Побочные действия противосудорожных, некоторых холинолитических и ганглиоблокирующих препаратов
В качестве противосудорожных средств применялись различные вещества, усиливающие процессы торможения или ослабляющие процессы возбуждения в центральной нервной системе. В настоящее время предложены и применяются новые лекарственные препараты, которые оказывают более избирательное действие на центральную нервную систему и в то же время не вызывают общего угнетающего, в частности снотворного действия.
К психотропным средствам в строгом смысле противосудорожные средства не относятся, хотя они и влияют на центральную нервную систему. Выделить рассмотрение отрицательного влияния их на организм в отдельную статью не вызывается необходимостью, поскольку информация по этому вопросу сравнительно невелика. Так как некоторые из противосудорожных средств, в частности, рекомендуемых при паркинсонизме, оказывают не только центральное холинолитическое действие, то оправдано включение анализа вызываемых ими побочных явлений в одну статью с лекарственными средствами, действующими преимущественно на эфферентные системы.
Из большого количества разнообразных лекарств, оказывающих действие преимущественно на окончания эфферентных нервов, заслуживают внимания новые синтетические холинолитические и ганглиоблокирующие средства.
Из противосудорожных средств, применяемых при эпилепсии, давно известны соединения гидантоина и оксазолидина. В настоящее время получены новые препараты - гексамидин, хлоракон, фенакон.
Из соединений гидантоина в зарубежных странах применялись дифенилгидантоин натрия, мезантоин, нуварон, нирванол.
При назначении больших доз и длительном лечении наблюдались побочные явления и осложнения в виде различных кожных высыпаний - от крапивницы до эксфолиативного дерматита с летальным исходом, а также узелкового периартериита, гепатита, нефроза, агранулоцитоза, апластической анемии, которые в ряде случаев были причиной летального исхода. По-видимому, одни из препаратов вызывают побочные реакции реже и менее тяжелые, другие чаще и более тяжелые.
По сообщениям в зарубежной литературе в процессе лечения дифенином наблюдались более частые и тяжелые побочные явления: крапивница, экзантемы, пурпура, эксфолиативный дерматит, нефрозы, гепатиты, в том числе с некрозами, сывороточноподобные реакции. Гематологические синдромы: гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия встречались редко. Другие производные гидантоина реже вызывают побочные явления.
Лечение дифенином в дозах, купирующих приступы, по наблюдениям Росемана, часто приводит к побочным явлениям: нарушению зрения, затруднению речи, неустойчивости походки, нистагму, атаксии, сонливости, бреду. При продолжительном приеме развиваются также гипертрофия зубных луночек, желудочно-кишечные расстройства, гирсутизм.
Гексамидин менее токсичен, но он вызывает легкую сонливость, головокружение, головную боль, атаксию, тошноту. Такие же явления и гематологические синдромы отмечаются при лечении триметином.
Соломон и Хирано применили новый сульфаниламидный противосудорожный препарат, для лечения 25 больных эпилепсией, которые без эффекта получали другие противосудорожные средства. Терапевтический эффект можно считать удовлетворительным, но у 13 из 25 больных отмечены побочные явления: головокружение, сонливость, головная боль, боли в конечностях, кишечные расстройства; из-за этих реакций у 2 больных лечение было прекращено.
В настоящее время рекомендуется или сочетание 2-3 препаратов, или чередование их. Благодаря этому повышается терапевтическая эффективность препарата и реже наблюдаются побочные явления.
Однако при назначении препаратов гидантоина и других противосудорожных средств необходимо учитывать возможность перекрестной повышенной чувствительности, а также подавления отрицательного действия одних лекарств другими.
В самое последнее время получен новый противосудорожный препарат - бензонал, производное люминала, по отзывам оказавшийся более активным и менее токсичным, чем люминал. Однако имеются указания на некоторые явления отрицательного действия бензонала, на что необходимо обратить внимание. По наблюдениям В. П. Белова, у одного больного в конце первой недели лечения бензоналом появилась папулезная сыпь, превратившаяся в петехиальную с инфильтрацией прилежащих участков кожи, В тот же день у него были обнаружены отек век и одутловатость лица. Поскольку больной одновременно получал гексамидин и дифенин, трудно было безоговорочно отнести аллергическую кожную реакцию за счет бензонала. Но отмена последнего привела к исчезновению всех явлений.
Трое из 36 больных, находившихся под наблюдением В. П. Белова, в первые 3-7 дней лечения жаловались на легкую сонливость, небольшую тяжесть в голове и непостоянное ощущение давления в подложечной области. У 3 больных отмечен лимфоцитоз (45-56%) с нейтропенией (30-41%), у 2 из них с лейкопенией (3300- 4000) и эозинофилией (12-18%).
В группу противосудорожных лекарственных средств, рекомендуемых и применяемых при паркинсонизме, при болезни Паркинсона и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса, входят препараты, уже достаточно известные и более новые, только внедряемые в практику: динезин, тропацин, циклодол (артан), ридинол, арпенал. Они различны по химическому строению, но их объединяет сходство фармакологического действия. Все они являются холинолитиками, в одних случаях с преобладанием периферического, в других - центрального действия; одни более активны в отношении Н-холинореактивных систем, другие, наоборот, более активно действуют на М-холинореактивные системы.
Динезин - производное фенотиазина; при его применении возникают такие же побочные реакции, как при аминазинотерапии.
Что касается других препаратов, то побочные явления при их применении обусловлены холинолитическим эффектом и аналогичны хорошо известным реакциям, наблюдающимся при передозировке или длительном применении атропина.
Клинические наблюдения показали, что побочные симптомы обычно не представляют какой-либо опасности для жизни, являются легкими и быстро проходят после уменьшения дозы или отмены препарата. При подборе индивидуально оптимальных доз побочные явления практически не отмечаются.
