Особенности патогенеза лекарственных поражений кожи


Как бы общи ни были патогенетические механизмы, приводящие к лекарственным повреждениям, они отличаются своими особенностями и преимущественной значимостью при поражении отдельных органов и систем в зависимости от особенностей структуры и специфических функций отдельных органов и систем, в зависимости от структурного и функционального состояния данного органа и системы в период проведения медикаментозной терапии и целей ее проведения и от основного заболевания, являющегося предметом лечения.

Лекарственные повреждения кожи могут наступить в результате воздействия медикаментов на клеточные структуры в дерме (клетки, составляющие ретикуло-эндотелиальную систему кожи), мастоциты, сосудистую и нервную системы, железистые органоиды кожи (потовые железы и волосяные фолликулы), на основное вещество, жировую ткань и волокнистые структуры дермы, на энзимные системы и процессы, обусловливающие основную функцию эпидермиса (кератопоэз), путем прямого или косвенного воздействия на белковый, углеводный и жировой обмен в организме и коже, путем воздействия на иммунные процессы и реактивность кожи, путем участия кожи в самом обмене лекарственных веществ. Имеющиеся сейчас наблюдения и литературные данные указывают на следующие основные механизмы, по которым могут развиться лекарственные повреждения кожи:

1. В результате биологической несовместимости лекарственных средств с входящими в состав кожи живыми клетками и тканевыми субстратами и воздействия на химический и биохимический состав, особенно путем нарушения так называемой кислотной мантии кожи. Такой тип повреждения наблюдается особенно часто при наружном применении лекарственных средств.

2. В результате воздействия на гистогенез и морфогенез кожи - при наружном и внутреннем применении медикаментов и лечебных средств (смолы, красители, радиоактивные изотопы, цитостатики и др.).

3. Вследствие угнетения вплоть до полного прекращения клеточной реактивности кожи, приводящего к нарушению протеинового синтеза, образования антител, угнетению энзимных систем, синоптической передачи; к таким результатам могут привести местное и общее лечение стероидными гормонами, анаболическими и антимитотическими средствами.

4. В результате аллергической сверхчувствительности к огромному числу лечебных средств для местного и общего применения.

5. Путем непосредственного повреждения структурных элементов кожи, приводящего к образованию аутоаллергенов и аутоаллергизации, при использовании сульфаниламидов, вазодепрессоров и других лечебных средств.

Повреждения кожи можно наблюдать как дополнительное явление при первичном нарушении гемопоэза или в связи с наступающими вторичными гипо- и авитаминозом, или в результате выделения в ткани биологически активных веществ (лейкотоксин, экссудин, некрозин, пирексин, разные сосудисто-активные вещества, лейкопенические и лейкоцитозные факторы, другие полипептидные и полисахаридные факторы), при лечении хлорнитромицином, другими антибиотиками, сульфаниламидами, препаратами барбитуратов, золота и др.

6. Вследствие развития так называемых явлений суперинфекции (кандидоза, кокковые и другие вирусные инфекции) при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия и химиотерапевтических средств. В одной части случаев имеет место хронификация инфекций (которые послужили поводом для подобного лечения), в другой - резистентность к применяемым средствам, в третьих - развитие дисбактериоза, а в четвертых - так называемый биотропизм, т. е. непосредственное активирование латентных инфекций под влиянием лечения антибиотиками или другими средствами. Биотропические эффекты наблюдаются чаще всего при применении солей тяжелых металлов (висмута, мышьяка, серебра, золота).

Последние исследования доказали ингибирующую роль некоторых лекарственных веществ и средств гигиены на витаминообразующие комплекс витамина В свойства микробной флоры полости рта и возможность развития относительного гиповитаминоза В в результате лекарственной терапии.

7. В результате активирования латентных генетических дефектов и воздействия на митотическую активность клеток и др.

8. Лекарственные повреждения кожи могут быть также результатом так называемой реакции Яриша-Герксгеймера, так наз. нитроидного криза, реализации в коже феномена Санарелли-Шварцмана, выделения лекарств через сальные канальцы волос.

