10 лет. Если родители, по своей собственной инициативе, в связи с наступлением хорошего состояния ребенка, прекращали эту поддерживающую терапию, то всегда появлялись тяжелые рецидивы заболевания и возникала необходимость в повторной госпитализации. Следует иметь в виду, что производные 8-оксихинолина, к которым относится энтеросептол, могут вызвать осложнения в виде периферических невритов, поражения сетчатки и зрительного нерва.
В последние годы значительный прогресс в лечении этого тяжелого заболевания получен в связи с внедрением в терапевтическую практику различных соединений цинка (цинка окись, сульфат и глюконат), и поэтому необходимость длительного применения энтеросептола резко сократилась. Лучше всего переносится цинка окись, при лечении которой быстрее, чем при других методах, у больных начинает прибавляться масса тела, исчезают изменения кожи и кишечные расстройства, улучшается рост волос и ногтей.
При назначении препаратов цинка изменения на коже начинают угасать уже на 5-7-й день после начала лечения и очень быстро регрессируют.
Больной должен получать не менее 100-150 мг цинка в сутки. По мнению Е. Торок, необходимо назначать дозу, многократно превышающую физиологическую потребность в цинке (200-400 мг в день). Затем суточную дозу можно постепенно снизить до 50 мг (меньшая дозировка вызывает рецидив). Все больные очень хорошо переносят цинкотерапию, которую надо применять длительно - в течение многих лет, так как она является заместительной. Снижение дозировок препаратов цинка, а также кратковременная терапия (как и при назначении энтеросептола) закономерно обусловливает рецидив заболевания.
В комплексе лечения используют различные стимулирующие средства - белковые препараты, у-глобулин, инсулин с глюкозой, витамины комплекса В, аскорбиновую кислоту. При очень тяжелом течении заболевания назначают трансфузии крови и плазмы, глюкокортикоиды по 0,5-1 мг на 1 кг массы тела (в расчете на преднизолон). При очагах пиококковой инфекции, сопровождающихся повышением температуры, применяют антибиотики широкого спектра действия или полусинтетические пенициллины. Сопутствующие явления кандидоза требуют лечения нистатином и леворином. При наличии дисбактериоза грудным детям показан бифидумбактерин или лактобактерин, а детям старше 1 года - бификол. Больные должны получать рациональную диету. Дети грудного возраста должны находиться на естественном вскармливании женским молоком. Наружно, в зависимости от характера поражения кожи, используют водные 1% растворы анилиновых красок, индифферентные пасты или мази с висмутом, ихтиолом, нафталаном в 2-3 % концентрации.
Прогноз при акродерматите. Тяжелое течение болезни при нерациональном лечении обычно приводит к летальному исходу, наступающему в первые годы жизни ребенка из-за истощения организма и присоединения инфекции, особенно респираторной. Между тем могут наблюдаться и стертые формы энтеропатического акродерматита, когда при наличии типичных кожных высыпаний отсутствует диарея, ногти и волосы не изменены, задержка роста и нарастания массы тела выражены слабо. Возможно смягчение заболевания к периоду полового созревания и даже, иногда, спонтанное излечение. Однако и у взрослых больных прекращение лечения, как правило, приводит к рецидиву и ухудшению течения болезни.
Больные должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением и получать поддерживающие дозы препаратов цинка. J. Baudon высказывает предположение о необходимости применения цинка может быть даже в течение всей жизни. Это особенно важно у лиц женского пола, учитывая риск обострения болезни при беременности, абортах и возможность развития у новорожденных уродств, обусловленных недостаточностью цинка.
Заболевание было впервые описано шведским дерматологом Brandt, который в 1935 г. показал на конгрессе дерматологов скандинавских стран в Копенгагене 4 детей со своеобразным поражением кожи, расстройствами всасываемости пищи и нарушением общего состояния. В 1942 г. норвежские врачи Danbolt и Closs подробно описали клиническую картину болезни под названием «энтеропатический акродерматит», подчеркнув связь изменений кожи дистальных отделов конечностей и желудочно-кишечного тракта. К настоящему времени имеются сообщения более чем о 400 больных в различных странах Европы, Азии, Африки, Латинской Америки, в США, Австралии, на Кубе. В России дерматоз был впервые описан Л. И. Фандеевым и Г. И. Сердюковой и более подробно Л. И. Фандеевым, Г. В. Лебедевой и Н. И Штина, Л. А. Штейнлухтом и Н. В. Литвинок. Всего в нашей стране описано 38 больных. Однако литературные данные и наши собственные наблюдения убеждают, что недостаточное количество описаний энтеропатического акродерматита еще не говорит об отсутствии больных в данной местности, так как им, как правило, никогда не ставили правильный диагноз.
Этиология и патогенез акродерматита. Многочисленные наблюдения последних лет указывают на то, что энтеропатический акродерматит является генодерматозом, передающимся по аутосомно-рецессивному типу. В семьях 65 % больных были больные энтеропатическим акродерматитом, а 59 % больных являются братьями и сестрами. На наследственную природу заболевания указывают факты его возникновения у детей от браков между кровными родственниками. Патогенез заболевания полностью еще не расшифрован, в основе его, видимо, лежит генетически обусловленная своеобразная энзимопатия. N. Danbolt полагает, что заболевание начинается с поражения тонкой кишки (алкалоз кишки), которое и вызывает изменения обмена. Важное значение придают нарушениям триптофанового обмена, развивающегося вследствие энзимной недостаточности. В биоптате слизистой оболочки тощей кишки гистохимическими методами выявлено снижение ферментативной активности сукцинатдегидрогеназы и лейцинаминопептидазы.
Считают, что энзиматическая дисфункция слизистой оболочки тонкой кишки ведет к неполному расщеплению белка, в результате чего в кровь всасываются три- или тетрапептиды, обладающие токсическими свойствами и вызывающие поражение кожи и других систем. Установлена роль в патогенезе энтеропатического акродерматита нарушений обмена ненасыщенных жирных кислот - линоленовой и арахидоновой.
Клиническими наблюдениями и экспериментальными исследованиями последних лет доказано, что в патогенезе заболевания основную роль играет дефицит цинка. У больных выявлено низкое содержание цинка в плазме, сыворотке, цельной крови, в слюне, костях, мышцах и печени. Содержание цинка в крови больных детей в 2-3 раза ниже, чем у здоровых. Недостаточность цинка в организме вызывает снижение ферментативной активности и синтеза нуклеиновых кислот, поскольку этот микроэлемент является кофактором ряда ферментов: щелочной фосфатазы, карбоангидразы, тиаминкиназы, панкреатической карбоксипептидазы, глутаминдегидрогеназы и др. При дефиците цинка происходит снижение напряженности клеточного и гуморального иммунитета (уменьшен уровень иммуноглобулинов, особенно IgA и IgM), нарушается обмен триптофана. Вследствие изменений соотношений линолевой и олеиновой кислот происходит нарушение функциональной активности эпидермиса.
Недостаточность цинка в крови больных зависит от нарушения всасывательной способности стенки Тонкой кишки. При исследовании биоптатов тонкой кишки найдены тяжелые изменения в ультраструктуре клеток Панета в виде гомогенизации цитоплазмы, образования гигантских гранул, включений, что объясняет малабсорбцию цинка при данном заболевании. Всасывание цинка происходит в двенадцатиперстной кишке с помощью выделяемого поджелудочной железой низкомолекулярного белка - цинксвязывающего фактора (ЦСФ). У больных энтеропатическим акродерматитом ЦСФ отсутствует либо активность его слишком низкая. Давно известно, что заболевание начинает проявляться при переходе с естественного вскармливания на искусственное: ЦСФ содержится в материнском молоке и отсутствует в коровьем. Имеются данные, что в основе развития энтеропатического акродерматита лежит наследственное нарушение использования цинка или повышенная потребность организма в нем (новорожденный получает в неполноценном виде ген, контролирующий активность ЦСФ).
