Галактоземия, симптомы и лечение
Галактоземия - наиболее хорошо изученное и давно известное врожденное обменное заболевание.
Галактоземия связана с врожденным дефицитом активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, вследствие чего в различных тканях организма происходит накопление галактозы, галактозо-1-фосфата и продукта восстановления галактозы- галактитола.
Частота. Частоту галактоземии установить трудно, она варьирует в разных странах, но полагают, что в настоящее время она колеблется в пределах от 1 : 10 000 до 1 : 50 000.
Передача. Передача галактоземии осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Различные методы изучения активности ферментов в эритроцитах и (или) в печени позволили выявить определенное число вариантов классической галактоземии. При клинически явных формах у гомозиготных больных активность галактотрансферазы в эритроцитах ниже 50% нормы; при бессимптомных вариантах у гомозиготных лиц активность фермента равна или выше 50% нормы.
Симптомы галактоземии. Множественность клинических признаков указывает на поражение различных тканей. Клинические признаки проявляются рано, так как неметаболизируемая галактоза содержится в молочных продуктах. Таким образом, более или менее быстро после рождения появляются нарушения пищеварения (анорексия, рвота), приводящие к гипотрофии. Часто наблюдаются признаки поражения печени: желтуха со смешанным билирубином, увеличение печени, плотная консистенция ее, геморрагический синдром, отражающий снижение различных факторов протромбинового комплекса.
Поражение органов зрения проявляется через несколько недель развитием катаракты, которая вначале может быть выявлена только с помощью офтальмоскопа. Поражение почечных канальцев приводит к появлению в моче восстанавливающих Сахаров (прежде всего галактозы), к гипераминоацидурии, протеинурии. Церебральные нарушения вместе с глазными определяют отдаленный прогноз болезни; речь идет о задержке психомоторного развития, проявляющейся уже через несколько месяцев течения заболевания.
В действительности эти различные признаки сочетаются по-разному. Схематически можно выделить три ситуации. Первая из них, непосредственно опасная для жизни, характеризуется ранними неонатальными проявлениями с нарушениями пищеварения, желтухой, геморрагическим синдромом и большой печенью. Могут быть также другие обменные и инфекционные нарушения, однако сочетанное появление желтухи, увеличения печени и геморрагического синдрома на 4-5-й день жизни должно прежде всего заставлять думать о галактоземии. Во второй ситуации начальные проявления нерезкие, так что диагноз ставят только через несколько месяцев при наличии признаков цирроза печени. В третьей ситуации при стертых формах галактоземия распознается только при обследовании в связи с изолированной катарактой или отставанием психомоторного развития.
В любом случае диагностика основывается на изучении семейного анамнеза, сопутствующих симптомов, пробе с нагрузкой галактозой и обнаружении ферментативного дефицита. Изучение семейного анамнеза иногда позволяет выявить у членов семьи идентичное заболевание с быстрым летальным исходом, причина которого не была установлена. Сочетание поражения печени, задержки психомоторного развития, катаракты очень характерно для галактоземии. Наличие галактозурии в принципе ориентирует в направлении галактоземии, но нужно иметь в виду возможность физиологической галактозурии в течение первых дней жизни у недоношенных и особенно галактозурию у всех больных с печеночно-клеточной недостаточностью, независимо от ее причины.
Лабораторные данные. Печеночно-клеточная недостаточность. Эта недостаточность проявляется прежде всего снижением содержания различных факторов протромбинового комплекса и фибриногена.
Изучение метаболизма галактозы. Проба с нагрузкой галактозой потеряла свое значение со времени введения в практику метода определения активности ферментов в эритроцитах. Внутривенное введение галактозы в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела приводит к ненормально высокому и продолжительному подъему кривой галактоземии и иногда к гипоглюкоземии. Однако эта реакция неспецифична для галактоземии и может быть просто проявлением выраженной печеночно-клеточной недостаточности.