Результаты клинических испытаний препаратов в ряде лечебных учреждений кратко изложены в сборниках под редакцией Г. Н. Першина.
Р. М. Балаклеец приводит результаты лечения 45 больных ридинолом и 46 больных - циклодолом. В первой группе побочные явления в виде общей слабости, головокружения, тяжести в голове отмечены у 7 человек. После отмены препарата все явления быстро исчезли. Только у одного больного 62 лет с болезнью Паркинсона на 3-й день лечения появилось беспокойство, легкое затемнение сознания, слабость, тахикардия. После отмены ридинола эти явления прошли.
При лечении циклодолом, по данным того же автора, побочные явления установлены также у 7 из 46 лечившихся больных: незначительное головокружение, тяжесть в голове, сухость во рту. У 2 больных отмечено ощущение "легкого опьянения". Все симптомы побочного действия были менее выраженными, чем при приеме ридинола, и также быстро исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.
Из холинолитических средств с преимущественным действием на М-холинореактивные системы наиболее известны препараты растительного происхождения, главным образом алкалоиды группы атропина. Сравнительно недавно нашел широкое применение платифиллин. Он имеет некоторые преимущества перед атропином и назначается при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезиях кишечника, бронхиальной астме, спазмах кровеносных сосудов, в глазной практике. Побочные явления при передозировке те же, что и при передозировке атропина.
Г. Д. Цитрин опубликовал сообщение о необычной реакции на введение платифиллина - анафилактическом шоке. Больному 47 лет по поводу язвенной болезни, помимо многих других лекарств, однажды подкожно ввели 1 мл 0,25% раствора платифиллина, которым ранее больной никогда не лечился. Через 2-3 минуты после этого он принял внутрь 0,02 г папаверина, 0,5 г анестезина и 5 капель 0,1% раствора атропина. Сразу появились резкое жжение и зуд кожи всего тела, позывы на дефекацию и мочеиспускание, затрудненное дыхание. Кожа была резко гиперемирована, покрыта холодным потом и т. д. - симптомы шока. После применения соответствующих мер наступило улучшение. В последующие дни больного лечили только внутривенными вливаниями раствора глюкозы; через 11 дней он был выписан в удовлетворительном состоянии. Действительно ли платифиллин явился причиной анафилактического шока или обилие лекарств, принятых одновременно, - сказать трудно.
Из холинолитических средств заслуживают специального упоминания синтетические препараты - сложные эфиры карбоновых кислот, поскольку они малоизвестны и пока малодоступны практическим врачам. К таким препаратам относятся спазмолитик, бензацин, метацин, мепанит. Все четыре препарата обладают холинолитическим и спазмолитическим действием. Применяются они при патологических процессах и состояниях, при которых показаны атропин и платифиллин. При передозировке наблюдаются такие же побочные явления, как при передозировке атропина: тахикардия, сухость во рту, головокружение. Особенностью метацина является более слабое мидриатическое действие, что позволяет во время операции следить за изменениями диаметра зрачков.
В последнее время получен препарат с холинолитическими свойствами - арпенал. Показания к его применению те же, что и для других холинолитических и спазмолитических средств. Из побочных явлений отмечается сухость во рту, нарушение аккомодации, ощущение легкого опьянения, расстройство внимания, слабость, головокружение, сонливость. При повторном введении арпенала интенсивность побочных явлений постепенно уменьшается вплоть до полного исчезновения. В случае возникновения побочных реакций в первые дни лечения надлежит уменьшить дозу. Для предупреждения явлений опьянения следует вводить подкожно раствор кофеина. Нарушение аккомодации можно ликвидировать инстиляцией 0,5% раствора эзерина или 1-2% раствора пилокарпина.
Наряду с нейроплегическими в последние годы большой популярностью пользуются ганглиоблокирующие средства. Уже сейчас известно значительное число препаратов этой группы, но количество новых ганглиоблокаторов интенсивно растет.
Многосторонность действия ганглиолитиков и разнохарактерность вызываемого ими эффекта приводит к тому, что, оказывая благотворное терапевтическое действие на одни системы организма, они могут вызывать нежелательные явления со стороны других систем. Наиболее убедителен такой пример. Наряду с гипотензивным действием при гипертонической болезни ганглиолитики угнетают функции желудочно-кишечного тракта, вызывают атонию мочевого пузыря. И, наоборот, давая хороший терапевтический эффект при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, они могут вызвать значительное падение артериального давления (которое и без того при этой болезни часто бывает пониженным), что может стать тяжелым осложнением.
Вследствие блокады парасимпатической иннервации могут возникнуть расширение зрачков, слабость аккомодации, птоз, сухость кожи, сухость во рту, тошнота, задержка эвакуации желудочного содержимого, атония кишечника, атония мочевого пузыря с задержкой мочи.
Угнетение симпатической иннервации может вызвать церебральные, кардиальные, почечные расстройства, ортостатический коллапс, анорексию, сонливость, импотенцию.
Одним из наиболее активных и эффективных ганглиоблокаторов является бензогексоний. Его применяют при заболеваниях с нарушением нервной регуляции в расчете на то, что уменьшение поступления импульсов к органам окажется полезным, например, при спазмах периферических сосудов у больных гипертонической болезнью (без органических изменений сердечно-сосудистой системы), при гипертонических кризах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, каузальгиях и т. д. Ганглиоблокаторы назначаются также при кишечной, почечной и желчной коликах, при задержке мочевыделения у больных с циститами и камнями мочевого пузыря, при бронхиальной астме для купирования приступа.
В хирургии бензогексоний применяется для так называемой контролируемой или искусственно вызываемой артериальной гипотонии при больших операциях.