Таким образом, пока ребенок получает материнское молоко, в котором содержится ЦСФ, состояние гипоцинкемии не наступает, но после отмены вскармливания им, из-за низкой активности ЦСФ в организме ребенка, быстро развивается недостаточность цинка, в результате чего нарушается обмен триптофана, снижается синтез аминокислот, клетки перенасыщаются жирными кислотами, триглицеридами, и развивается типичная клиническая картина энтеропатического акродерматита.
Клиника акродерматита. Заболевание начинается преимущественно в возрасте от 2 недель до полутора лет с поражения кожи в виде гиперемированных отечных очагов и пузырьков, пузырей, импетигинозных элементов. Начальная локализация - ягодицы, промежность, гениталии, паховые складки, участки вокруг заднего прохода и всех естественных отверстий лица, кисти и стопы. Постепенно высыпания распространяются и на другие участки кожного покрова (коленные, локтевые суставы, шея, туловище). Своими резкими границами, неправильными очертаниями и симметричным расположением эти поражения могут быть сходны с клинической картиной кандидоза, экземы, псориаза, буллезного эпидермолиза, что часто ведет к ошибочной диагностике. Заметного зуда, расчесов не наблюдается, но массивное поражение кожи (часто с мокнутием, эрозиями, вторичной пиококковой инфекцией), безусловно, должно вызывать неприятные ощущения у маленьких детей. Характерно поражение слизистых и полуслизистых оболочек в виде стоматита, хейлита, блефарита, конъюнктивита. Могут наблюдаться эктропион верхних и. нижних век, резко выраженная светобоязнь. У большинства больных имеются паронихии и онихии (иногда подногтевой гиперкератоз и онихолизис). Типичным признаком этого заболевания является нарушение роста волос головы, бровей, ресниц в виде истончения, обламывания, поредения (вплоть до выпадения).
Самыми частыми симптомами являются желудочно-кишечные расстройства, появляющиеся вслед за кожными высыпаниями или одновременно с ними, а иногда и до их возникновения. Характерны отсутствие аппетита, вздутие живота и частый (от 3 до 25 раз в сутки) жидкий зеленоватый стул со слизью, непереваренными частицами пищи и неприятным запахом. Однако, примерно у 10% больных энтеропатическим акродерматитом стул может быть нормальным. Нарушение общего состояния больных сопровождается субфебрильной температурой или лихорадкой неправильного типа. По мере нарастания проявлений болезни происходит дальнейшее нарушение физического развития ребенка, выражающееся в дефиците массы тела, задержке роста и изменениях в психической сфере (при обострении болезни и особенно в период усиления кожных высыпаний и диареи ребенок становится раздражительным, капризным, плаксивым, сварливым, плохо спит, позже развиваются депрессия, апатия, вялость).
При отсутствии рациональной терапии заболевание имеет прогрессирующее течение со спонтанными короткими ремиссиями и с постепенным усилением тяжести рецидивов. Осложняет течение болезни вторичная инфекция, возбудители которой (чаще всего стафилококк, С. albicans, а иногда синегнойная палочка и вульгарный протей) могут быть обнаружены в посеве с очагов на коже, слизистых оболочках рта, носа, конъюнктив, миндалин, отделяемом из ушей, а иногда в кале и даже в крови. Заболевание часто сопровождается различными нарушениями со стороны внутренних органов (пневмония, увеличение печени на 2-3 см). В крови большинства больных выявляют гипохромную анемию, которая прогрессирует по мере ухудшения общего состояния, падения массы тела, отставания в физическом развитии, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, иногда до 20-60 мм/ч, диспротеинемию со снижением уровня общего белка, уменьшение содержания кальция, фосфора, холестерина, щелочной фосфатазы.
Дифференциальный диагноз проводят с системным кандидамикозом, буллезным эпидермолизом, герпетиформным дерматитом, пустулезным псориазом.
Лечение акродерматита. До недавнего времени больных в основном лечили галоидными производными гидроксихинолина (дийодохин, энтеросептол), введенными в клиническую практику в 1953 г. Целесообразнее всего применять энтеросептол в суточной дозе 0,75-1,5 г до получения стойкой ремиссии (в среднем в течение 3-4 недель). По исчезновении изменений на коже, диспепсических явлений и с улучшением общего состояния больных дозу энтеросептола снижают до минимальной, поддерживающей (от 0,125 до 0,5 г), которую можно давать в течение очень продолжительного времени - от 2 до 10 лет. Если родители, по своей собственной инициативе, в связи с наступлением хорошего состояния ребенка, прекращали эту поддерживающую терапию, то всегда появлялись тяжелые рецидивы заболевания и возникала необходимость в повторной госпитализации. Следует иметь в виду, что производные 8-оксихинолина, к которым относится энтеросептол, могут вызвать осложнения в виде периферических невритов, поражения сетчатки и зрительного нерва.
В последние годы значительный прогресс в лечении этого тяжелого заболевания получен в связи с внедрением в терапевтическую практику различных соединений цинка (цинка окись, сульфат и глюконат), и поэтому необходимость длительного применения энтеросептола резко сократилась. Лучше всего переносится цинка окись, при лечении которой быстрее, чем при других методах, у больных начинает прибавляться масса тела, исчезают изменения кожи и кишечные расстройства, улучшается рост волос и ногтей.
При назначении препаратов цинка изменения на коже начинают угасать уже на 5-7-й день после начала лечения и очень быстро регрессируют.
Больной должен получать не менее 100-150 мг цинка в сутки. По мнению Е. Торок, необходимо назначать дозу, многократно превышающую физиологическую потребность в цинке (200-400 мг в день). Затем суточную дозу можно постепенно снизить до 50 мг (меньшая дозировка вызывает рецидив). Все больные очень хорошо переносят цинкотерапию, которую надо применять длительно - в течение многих лет, так как она является заместительной. Снижение дозировок препаратов цинка, а также кратковременная терапия (как и при назначении энтеросептола) закономерно обусловливает рецидив заболевания.
В комплексе лечения используют различные стимулирующие средства - белковые препараты, у-глобулин, инсулин с глюкозой, витамины комплекса В, аскорбиновую кислоту. При очень тяжелом течении заболевания назначают трансфузии крови и плазмы, глюкокортикоиды по 0,5-1 мг на 1 кг массы тела (в расчете на преднизолон). При очагах пиококковой инфекции, сопровождающихся повышением температуры, применяют антибиотики широкого спектра действия или полусинтетические пенициллины. Сопутствующие явления кандидоза требуют лечения нистатином и леворином. При наличии дисбактериоза грудным детям показан бифидумбактерин или лактобактерин, а детям старше 1 года - бификол. Больные должны получать рациональную диету. Дети грудного возраста должны находиться на естественном вскармливании женским молоком. Наружно, в зависимости от характера поражения кожи, используют водные 1% растворы анилиновых красок, индифферентные пасты или мази с висмутом, ихтиолом, нафталаном в 2-3 % концентрации.
Прогноз при акродерматите. Тяжелое течение болезни при нерациональном лечении обычно приводит к летальному исходу, наступающему в первые годы жизни ребенка из-за истощения организма и присоединения инфекции, особенно респираторной. Между тем могут наблюдаться и стертые формы энтеропатического акродерматита, когда при наличии типичных кожных высыпаний отсутствует диарея, ногти и волосы не изменены, задержка роста и нарастания массы тела выражены слабо. Возможно смягчение заболевания к периоду полового созревания и даже, иногда, спонтанное излечение. Однако и у взрослых больных прекращение лечения, как правило, приводит к рецидиву и ухудшению течения болезни.
Больные должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением и получать поддерживающие дозы препаратов цинка. J. Baudon высказывает предположение о необходимости применения цинка может быть даже в течение всей жизни. Это особенно важно у лиц женского пола, учитывая риск обострения болезни при беременности, абортах и возможность развития у новорожденных уродств, обусловленных недостаточностью цинка.