Окончательный диагноз, следовательно, может быть поставлен только путем выявления дефицита ферментов. Этот дефицит, выраженный в печени, слизистой оболочке кишечника, фибробластах, лейкоцитах, обнаруживается также в эритроцитах, что значительно облегчает исследование. Предложены разные способы определения. В одной группе способов после добавления субстрата к суспензии эритроцитов косвенно оценивают активность галактотрансферазы по количеству С02, освобожденного в пентозном цикле, или образованию НАДФ-Н2 под влиянием глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, в другой - непосредственно определяют активность галактотрансферазы по потреблению уридиндифосфоглюкозы, в третьей ограничиваются определением избытка, галактозо-1-фосфата в эритроцитах. Мы используем метод, основанный на образовании НАДФ-Н2 из галактозо-1-фосфата, используемого в качестве субстрата, что позволяет быстро выявить гомозиготных больных. В последующем эта методика была дополнена измерением активности трансферазы, что достаточно для выявления и гетерозиготных больных.
Гистологические данные. Гистологически поражение печени проявляется сочетанием стеатоза и невоспалительного портального фиброза, который постепенно распространяется по мере течения заболевания. Часто обнаруживается некроз некоторых гепатоцитов и их псевдоацинозное расположение.
Патофизиология. Механизм поражения различных тканей при галактоземии до сих пор представляется спорным. Предполагается «токсическое» действие галактозы, галактозо-1-фосфата и (или) галактитола. Поражение печени по клиническим, лабораторным и гистологическим проявлениям почти совпадает с тем, что наблюдается при наследственной непереносимости фруктозы и наследственной тирозинемии.
Лечение. Лечение галактоземии состоит в исключении всех продуктов, содержащих галактозу, т. е. молока и молочных продуктов, также как и внутренностей животных. В течение первых месяцев жизни теоретически имеется выбор между искусственным питанием, молоком, приготовленным из сои, или молоком «без галактозы». В любом случае важно обеспечить достаточное поступление кальция и в случае необходимости, назначить углекислый кальций. Последующее введение в диету зеленых овощей, мяса, муки без галактозы позволяют затем разнообразить питание. Вопрос о продолжительности диеты не решен; некоторые предлагают ее прервать в возрасте 8-10 лет, другие предпочитают продолжать ее постоянно.
Под влиянием диеты (подробнее о рационе больных в статье Диета при галактоземии) с исключением галактозы в течение нескольких дней наблюдается исчезновение пищеварительных нарушений, глазных поражений, желтухи и геморрагического синдрома. Наоборот, уменьшение печени происходит медленно, в течение одного или двух лет. Если портальный фиброз не слишком значительный, размеры печени полностью нормализуются. Влияние диеты на катаракту возможно только в том случае, если она нерезко выражена и развилась недавно. Церебральные нарушения диетой не устраняются. Речь идет о диете, практическое использование которой затруднено в том случае, когда у ребенка нет потери аппетита к продуктам, содержащим галактозу. Было предложено проводить наблюдение за этими детьми путем повторных определении внутриэритроцитарной концентрации галактозо-1-фосфата.
Отдаленные результаты зависят от своевременности лечения, но даже при наилучших обстоятельствах психомоторное развитие умеренно задерживается, хотя поддается педагогическим мероприятиям. Тот факт, что отдаленные результаты чаще всего оказываются ниже ожидаемых, может быть связан со многими еще недостаточно изученными факторами. Отчасти именно поэтому были предложены различные профилактические мероприятия: диета без галактозы, обогащенная кальцием, назначаемая гетерозиготной матери при каждой новой беременности; диета без галактозы, назначаемая с момента рождения каждому ребенку в семье повышенного риска; систематическое выявление в широких масштабах галактоземии при рождении по тому же принципу, что и фенилкетонурии, и в семьях с повышенным риском проведение антенатальной диагностики путем определения ферментативной активности в клеточной культуре из амниотической жидкости.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Даниель Алажилль
Галактоземия связана с врожденным дефицитом активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, вследствие чего в различных тканях организма происходит накопление галактозы, галактозо-1-фосфата и продукта восстановления галактозы- галактитола.