В отечественной и зарубежной литературе публикуются результаты лечения ганглиоблокаторами. Как и обычно, в первых сообщениях имеются восторженные отзывы о терапевтической эффективности ганглиоблокаторов. Но в дальнейшем, наряду с положительной оценкой появились описания побочных реакций и осложнений, большей частью являющихся следствием подавления парасимпатической активности.
При применении гексония может наблюдаться сухость во рту, слабость, головокружение, учащение пульса, расширение зрачков. Обычно эти явления проходят самостоятельно. Наиболее серьезным осложнением является ортостатический коллапс.
Под наблюдением В. А. Степаниденко находилось 56 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, получавших гексоний. После внутримышечного введения препарата (по 1 мл 2% водного раствора 2 раза в день) наблюдались слабость, головокружения, сонливость, уменьшавшиеся в своей интенсивности в последующие дни, а затем исчезавшие. И. Б. Шулутко, применявший диохин и диколин у 59 больных язвенной болезнью, также отметил быстро исчезавшие после отмены или уменьшения дозы препарата побочные явления - расстройство аккомодации, головокружение, общую слабость, сонливость, дрожание конечностей, вялость кишечника.
С. В. Базанова и В. В. Сгибова применили пентамин для лечения 42 больных, страдавших язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также дискинетическим запором. Побочные явления наблюдались у 6 больных (головная боль - у 3, усиление болей в эпигастрии - у 2), по только после первых инъекций, при дальнейшем же лечении побочные явления не возникали. У одной больной с язвенной болезнью и начинающимся климаксом после первой инъекции развились симптомы коллапса с падением артериального давления со 140/80 до 90/55 мм. У ряда больных отмечалась повышенная чувствительность к пентамину, в связи с чем хороший лечебный эффект давали малые дозы лекарства. После инъекций пентамина у них появлялось головокружение, ощущение опьянения и легкая сонливость. Побочные симптомы легко устранимы и не являются препятствием к использованию пентамина при лечении ряда внутренних болезней.
Недавно предложен новый препарат - пирилен, являющийся третичным амином. Главное свойство пирилена - его гипотензивное действие, но он рекомендуется и при спазмах периферических сосудов, при язвенной болезни желудка и др.
Пирилен в эксперименте оказался в 3 раза активнее гексония и в 2 раза - бензогексония, к тому же менее токсичным.
Применение пирилена при язвенной болезни пока ограничено. По наблюдениям Н. Л. Прощенко, при лечении пириленом 43 больных язвенной болезнью побочные явления отмечались довольно часто: симптомы легкого ортостатического коллапса у 5 больных, головокружение - у 7, головная боль и боль в сердце - у 3, чувство тревоги, озноб, нервная дрожь - у 3, сонливость - у 3, расстройство аккомодации - у 1, повышенная саливация - у 1, общая слабость и слабость в ногах - у 6, повышение температуры - у 3, повышение артериального давления - у 1, тахикардия - у 1, учащенное мочеиспускание - у 8 больных. Всего при применении малых доз пирилена побочные явления наблюдались у 21 больного, т. е. у половины больных, в связи с чем приходилось еще больше уменьшать дозу препарата или временно прекращать лечение. У 3 больных по причине индивидуальной непереносимости лечение пириленом было прекращено.
Ганглиоблокирующие средства более широко применяются при гипертонической болезни. А. X. Адырхаев, наблюдавший эффективность апрессина и ганглиоблокирующих препаратов при гипертонической болезни, сообщил, что апрессин часто вызывает побочные явления, в том числе крайне выраженные, тогда как комбинированная терапия апрессином и ганглиоблокаторами не сопровождается значительными побочными реакциями.
Е. В. Эрина и Т. А. Мартьянова при парентеральном назначении больным гипертонической болезнью пентамина и гексония побочные явления наблюдали нечасто, но у 7 человек вынуждены, были прекратить лечение из-за запора и метеоризма, не поддававшихся воздействию обычных симптоматических средств. У ряда больных отмечены более легкие проявления блокады парасимпатических ганглиев: сухость во рту, нарушение аккомодации и т. д. Они часто уменьшались при продолжающемся лечении или под влиянием небольших доз карбохолина.
М. Л. Горинштейн с соавторами проводили лечение диохином 72 больных гипертонической болезнью. У 4 больных они вынуждены были прекратить лечение из-за тошноты и усиления болей в сердце. По их данным, под влиянием диохина происходит очень резкое падение артериального давления, что, по-видимому, играло роль в возникновении побочных симптомов.
Диколин и димеколин - оригинальные отечественные препараты, близкие по ганглиоблокирующему действию к гексонию, пентамину, диохину, но значительно более активные и менее токсичные. Ю. И. Акимов наблюдал выраженные побочные реакции у больных гипертонической болезнью, леченных диколином. У 3 из 50 больных диколин вызвал резкое снижение артериального давления с явлениями коллапса, у 2 больных коллапс наступил через час после введения диколина (одной - внутрь 0,1 г, другой - подкожно 1,5 мл 1% раствора), у третьей больной коллапс возник через 4 часа, после приема внутрь 0,1 г диколина. Все больные были выведены из состояния коллапса инъекциями кордиамина и кофеина. Еще у 3 больных введение диколина вызвало ухудшение состояния: усилились головная боль, головокружение и тошнота, а также боли в области сердца. Диколин пришлось отменить.
А. Б. Шахназаров применил диколин у 19 больных (гипертоническая болезнь была у 9, бронхиальная астма и астматическое состояние - у 4, язвенная болезнь - у 6). Сухость во рту отмечена им у всех 19 больных, коллаптоидное состояние - у 2, запор - у 12, затрудненное мочеиспускание - у 2, состояние оглушения с потерей зрения - у 4 больных. Автор делает вывод, что новый ганглиоблокатор диколин не имеет никаких преимуществ перед гексонием.