Реакция Яриша - Герксгеймера состоит в усилении, обострении кожных и общих явлений данного заболевания после применения специфически действующих против болезнетворного возбудителя лекарств. Прототипом такой реакции является усиление явлений вторичного сифилиса (например, розеолы) вместе с повышением температуры уже сразу после введения первой дозы противосифилитического лекарства (неосальварсана, пенициллина и др.). Эта реакция обусловлена массовым выделением из разрушенных лекарством микроорганизмов или из пораженных тканей эндотоксинов и других продуктов. Подобные реакции можно наблюдать и при других инфекционных заболеваниях кожи и других органов после активного специфического антибактериального лечения (например, после лечения микозов противогрибковыми антибиотиками).

Нитроидный криз выражается очень быстрым (через несколько минут после введения лекарства), сильным покраснением кожи лица, туловища, конечностей, сильными болями в области живота, рвотой, тахикардией до состояния коллапса в результате быстрого расширения мелких кровеносных сосудов. Реакция напоминает картину отравления нитритами и наблюдается при вливании мышьяковисто-бензольных препаратов, кобальта, железа, висмута, свинца и др.

Феномен Санарелли - Шварцмана. Как известно, этот феномен реализуется в двух фазах: подготовительной и провоцирующей. В настоящее время известно, что роль провоцирующего фактора могут играть не только повторные воздействия бактерий, но и медикаменты. Сущность феномена еще не выяснена, но его уже считают не аллергическим феноменом, а неспецифической реакцией. Авторы, как Моуег - Rohn, Tappeiner считают, что при этом феномене имеет место избирательное повреждение эндотелия. Феномен Санарелли - Шварцмана объясняет сегодня развитие геморрагических, геморрагически-некротических, напоминающих ревматическую пурпуру, purpura fulminans изменений или внезапно наступающие генерализованные геморрагии на коже в результате медикаментозного лечения. За счет этого феномена некоторые авторы отдают развитие генерализованного опоясывающего лишая при болезни Годжкина и некоторых, напоминающих картину узловатого периартериита узловато-некротических медикаментозных поражений кожи. Роль провоцирующего фактора при этом феномене могут играть ряд медикаментов - сульфаниламиды, барбитураты, туберкулостатики и др.

Биотропизм. Явление биотропизма наблюдалось и описывалось в венерологии и поэтому оно мало известно широкому кругу врачей. Речь идет об особом виде реакции организма на воздействие нетоксических доз медикаментов, характеризующейся специфической эволюцией и клинической картиной. В среднем на девятый день применения первой дозы лекарства (например, 0,30 гнеосальварсана) у больного развивается картина инфекционной экзантемы и энантемы (кореподобная, скарлатиноподобная, краснухоподобная) с общими симптомами инфекционного заболевания, повышенной температурой, недомоганием, рвотой. В других случаях при подобных обстоятельствах развивается обыкновенный герпес.

Другим путем реализации медикаментозного повреждения кожи является выделение некоторых медикаментов через железы и сальные протоки волосяных фолликулов. Таков механизм образования сыпи при лечении галогенными препаратами (йод, бром, хлор).

В появлении лекарственных поражений кожи роль играют еще многие другие факторы.

Остановимся здесь на некоторых примерах, иллюстрирующих эти факторы с дерматологической точки зрения.

Почему все же лекарственные поражения в результате применения лечебных доз данных медикаментов возникают только у отдельных лиц? Ответ на этот вопрос в дерматологии дают следующие данные:

Фармакологические поражения кожи можно наблюдать при несоответствии между дозировкой лекарств и индивидуальной переносимостью. За счет этой причины отдают в дерматологии, например, лекарственные поражения при применении мышьяковисто-бензольных и других мышьяковистых препаратов, золотых, ртутных, йодистых препаратов и вообще при применении лекарств, которые остаются в организме и коже долго после их введения. В подобных случаях поражения кожи такие же, как и при настоящей интоксикации соответствующими медикаментами (чаще всего порядка эксфолиативного дерматита), и задерживаются на продолжительный период времени после отмены лечения. Считают, что почти у 10% больных, леченных по различному поводу препаратами золота, наблюдаются поражения кожи ввиду несоответствия между дозировкой и индивидуальной переносимостью. По такому же фармакотоксическому механизму считают, что происходит поражение кожи после применения препаратов магния (эксфолиативный дерматит), солей таллия (выпадение волос), сульфанил-карбамида (стойкие кореподобные экзантемы), туберкулостатических средств (ПАСК, ГИНК, тиосемикарбазона), которые также вызывают появление кореподобных, стойких экзантем. И в этих случаях поражения кожи напоминают интоксикационные явления. Фармакологическое действие ГИНК, например, выражается в понижении устойчивости капилляров кожи, иногда приводящем к возникновению геморрагии в коже. Влияя на гормональную корреляцию, ГИНК и тиосемикарбазон могут привести к появлению угревидной сыпи на коже.

Пониженный порог переносимости. В других случаях лекарственные поражения кожи могут быть результатом индивидуально пониженного порога в отношении нормального фармакологического действия данного лекарства. Такое состояние наступает при нарушениях абсорбции, межуточного обмена и выведения лекарственных средств из организма, или же имеет место генетически обусловленный пониженный порог переносимости. Таким образом, например, Ronicke объясняет нарушенное выведение ГИНК у однояйцевых близнецов, а и мы наблюдали подобный пониженный порог переносимости в отношении неосальварсана и сальварсановый дерматит при приеме одной и той же минимальной дозы неосальварсана у двух однояйцевых близнецов.

Нарушения обмена и выведения медикаментов наступают при наличии предшествующих или сопутствующих нарушений функций почек, печени, желудочно-кишечного тракта. Считают, что именно постгепатальные состояния чаще всего обусловливают пониженную переносимость антикоагулянтов кумаринового типа, что приводит к токсическому действию этих средств на стенки сосудов и возникновению кровоизлияний и некрозов и в коже.

Кумулятивные эффекты. Некоторые лекарственные поражения кожи развиваются в результате постепенного накопления в ней лечебных средств, принимаемых в нормальных терапевтических дозах. Таким образом, например, объясняют эритематозные и гиперхромные изменения кожи и ломкость ногтей при длительном приеме витамина А и витамина В2. Эффект кумуляции особенно хорошо выражен при длительном применении препаратов золота и серебра (содержащие серебро капли для глаз и носа и др.), вызывающих аргирию и ауриаз. Примером кумулятивного эффекта является также желтая окраска кожи и слизистых оболочек при продолжительном применении атебрина, кризиаз, мышьяковистый меланоз и другие фармакодезауризмозы. Вследствие кумуляции при продолжительном приеме гидралазина развивается, наряду с фиброзом легких, поражение кожи, вполне напоминающее картину красной волчанки.

Фототоксическое, фотодинамическое и фотоаллергическое действие. Настоящая фотоаллергия встречается редко. Чаще под влиянием некоторых лекарств, назначаемых в лечебных дозах, повышается вредное действие солнечных лучей на кожу вследствие превращения в подобных условиях солнечной энергии и действия ее на кожу в качестве химически поражающего агента, т. е. посредством фототоксического динамизма наступает фототоксический эффект. Подобные эффекты оказывают сульфаниламиды, препараты фенотиазина, тетрациклина, ПАСК, соединения хинолина (артрохин, хинолин и др.).

Нарушение экологического равновесия. Нарушения видового и количественного состава нормальной бактериальной флоры у человека (во рту, кишечнике, на коже и половых органах) в основном под влиянием антибиотического, сульфаниламидного и другого антибактериального лечения в настоящее время хорошо известны. В сущности эти нарушения именно и заставили обратить внимание на лекарственную болезнь вообще: Что касается лекарственных поражений кожи в результате нарушения экологического равновесия, то всем хорошо известны явления суперинфекции (кандида-инфекции, кокковые инфекции, вероятно и вирусные инфекции). Меньше известно, что в результате ингибирования бактериальной флоры в кишечнике и полости рта при лечении антибиотиками также наступает угнетение витаминообразующей роли этой флоры (витамина К, витаминов комплекса В). Вследствие наступающих в результате этого гипо- и авитаминозов на коже и слизистых могут появляться кровоизлияния, явления, напоминающие подагру, арибофлавинозный синдром и др.