Частота. Частоту галактоземии установить трудно, она варьирует в разных странах, но полагают, что в настоящее время она колеблется в пределах от 1 : 10 000 до 1 : 50 000.
Передача. Передача галактоземии осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Различные методы изучения активности ферментов в эритроцитах и (или) в печени позволили выявить определенное число вариантов классической галактоземии. При клинически явных формах у гомозиготных больных активность галактотрансферазы в эритроцитах ниже 50% нормы; при бессимптомных вариантах у гомозиготных лиц активность фермента равна или выше 50% нормы.
Симптомы галактоземии. Множественность клинических признаков указывает на поражение различных тканей. Клинические признаки проявляются рано, так как неметаболизируемая галактоза содержится в молочных продуктах. Таким образом, более или менее быстро после рождения появляются нарушения пищеварения (анорексия, рвота), приводящие к гипотрофии. Часто наблюдаются признаки поражения печени: желтуха со смешанным билирубином, увеличение печени, плотная консистенция ее, геморрагический синдром, отражающий снижение различных факторов протромбинового комплекса.
Поражение органов зрения проявляется через несколько недель развитием катаракты, которая вначале может быть выявлена только с помощью офтальмоскопа. Поражение почечных канальцев приводит к появлению в моче восстанавливающих Сахаров (прежде всего галактозы), к гипераминоацидурии, протеинурии. Церебральные нарушения вместе с глазными определяют отдаленный прогноз болезни; речь идет о задержке психомоторного развития, проявляющейся уже через несколько месяцев течения заболевания.
В действительности эти различные признаки сочетаются по-разному. Схематически можно выделить три ситуации. Первая из них, непосредственно опасная для жизни, характеризуется ранними неонатальными проявлениями с нарушениями пищеварения, желтухой, геморрагическим синдромом и большой печенью. Могут быть также другие обменные и инфекционные нарушения, однако сочетанное появление желтухи, увеличения печени и геморрагического синдрома на 4-5-й день жизни должно прежде всего заставлять думать о галактоземии. Во второй ситуации начальные проявления нерезкие, так что диагноз ставят только через несколько месяцев при наличии признаков цирроза печени. В третьей ситуации при стертых формах галактоземия распознается только при обследовании в связи с изолированной катарактой или отставанием психомоторного развития.
В любом случае диагностика основывается на изучении семейного анамнеза, сопутствующих симптомов, пробе с нагрузкой галактозой и обнаружении ферментативного дефицита. Изучение семейного анамнеза иногда позволяет выявить у членов семьи идентичное заболевание с быстрым летальным исходом, причина которого не была установлена. Сочетание поражения печени, задержки психомоторного развития, катаракты очень характерно для галактоземии. Наличие галактозурии в принципе ориентирует в направлении галактоземии, но нужно иметь в виду возможность физиологической галактозурии в течение первых дней жизни у недоношенных и особенно галактозурию у всех больных с печеночно-клеточной недостаточностью, независимо от ее причины.
Лабораторные данные. Печеночно-клеточная недостаточность. Эта недостаточность проявляется прежде всего снижением содержания различных факторов протромбинового комплекса и фибриногена.
Изучение метаболизма галактозы. Проба с нагрузкой галактозой потеряла свое значение со времени введения в практику метода определения активности ферментов в эритроцитах. Внутривенное введение галактозы в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела приводит к ненормально высокому и продолжительному подъему кривой галактоземии и иногда к гипоглюкоземии. Однако эта реакция неспецифична для галактоземии и может быть просто проявлением выраженной печеночно-клеточной недостаточности.