А. И. Германов с сотрудниками, проводившие лечение димеколином 83 больных гипертонической болезнью, отметили кратковременное нарушение аккомодации у 22, сухость во рту - у 10, наклонность к запору - у 8, усиление болей в сердце - у 9, сердцебиение - у 2, сонливость - у 3 больных. У 2 больных после внутримышечных инъекций 1 мл 1 % раствора димеколина авторы наблюдали коллаптоидное состояние.
Т. Е. Вышинская сравнивала результаты лечения больных гипертонической болезнью диколином и димеколином. По ее наблюдениям, несмотря на большую близость этих препаратов в химическом отношении, они несколько отличаются по действию и взаимозаменимы.
При лечении диколином часто отмечалась горечь и сухость во рту, особенно в первые дни, кратковременное ухудшение зрения, выраженная общая слабость. У нескольких больных появился понос, сердцебиение, головокружение, субфебрилитет. У одной больной возникла динамическая кишечная непроходимость.
Димеколин, по наблюдениям Т. А. Вышинской, вызывает менее выраженные побочные явления, причем лишь после инъекций больших доз препарата. Только у одной больной с тяжелым хроническим нефритом при суточной дозе 1,2 г димеколина была повторная рвота и понос.
К обоим препаратам развивается привыкание, к димеколину - позже и менее выраженное, чем к диколину.
Клиническое испытание пирилена преимущественно при гипертонической болезни производилось в ряде лечебных учреждений. Зарегистрированы такие же побочные явления, как и при применении других ганглиоблокирующих средств.
В ряде зарубежных стран применяются мекамиламин, пентолиний и гексаметоний. Под наблюдением Мюнстера находилось 50 больных гипертонической болезнью, которым проводилось лечение мекамиламином. У 19 были побочные реакции, чаще всего запор, понижение зрения, головокружение и ортостатическая гипотензия, сухость во рту, задержка мочевыделения, понос и т. д.
В США и некоторых других странах ганглиоблокирующие средства применяются при тяжелых формах гипертонической болезни, включая злокачественную гипертонию и гипертоническую болезнь с нерезко выраженной почечной недостаточностью. Сирс и Хьюстон проводили наблюдения за эффективностью пентолиния и мекаламина, применив их в 78 случаях тяжелой гипертонической болезни, из них 47 по уровню диастолического давления и наличию отека соска зрительного нерва авторы отнесли к злокачественной форме, а 31 - к тяжелой доброкачественной. На основании своих наблюдений авторы пришли к заключению, что побочные реакции, большая часть которых является следствием подавления парасимпатической активности, ограничивают применение ганглиоблокаторов при таких формах гипертонической болезни.
Вызывают интерес сообщения в зарубежной литературе о наиболее тяжелых осложнениях со стороны легких при лечении ганглиоблокирующими препаратами.
Еще в 1953 г. Моррисон опубликовал сообщение о 3 больных злокачественной гипертонией, у которых под влиянием парентерального введения гексаметония развилась тяжелая одышка как следствие легочной инфильтрации. В последующие годы опубликованы более детальные описания этого осложнения.
Перри и Томас описали 8 случаев поражения легких, связанного, по их мнению, с лечением гексаметонием. Авторы изучали морфологические изменения легких в трех группах умерших: от митрального стеноза, от злокачественной гипертонии без применения гексаметония и от злокачественной гипертонии с применением гексаметония. Характерные изменения, называемые авторами "фибринозным пневмонитом", обнаружены в третьей группе, т. е. у страдавших гипертонической болезнью, лечившихся при жизни гексаметонием.
Хильдин и соавторы лечили женщину от гипертонической болезни резерпином, пентолинием, гидралазином и другими средствами в разные периоды в течение 3 лет. В июне 1957 г. у больной были обнаружены изменения в легких, а в августе того же года наступила смерть. Авторы не связывают возникшие в легких изменения типа "фибринозного пневмонита" с приемом гексаметония, поскольку больная его не получала. Однако надо учитывать, что лечение проводилось все же ганглиоблокирующими средствами.
Представляет интерес формулировка и подробное описание изменений, которые наблюдали Рестрепо и Байер у больного 22 лет с хроническим гломерулонефритом и высокой гипертонией (до 240/160 мм). Патологоанатомический диагноз (извлечение): диффузный прогрессирующий организованный интраальвеолярный и интерстициальный пневмонит, послуживший причиной смерти больного хроническим гломерулонефритом, леченного гексаметонием.
Изменения в легких обозначены как диффузный легочный фиброз со своеобразной дегенерацией легочной паренхимы и сосудистой эластической ткани.
Как упоминалось выше, имеется много ганглиоблокирующих препаратов. Достаточно сказать, что в книге З. Г. Гурвич приведены следующие ганглиоблокаторы: арфонад, диприн, пентаметон, пирилен, плегантин, синаплег.
Все ганглиоблокаторы оказывают сходное действие, отличаясь некоторыми особенностями. Всем им свойственно отрицательное влияние на организм в виде побочных явлений, то более, то менее частых и выраженных, главным образом вследствие воздействия на парасимпатическую нервную систему.
Противопоказаниями к применению ганглиоблокирующих средств являются: гипотония, выраженный атеросклероз, коронарная недостаточность, перенесенный в прошлом инфаркт миокарда и кровоизлияние в мозг, наклонность к тромбоэмболиям. К ним же, по-видимому, следует отнести хронический нефрит с абсолютной или относительной недостаточностью почек.
Слабо выраженные побочные явления в виде сухости во рту, общей слабости, головокружения, учащения пульса проходят обычно самостоятельно, иногда без прекращения лечения.
Для предупреждения ортостатического коллапса больному до введения препарата и не менее 2 часов после введения необходимо находиться в лежачем положении. При возникновении коллапса больного следует уложить в постель, придав ногам приподнятое положение, ввести мезатон или эфедрин, кордиамин, адреналин. При развитии атонии кишечника и мочевого пузыря можно применить карбохолин.
Во избежание гипогликемического эффекта, вследствие быстрого всасывания препарата, перед приемом рекомендуется выпить сладкий чай с булкой, что замедляет всасывание.
К психотропным средствам в строгом смысле противосудорожные средства не относятся, хотя они и влияют на центральную нервную систему. Выделить рассмотрение отрицательного влияния их на организм в отдельную статью не вызывается необходимостью, поскольку информация по этому вопросу сравнительно невелика. Так как некоторые из противосудорожных средств, в частности, рекомендуемых при паркинсонизме, оказывают не только центральное холинолитическое действие, то оправдано включение анализа вызываемых ими побочных явлений в одну статью с лекарственными средствами, действующими преимущественно на эфферентные системы.
Из большого количества разнообразных лекарств, оказывающих действие преимущественно на окончания эфферентных нервов, заслуживают внимания новые синтетические холинолитические и ганглиоблокирующие средства.
Из противосудорожных средств, применяемых при эпилепсии, давно известны соединения гидантоина и оксазолидина. В настоящее время получены новые препараты - гексамидин, хлоракон, фенакон.
Из соединений гидантоина в зарубежных странах применялись дифенилгидантоин натрия, мезантоин, нуварон, нирванол.
При назначении больших доз и длительном лечении наблюдались побочные явления и осложнения в виде различных кожных высыпаний - от крапивницы до эксфолиативного дерматита с летальным исходом, а также узелкового периартериита, гепатита, нефроза, агранулоцитоза, апластической анемии, которые в ряде случаев были причиной летального исхода. По-видимому, одни из препаратов вызывают побочные реакции реже и менее тяжелые, другие чаще и более тяжелые.
По сообщениям в зарубежной литературе в процессе лечения дифенином наблюдались более частые и тяжелые побочные явления: крапивница, экзантемы, пурпура, эксфолиативный дерматит, нефрозы, гепатиты, в том числе с некрозами, сывороточноподобные реакции. Гематологические синдромы: гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия встречались редко. Другие производные гидантоина реже вызывают побочные явления.
Лечение дифенином в дозах, купирующих приступы, по наблюдениям Росемана, часто приводит к побочным явлениям: нарушению зрения, затруднению речи, неустойчивости походки, нистагму, атаксии, сонливости, бреду. При продолжительном приеме развиваются также гипертрофия зубных луночек, желудочно-кишечные расстройства, гирсутизм.
Гексамидин менее токсичен, но он вызывает легкую сонливость, головокружение, головную боль, атаксию, тошноту. Такие же явления и гематологические синдромы отмечаются при лечении триметином.
Соломон и Хирано применили новый сульфаниламидный противосудорожный препарат, для лечения 25 больных эпилепсией, которые без эффекта получали другие противосудорожные средства. Терапевтический эффект можно считать удовлетворительным, но у 13 из 25 больных отмечены побочные явления: головокружение, сонливость, головная боль, боли в конечностях, кишечные расстройства; из-за этих реакций у 2 больных лечение было прекращено.
В настоящее время рекомендуется или сочетание 2-3 препаратов, или чередование их. Благодаря этому повышается терапевтическая эффективность препарата и реже наблюдаются побочные явления.
Однако при назначении препаратов гидантоина и других противосудорожных средств необходимо учитывать возможность перекрестной повышенной чувствительности, а также подавления отрицательного действия одних лекарств другими.
В самое последнее время получен новый противосудорожный препарат - бензонал, производное люминала, по отзывам оказавшийся более активным и менее токсичным, чем люминал. Однако имеются указания на некоторые явления отрицательного действия бензонала, на что необходимо обратить внимание. По наблюдениям В. П. Белова, у одного больного в конце первой недели лечения бензоналом появилась папулезная сыпь, превратившаяся в петехиальную с инфильтрацией прилежащих участков кожи, В тот же день у него были обнаружены отек век и одутловатость лица. Поскольку больной одновременно получал гексамидин и дифенин, трудно было безоговорочно отнести аллергическую кожную реакцию за счет бензонала. Но отмена последнего привела к исчезновению всех явлений.
Трое из 36 больных, находившихся под наблюдением В. П. Белова, в первые 3-7 дней лечения жаловались на легкую сонливость, небольшую тяжесть в голове и непостоянное ощущение давления в подложечной области. У 3 больных отмечен лимфоцитоз (45-56%) с нейтропенией (30-41%), у 2 из них с лейкопенией (3300- 4000) и эозинофилией (12-18%).
В группу противосудорожных лекарственных средств, рекомендуемых и применяемых при паркинсонизме, при болезни Паркинсона и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса, входят препараты, уже достаточно известные и более новые, только внедряемые в практику: динезин, тропацин, циклодол (артан), ридинол, арпенал. Они различны по химическому строению, но их объединяет сходство фармакологического действия. Все они являются холинолитиками, в одних случаях с преобладанием периферического, в других - центрального действия; одни более активны в отношении Н-холинореактивных систем, другие, наоборот, более активно действуют на М-холинореактивные системы.
Динезин - производное фенотиазина; при его применении возникают такие же побочные реакции, как при аминазинотерапии.
Что касается других препаратов, то побочные явления при их применении обусловлены холинолитическим эффектом и аналогичны хорошо известным реакциям, наблюдающимся при передозировке или длительном применении атропина.
Клинические наблюдения показали, что побочные симптомы обычно не представляют какой-либо опасности для жизни, являются легкими и быстро проходят после уменьшения дозы или отмены препарата. При подборе индивидуально оптимальных доз побочные явления практически не отмечаются.
Результаты клинических испытаний препаратов в ряде лечебных учреждений кратко изложены в сборниках под редакцией Г. Н. Першина.
Р. М. Балаклеец приводит результаты лечения 45 больных ридинолом и 46 больных - циклодолом. В первой группе побочные явления в виде общей слабости, головокружения, тяжести в голове отмечены у 7 человек. После отмены препарата все явления быстро исчезли. Только у одного больного 62 лет с болезнью Паркинсона на 3-й день лечения появилось беспокойство, легкое затемнение сознания, слабость, тахикардия. После отмены ридинола эти явления прошли.
При лечении циклодолом, по данным того же автора, побочные явления установлены также у 7 из 46 лечившихся больных: незначительное головокружение, тяжесть в голове, сухость во рту. У 2 больных отмечено ощущение "легкого опьянения". Все симптомы побочного действия были менее выраженными, чем при приеме ридинола, и также быстро исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.
Из холинолитических средств с преимущественным действием на М-холинореактивные системы наиболее известны препараты растительного происхождения, главным образом алкалоиды группы атропина. Сравнительно недавно нашел широкое применение платифиллин. Он имеет некоторые преимущества перед атропином и назначается при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезиях кишечника, бронхиальной астме, спазмах кровеносных сосудов, в глазной практике. Побочные явления при передозировке те же, что и при передозировке атропина.
Г. Д. Цитрин опубликовал сообщение о необычной реакции на введение платифиллина - анафилактическом шоке. Больному 47 лет по поводу язвенной болезни, помимо многих других лекарств, однажды подкожно ввели 1 мл 0,25% раствора платифиллина, которым ранее больной никогда не лечился. Через 2-3 минуты после этого он принял внутрь 0,02 г папаверина, 0,5 г анестезина и 5 капель 0,1% раствора атропина. Сразу появились резкое жжение и зуд кожи всего тела, позывы на дефекацию и мочеиспускание, затрудненное дыхание. Кожа была резко гиперемирована, покрыта холодным потом и т. д. - симптомы шока. После применения соответствующих мер наступило улучшение. В последующие дни больного лечили только внутривенными вливаниями раствора глюкозы; через 11 дней он был выписан в удовлетворительном состоянии. Действительно ли платифиллин явился причиной анафилактического шока или обилие лекарств, принятых одновременно, - сказать трудно.
Из холинолитических средств заслуживают специального упоминания синтетические препараты - сложные эфиры карбоновых кислот, поскольку они малоизвестны и пока малодоступны практическим врачам. К таким препаратам относятся спазмолитик, бензацин, метацин, мепанит. Все четыре препарата обладают холинолитическим и спазмолитическим действием. Применяются они при патологических процессах и состояниях, при которых показаны атропин и платифиллин. При передозировке наблюдаются такие же побочные явления, как при передозировке атропина: тахикардия, сухость во рту, головокружение. Особенностью метацина является более слабое мидриатическое действие, что позволяет во время операции следить за изменениями диаметра зрачков.
В последнее время получен препарат с холинолитическими свойствами - арпенал. Показания к его применению те же, что и для других холинолитических и спазмолитических средств. Из побочных явлений отмечается сухость во рту, нарушение аккомодации, ощущение легкого опьянения, расстройство внимания, слабость, головокружение, сонливость. При повторном введении арпенала интенсивность побочных явлений постепенно уменьшается вплоть до полного исчезновения. В случае возникновения побочных реакций в первые дни лечения надлежит уменьшить дозу. Для предупреждения явлений опьянения следует вводить подкожно раствор кофеина. Нарушение аккомодации можно ликвидировать инстиляцией 0,5% раствора эзерина или 1-2% раствора пилокарпина.
Наряду с нейроплегическими в последние годы большой популярностью пользуются ганглиоблокирующие средства. Уже сейчас известно значительное число препаратов этой группы, но количество новых ганглиоблокаторов интенсивно растет.
Многосторонность действия ганглиолитиков и разнохарактерность вызываемого ими эффекта приводит к тому, что, оказывая благотворное терапевтическое действие на одни системы организма, они могут вызывать нежелательные явления со стороны других систем. Наиболее убедителен такой пример. Наряду с гипотензивным действием при гипертонической болезни ганглиолитики угнетают функции желудочно-кишечного тракта, вызывают атонию мочевого пузыря. И, наоборот, давая хороший терапевтический эффект при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, они могут вызвать значительное падение артериального давления (которое и без того при этой болезни часто бывает пониженным), что может стать тяжелым осложнением.
Вследствие блокады парасимпатической иннервации могут возникнуть расширение зрачков, слабость аккомодации, птоз, сухость кожи, сухость во рту, тошнота, задержка эвакуации желудочного содержимого, атония кишечника, атония мочевого пузыря с задержкой мочи.
Угнетение симпатической иннервации может вызвать церебральные, кардиальные, почечные расстройства, ортостатический коллапс, анорексию, сонливость, импотенцию.
Одним из наиболее активных и эффективных ганглиоблокаторов является бензогексоний. Его применяют при заболеваниях с нарушением нервной регуляции в расчете на то, что уменьшение поступления импульсов к органам окажется полезным, например, при спазмах периферических сосудов у больных гипертонической болезнью (без органических изменений сердечно-сосудистой системы), при гипертонических кризах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, каузальгиях и т. д. Ганглиоблокаторы назначаются также при кишечной, почечной и желчной коликах, при задержке мочевыделения у больных с циститами и камнями мочевого пузыря, при бронхиальной астме для купирования приступа.
В хирургии бензогексоний применяется для так называемой контролируемой или искусственно вызываемой артериальной гипотонии при больших операциях.
В отечественной и зарубежной литературе публикуются результаты лечения ганглиоблокаторами. Как и обычно, в первых сообщениях имеются восторженные отзывы о терапевтической эффективности ганглиоблокаторов. Но в дальнейшем, наряду с положительной оценкой появились описания побочных реакций и осложнений, большей частью являющихся следствием подавления парасимпатической активности.
При применении гексония может наблюдаться сухость во рту, слабость, головокружение, учащение пульса, расширение зрачков. Обычно эти явления проходят самостоятельно. Наиболее серьезным осложнением является ортостатический коллапс.
Под наблюдением В. А. Степаниденко находилось 56 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, получавших гексоний. После внутримышечного введения препарата (по 1 мл 2% водного раствора 2 раза в день) наблюдались слабость, головокружения, сонливость, уменьшавшиеся в своей интенсивности в последующие дни, а затем исчезавшие. И. Б. Шулутко, применявший диохин и диколин у 59 больных язвенной болезнью, также отметил быстро исчезавшие после отмены или уменьшения дозы препарата побочные явления - расстройство аккомодации, головокружение, общую слабость, сонливость, дрожание конечностей, вялость кишечника.
С. В. Базанова и В. В. Сгибова применили пентамин для лечения 42 больных, страдавших язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также дискинетическим запором. Побочные явления наблюдались у 6 больных (головная боль - у 3, усиление болей в эпигастрии - у 2), по только после первых инъекций, при дальнейшем же лечении побочные явления не возникали. У одной больной с язвенной болезнью и начинающимся климаксом после первой инъекции развились симптомы коллапса с падением артериального давления со 140/80 до 90/55 мм. У ряда больных отмечалась повышенная чувствительность к пентамину, в связи с чем хороший лечебный эффект давали малые дозы лекарства. После инъекций пентамина у них появлялось головокружение, ощущение опьянения и легкая сонливость. Побочные симптомы легко устранимы и не являются препятствием к использованию пентамина при лечении ряда внутренних болезней.
Недавно предложен новый препарат - пирилен, являющийся третичным амином. Главное свойство пирилена - его гипотензивное действие, но он рекомендуется и при спазмах периферических сосудов, при язвенной болезни желудка и др.
Пирилен в эксперименте оказался в 3 раза активнее гексония и в 2 раза - бензогексония, к тому же менее токсичным.
Применение пирилена при язвенной болезни пока ограничено. По наблюдениям Н. Л. Прощенко, при лечении пириленом 43 больных язвенной болезнью побочные явления отмечались довольно часто: симптомы легкого ортостатического коллапса у 5 больных, головокружение - у 7, головная боль и боль в сердце - у 3, чувство тревоги, озноб, нервная дрожь - у 3, сонливость - у 3, расстройство аккомодации - у 1, повышенная саливация - у 1, общая слабость и слабость в ногах - у 6, повышение температуры - у 3, повышение артериального давления - у 1, тахикардия - у 1, учащенное мочеиспускание - у 8 больных. Всего при применении малых доз пирилена побочные явления наблюдались у 21 больного, т. е. у половины больных, в связи с чем приходилось еще больше уменьшать дозу препарата или временно прекращать лечение. У 3 больных по причине индивидуальной непереносимости лечение пириленом было прекращено.
Ганглиоблокирующие средства более широко применяются при гипертонической болезни. А. X. Адырхаев, наблюдавший эффективность апрессина и ганглиоблокирующих препаратов при гипертонической болезни, сообщил, что апрессин часто вызывает побочные явления, в том числе крайне выраженные, тогда как комбинированная терапия апрессином и ганглиоблокаторами не сопровождается значительными побочными реакциями.
Е. В. Эрина и Т. А. Мартьянова при парентеральном назначении больным гипертонической болезнью пентамина и гексония побочные явления наблюдали нечасто, но у 7 человек вынуждены, были прекратить лечение из-за запора и метеоризма, не поддававшихся воздействию обычных симптоматических средств. У ряда больных отмечены более легкие проявления блокады парасимпатических ганглиев: сухость во рту, нарушение аккомодации и т. д. Они часто уменьшались при продолжающемся лечении или под влиянием небольших доз карбохолина.
М. Л. Горинштейн с соавторами проводили лечение диохином 72 больных гипертонической болезнью. У 4 больных они вынуждены были прекратить лечение из-за тошноты и усиления болей в сердце. По их данным, под влиянием диохина происходит очень резкое падение артериального давления, что, по-видимому, играло роль в возникновении побочных симптомов.
Диколин и димеколин - оригинальные отечественные препараты, близкие по ганглиоблокирующему действию к гексонию, пентамину, диохину, но значительно более активные и менее токсичные. Ю. И. Акимов наблюдал выраженные побочные реакции у больных гипертонической болезнью, леченных диколином. У 3 из 50 больных диколин вызвал резкое снижение артериального давления с явлениями коллапса, у 2 больных коллапс наступил через час после введения диколина (одной - внутрь 0,1 г, другой - подкожно 1,5 мл 1% раствора), у третьей больной коллапс возник через 4 часа, после приема внутрь 0,1 г диколина. Все больные были выведены из состояния коллапса инъекциями кордиамина и кофеина. Еще у 3 больных введение диколина вызвало ухудшение состояния: усилились головная боль, головокружение и тошнота, а также боли в области сердца. Диколин пришлось отменить.
А. Б. Шахназаров применил диколин у 19 больных (гипертоническая болезнь была у 9, бронхиальная астма и астматическое состояние - у 4, язвенная болезнь - у 6). Сухость во рту отмечена им у всех 19 больных, коллаптоидное состояние - у 2, запор - у 12, затрудненное мочеиспускание - у 2, состояние оглушения с потерей зрения - у 4 больных. Автор делает вывод, что новый ганглиоблокатор диколин не имеет никаких преимуществ перед гексонием.
А. И. Германов с сотрудниками, проводившие лечение димеколином 83 больных гипертонической болезнью, отметили кратковременное нарушение аккомодации у 22, сухость во рту - у 10, наклонность к запору - у 8, усиление болей в сердце - у 9, сердцебиение - у 2, сонливость - у 3 больных. У 2 больных после внутримышечных инъекций 1 мл 1 % раствора димеколина авторы наблюдали коллаптоидное состояние.
Т. Е. Вышинская сравнивала результаты лечения больных гипертонической болезнью диколином и димеколином. По ее наблюдениям, несмотря на большую близость этих препаратов в химическом отношении, они несколько отличаются по действию и взаимозаменимы.
При лечении диколином часто отмечалась горечь и сухость во рту, особенно в первые дни, кратковременное ухудшение зрения, выраженная общая слабость. У нескольких больных появился понос, сердцебиение, головокружение, субфебрилитет. У одной больной возникла динамическая кишечная непроходимость.
Димеколин, по наблюдениям Т. А. Вышинской, вызывает менее выраженные побочные явления, причем лишь после инъекций больших доз препарата. Только у одной больной с тяжелым хроническим нефритом при суточной дозе 1,2 г димеколина была повторная рвота и понос.
К обоим препаратам развивается привыкание, к димеколину - позже и менее выраженное, чем к диколину.
Клиническое испытание пирилена преимущественно при гипертонической болезни производилось в ряде лечебных учреждений. Зарегистрированы такие же побочные явления, как и при применении других ганглиоблокирующих средств.
В ряде зарубежных стран применяются мекамиламин, пентолиний и гексаметоний. Под наблюдением Мюнстера находилось 50 больных гипертонической болезнью, которым проводилось лечение мекамиламином. У 19 были побочные реакции, чаще всего запор, понижение зрения, головокружение и ортостатическая гипотензия, сухость во рту, задержка мочевыделения, понос и т. д.
В США и некоторых других странах ганглиоблокирующие средства применяются при тяжелых формах гипертонической болезни, включая злокачественную гипертонию и гипертоническую болезнь с нерезко выраженной почечной недостаточностью. Сирс и Хьюстон проводили наблюдения за эффективностью пентолиния и мекаламина, применив их в 78 случаях тяжелой гипертонической болезни, из них 47 по уровню диастолического давления и наличию отека соска зрительного нерва авторы отнесли к злокачественной форме, а 31 - к тяжелой доброкачественной. На основании своих наблюдений авторы пришли к заключению, что побочные реакции, большая часть которых является следствием подавления парасимпатической активности, ограничивают применение ганглиоблокаторов при таких формах гипертонической болезни.
Вызывают интерес сообщения в зарубежной литературе о наиболее тяжелых осложнениях со стороны легких при лечении ганглиоблокирующими препаратами.
Еще в 1953 г. Моррисон опубликовал сообщение о 3 больных злокачественной гипертонией, у которых под влиянием парентерального введения гексаметония развилась тяжелая одышка как следствие легочной инфильтрации. В последующие годы опубликованы более детальные описания этого осложнения.
Перри и Томас описали 8 случаев поражения легких, связанного, по их мнению, с лечением гексаметонием. Авторы изучали морфологические изменения легких в трех группах умерших: от митрального стеноза, от злокачественной гипертонии без применения гексаметония и от злокачественной гипертонии с применением гексаметония. Характерные изменения, называемые авторами "фибринозным пневмонитом", обнаружены в третьей группе, т. е. у страдавших гипертонической болезнью, лечившихся при жизни гексаметонием.
Хильдин и соавторы лечили женщину от гипертонической болезни резерпином, пентолинием, гидралазином и другими средствами в разные периоды в течение 3 лет. В июне 1957 г. у больной были обнаружены изменения в легких, а в августе того же года наступила смерть. Авторы не связывают возникшие в легких изменения типа "фибринозного пневмонита" с приемом гексаметония, поскольку больная его не получала. Однако надо учитывать, что лечение проводилось все же ганглиоблокирующими средствами.
Представляет интерес формулировка и подробное описание изменений, которые наблюдали Рестрепо и Байер у больного 22 лет с хроническим гломерулонефритом и высокой гипертонией (до 240/160 мм). Патологоанатомический диагноз (извлечение): диффузный прогрессирующий организованный интраальвеолярный и интерстициальный пневмонит, послуживший причиной смерти больного хроническим гломерулонефритом, леченного гексаметонием.
Изменения в легких обозначены как диффузный легочный фиброз со своеобразной дегенерацией легочной паренхимы и сосудистой эластической ткани.
Как упоминалось выше, имеется много ганглиоблокирующих препаратов. Достаточно сказать, что в книге З. Г. Гурвич приведены следующие ганглиоблокаторы: арфонад, диприн, пентаметон, пирилен, плегантин, синаплег.
Все ганглиоблокаторы оказывают сходное действие, отличаясь некоторыми особенностями. Всем им свойственно отрицательное влияние на организм в виде побочных явлений, то более, то менее частых и выраженных, главным образом вследствие воздействия на парасимпатическую нервную систему.
Противопоказаниями к применению ганглиоблокирующих средств являются: гипотония, выраженный атеросклероз, коронарная недостаточность, перенесенный в прошлом инфаркт миокарда и кровоизлияние в мозг, наклонность к тромбоэмболиям. К ним же, по-видимому, следует отнести хронический нефрит с абсолютной или относительной недостаточностью почек.
Слабо выраженные побочные явления в виде сухости во рту, общей слабости, головокружения, учащения пульса проходят обычно самостоятельно, иногда без прекращения лечения.
Для предупреждения ортостатического коллапса больному до введения препарата и не менее 2 часов после введения необходимо находиться в лежачем положении. При возникновении коллапса больного следует уложить в постель, придав ногам приподнятое положение, ввести мезатон или эфедрин, кордиамин, адреналин. При развитии атонии кишечника и мочевого пузыря можно применить карбохолин.
Во избежание гипогликемического эффекта, вследствие быстрого всасывания препарата, перед приемом рекомендуется выпить сладкий чай с булкой, что замедляет всасывание.