Лекарственные поражения в результате воздействия на гормональную систему, иммуногенез, энзимные системы рассматриваются в другом месте. Кожа может соучаствовать и в этих поражениях, и дерматологу необходимо их знать. Достаточно указать здесь на влияние таких средств, как андрогены и эстрогены, гипотонические средства, туберкулостатики, на бесплодие, либидо и половую потенцию.

Относительно лекарственных поражений, наступающих через посредство иммуногенеза и энзимных систем, с дерматологической точки зрения интересны следующие данные:

Известно, что некоторые лекарства, применяемые и в дерматологии как антагонисты фолиевой (аминоптерин) и нуклеиновой кислот, при их введении перед или одновременно с антигенами угнетают образование антител. Этот факт следует учитывать при оценке явлений аллергизации при иммунизациях, при проведении опытов специфической десенсибилизации, при выяснении причин особой стойкости или протрагированной эволюции некоторых инфекционных процессов на коже. Считают, что подобное угнетение образования антител имеет большее значение при аллергических реакциях раннего типа и меньше - при тех же реакциях позднего типа, т. е. при контактной аллергии. Maguire и Maibach, однако, установили, что циклофосфамид, например, временно угнетает контактную аллергизацию к динитрохлорбензолу.

Взаимное влияние лекарств и энзимных систем друг на друга может отразиться и на коже. Особое значение здесь имеют данные о взаимоотношениях энзимных систем и воздействие на них лекарств, напр. широко применяемого в настоящее время противогрибкового антибиотика гризеофульвина в связи с его ролью в эволюции некоторых кожных энзимопатий (псориаз, ихтиоз).

Фенобарбитал повышает активность энзимов печени, которые обусловливают метаболизм гризеофульвина и понижают его терапевтическую активность. Catalano и Gullen показали, что при одновременном применении гризеофульвин понижает антикоагулянтный эффект вертерина. После отмены гризеофульвина антикоагулянтный эффект вертерина повышается. Барбитураты, применяемые вместе с гризеофульвином, могут стать причиной образования устойчивых к нему штаммов.

Некоторые лекарства действуют, оказывая влияние на энзимы, как либераторы гистамина и на практике приводят к поражениям кожи (эритемо-уртикариальные сыпи), аналогичные аллергическим реакциям, но без осуществления реакции антиген-антитело, т. е. без предварительной аллергизации и образования антител. Подобным действием обладают одно- и двуосновные алкиламины, кватернерные соединения аммония, морфин, папаверин, кодеин, стрептомицин, антигистаминовые препараты, гидралазин, атропин, некоторые протеолитические ферменты, бактериальные токсины, яды некоторых насекомых и др.

Исследования Telford и West показали, что на крыс гликокортикостероиды действуют подобно гистаминолибераторам, угнетая частично гистидиндекарбоксилазу печени, а по мнению Schayer, кортизон приводит к освобождению гистамина, и то преимущественно в коже. Code установил, что у человека кортизон повышает количество гистамина в моче. Баждеков, Божков, Дурмишев обнаружили, что гидрокортизон при внутривенном введении повышает уровень гистамина в плазме у предварительно сенсибилизированных кроликов. Это повышение сопровождается картиной гистаминового шока.

Эритематозные, цианотические изменения кожи и кровоизлияния в ней могут наблюдаться при дистромбоцитозе, в результате воздействия на энзимные системы гемопоэза (мегакариоциты). Подобное влияние могут оказать и цитостатические средства, хлорамфеникол, сульфаниламиды, препараты пиразолона, фенилбутазон, диуретические средства, антигистаминовые препараты, ПАСК, тиосемикарбазон. Синтетические противомалярийные средства могут ингибировать глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и привести не только к гемолизу, но и к поражениям кожи.