Окончательный диагноз, следовательно, может быть поставлен только путем выявления дефицита ферментов. Этот дефицит, выраженный в печени, слизистой оболочке кишечника, фибробластах, лейкоцитах, обнаруживается также в эритроцитах, что значительно облегчает исследование. Предложены разные способы определения. В одной группе способов после добавления субстрата к суспензии эритроцитов косвенно оценивают активность галактотрансферазы по количеству С02, освобожденного в пентозном цикле, или образованию НАДФ-Н2 под влиянием глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, в другой - непосредственно определяют активность галактотрансферазы по потреблению уридиндифосфоглюкозы, в третьей ограничиваются определением избытка, галактозо-1-фосфата в эритроцитах. Мы используем метод, основанный на образовании НАДФ-Н2 из галактозо-1-фосфата, используемого в качестве субстрата, что позволяет быстро выявить гомозиготных больных. В последующем эта методика была дополнена измерением активности трансферазы, что достаточно для выявления и гетерозиготных больных.
Гистологические данные. Гистологически поражение печени проявляется сочетанием стеатоза и невоспалительного портального фиброза, который постепенно распространяется по мере течения заболевания. Часто обнаруживается некроз некоторых гепатоцитов и их псевдоацинозное расположение.
Патофизиология. Механизм поражения различных тканей при галактоземии до сих пор представляется спорным. Предполагается «токсическое» действие галактозы, галактозо-1-фосфата и (или) галактитола. Поражение печени по клиническим, лабораторным и гистологическим проявлениям почти совпадает с тем, что наблюдается при наследственной непереносимости фруктозы и наследственной тирозинемии.
Лечение. Лечение галактоземии состоит в исключении всех продуктов, содержащих галактозу, т. е. молока и молочных продуктов, также как и внутренностей животных. В течение первых месяцев жизни теоретически имеется выбор между искусственным питанием, молоком, приготовленным из сои, или молоком «без галактозы». В любом случае важно обеспечить достаточное поступление кальция и в случае необходимости, назначить углекислый кальций. Последующее введение в диету зеленых овощей, мяса, муки без галактозы позволяют затем разнообразить питание. Вопрос о продолжительности диеты не решен; некоторые предлагают ее прервать в возрасте 8-10 лет, другие предпочитают продолжать ее постоянно.
Под влиянием диеты (подробнее о рационе больных в статье Диета при галактоземии) с исключением галактозы в течение нескольких дней наблюдается исчезновение пищеварительных нарушений, глазных поражений, желтухи и геморрагического синдрома. Наоборот, уменьшение печени происходит медленно, в течение одного или двух лет. Если портальный фиброз не слишком значительный, размеры печени полностью нормализуются. Влияние диеты на катаракту возможно только в том случае, если она нерезко выражена и развилась недавно. Церебральные нарушения диетой не устраняются. Речь идет о диете, практическое использование которой затруднено в том случае, когда у ребенка нет потери аппетита к продуктам, содержащим галактозу. Было предложено проводить наблюдение за этими детьми путем повторных определении внутриэритроцитарной концентрации галактозо-1-фосфата.
Отдаленные результаты зависят от своевременности лечения, но даже при наилучших обстоятельствах психомоторное развитие умеренно задерживается, хотя поддается педагогическим мероприятиям. Тот факт, что отдаленные результаты чаще всего оказываются ниже ожидаемых, может быть связан со многими еще недостаточно изученными факторами. Отчасти именно поэтому были предложены различные профилактические мероприятия: диета без галактозы, обогащенная кальцием, назначаемая гетерозиготной матери при каждой новой беременности; диета без галактозы, назначаемая с момента рождения каждому ребенку в семье повышенного риска; систематическое выявление в широких масштабах галактоземии при рождении по тому же принципу, что и фенилкетонурии, и в семьях с повышенным риском проведение антенатальной диагностики путем определения ферментативной активности в клеточной культуре из амниотической жидкости.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Даниель Алажилль