Mom, применяя гистологические, гистохимические и биохимические методы, изучал у больных обыкновенным псориазом и ихтиозом влияние кортикостероидных гормонов и анаболических средств на некоторые энзимы, имеющие отношение к кератинизации эпидермиса. Он обнаружил изменения эстераз, фосфатаз, полученных из экстрактов рогового слоя кожи исследованных больных. Kattso и Tanabe изучили локальное действие кортикостероидов на тканевое дыхание кожи. Они установили, что кортикостероиды ингибируют цитохром-С-редуктазу.

Аллергизация к медикаментам. Не подлежит сомнению, что аллергические кожные реакции, как результат лекарственной терапии, представляют частые и, может быть, наиболее частые явления. Они подробно рассмотрены в руководстве по аллергологии. Дело в том, что на практике понятиями аллергия, аллергические кожные реакции злоупотребляют, забывая о других механизмах, приводящих к поражению кожи лекарствами. Вызываемые воздействием лекарств аллергические поражения кожи являются неспецифическими. Различные лекарства могут вызвать одни и те же поражения кожи, а, с другой стороны, одно и то же лекарство в зависимости от случая может вызвать разнообразную дерматологическую симптоматику. С этой точки зрения этиологический диагноз лекарственной аллергии очень труден. Все же некоторые медикаменты, как: пенициллин, АКТГ, инсулин, витамин Въ вызывают в основном уртикариальные реакции, тогда как слабительные средства (фенолфталеин) и антипирин обусловливают появление преимущественно так называемых фиксированных экзантем.

Большинство лекарств, в частности синтетические химиотерапевтические средства, играют роль неполных антигенов (гаптенов). Они становятся настоящими антигенами после соединения с протеинами организма. Это обстоятельство также является не последней причиной, обусловливающей трудность постановки диагноза медикаментозной аллергии.

Клинически истинные аллергические медикаментозные поражения кожи трудно отличить от поражений, возникающих в результате непосредственного освобождения гистамина и других медиаторов и биологически активных веществ, от поражений в результате фармакотоксикоза, пониженного порога переносимости, биотропизма и пр.

Образования опухолей кожи и лекарственная терапия. В результате лекарственной терапии в коже могут образоваться также доброкачественные и злокачественные опухоли. Прототипом подобных поражений являются базоцеллюлярные и спиноцеллюлярные раки после длительного применения мышьяковистых препаратов и после продолжительного внешнего контакта с смолами, содержащими канцерогены (бензпирены). Доброкачественные опухоли кожи могут развиваться при длительном применении препаратов брома и йода.

Лекарственные поражения кожи могут развиваться в связи со всеми известными механизмами вредного влияния медикаментов на различные структурные элементы и функциональные отправления органов и систем организма. Помимо этого, существуют также и специфические механизмы, обусловливающие медикаментозное поражение кожи. Медикаментозное поражение кожи можно наблюдать не только при применении лекарств с целью лечения дерматологического заболевания, но и при любом применении лекарства. Именно поэтому лекарственные поражения кожи наблюдаются чаще всего. В одних случаях они появляются и ограничиваются исключительно на коже. В других случаях развиваются несоподчиненные, одновременные поражения кожи и других органов и систем. В третьих случаях дерматологическая симптоматика появляется только как дополнительная к (преимущественно) пораженным другим органам и системам. Однако во всех случаях дерматологические симптомы лекарственной болезни, несмотря на то, что они могут быть неспецифическими в отношении вызвавших их лечебных средств, при дифференциальном диагнозе их с различными кожными заболеваниями оказываются в большинстве случаев относительно специфическими и позволяют раньше других симптомов и наиболее точно направить диагностическое мышление на вероятную лекарственную болезнь.

Таким образом частота и диагностическое значение лекарственных поражений кожи делают необходимым прежде всего рассмотрение их в нашем труде, а также и обязательное знание их каждым врачом.


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: