Наследственная тирозинемия, симптомы и лечение


Наследственная тирозинемия - редкое заболевание с еще неизвестной причиной.

Частота. Со времени первого наблюдения в 1956 г. уже опубликовано около ста сообщений; наибольшая частота имеется в скандинавских странах и в провинции Канады Квебек. По нашим данным это заболевание встречается в 5-6 раз реже, чем наследственная непереносимость фруктозы.

Передача. Передача происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Симптомы тирозинемии. Клинически при данном заболевании наблюдается избирательное поражение трех органов: печени, почек, поджелудочной железы.

Поражение печени. Поражение печени проявляется ее увеличением, плотной или твердой консистенцией, часто сочетающейся со спленомегалией. Довольно быстро (спустя несколько месяцев) развиваются признаки узлового цирроза печени. Непосредственная тяжесть поражения печени связана с возможностью развития тяжелой печеночной недостаточности, о чем свидетельствует появление субиктеричности, отеков, асцита, иногда даже геморрагического синдрома. По лабораторным данным печеночная недостаточность подтверждается наличием гипальбуминемии и особенно значительным уменьшением содержания различных факторов протромбинового комплекса; отмечено также уменьшение церулоплазмина в крови. Интересно, что почти всегда имеется стойкое увеличение в крови альфа-фетопротеина. При гистологическом исследовании печени обнаруживается более или менее выраженный аннулярный фиброз с малыми воспалительными проявлениями. Фиброз окружает узелки различного размера, представленные печеночными клетками; в некоторых из них имеется некроз или стеатоз. Кроме того, обнаруживается клеточный атипизм, особенно ядер, начиная с первых месяцев жизни ребенка.

Поражение почек. Поражение почек проявляется в тубулопатии, первые признаки которой, как правило, определяются немного позже, чем поражение печени. Первым признаком, по-видимому, является гипофосфоремия с повышенным клиренсом фосфора. В последующем постепенно присоединяются протеинурия канальцевого типа (глобулинурия), глюкозурия и общая гипераминоацилурия. Со второго семестра (2-й половине 1-го года) жизни ребенка тубулопатия доминирует вследствие развития витаминорезистентного гипофосфатемического рахита. В виде исключения отмечаются нарушения концентрационной функции почек и канальцевый ацидоз.

Поражение поджелудочной железы. Поражения поджелудочной железы обычно хорошо переносятся, за исключением некоторых форм с гипогликемией. При посмертном исследовании поджелудочной железы более чем в половине наблюдений обнаруживается гипоплазия островков Лангерганса.

Клинические формы. Могут быть выделены две формы заболевания в зависимости от тяжести клинических проявлений и возраста ребенка.

Острая форма обычно наблюдается в раннем грудном возрасте, начиная с первых недель жизни. Заболевание вначале проявляется пищеварительными нарушениями, на фоне которых обнаруживается увеличение печени и печеночно-клеточная недостаточность, последняя быстро становится выраженной и, при отсутствии семейных и географических данных, заставляет предполагать тяжелый гепатит. Течение этой формы обычно тяжелое, приводящее к смерти через несколько недель или месяцев при картине декомпенсированного цирроза печени, еще до появления признаков поражения канальцев почек.

Форма с менее грозным непосредственным прогнозом чаще наблюдается у более старших детей, начиная со второго семестра жизни. Она проявляется узловым циррозом без признаков тяжелой печеночной недостаточности, но в сочетании с тубулопатией и особенно с витаминорезистентным рахитом. Мало-помалу происходит задержка роста и увеличение массы тела. Эта форма имеет более замедленное течение и иногда осложняется гепатомой.

Лабораторные данные. Обычно наблюдаемые биохимические отклонения касаются метаболизма тирозина и метионина.

Нарушения обмена тирозина, что дало название болезни, проявляются увеличением содержания тирозина в крови и в моче, а также повышенной мочевой экскрецией его метаболитов: парагидроксифенилмолочной, парагидроксифенилпировиноградной, парагидроксифенилуксусной кислот и тирамина. Тирозинурия, значительная и ранняя, появляется с первых дней жизни и может быть выявлена с помощью реакции Миллона и пробой с нитрозонафтолом. Тирозинемия увеличена до 10 мг/мл, никогда не достигая таких высоких цифр, как при транзиторной гипертирозинемии новорожденного. Содержание фенилаланина в крови обычно нормальное. Полученные данные должны всегда интерпретироваться, однако, с учетом характера питания. Проба с пероральной нагрузкой тирозином в дозе 100 мг/кг приводит к увеличению гипертирозинемии и тирозинурии. Аналогичные результаты получаются при пероральной нагрузке фенилаланином. Совокупность этих нарушений представляется следствием дефицита активности парагидроксифенилпируватоксидазы.

Помимо этого, довольно часто имеется гиперметионинемия, выраженность которой варьирует в зависимости от состава питания, что, может быть, объясняет, почему в некоторых случаях она отсутствует. Пероральная нагрузка метионином в дозе 100 мг/кг увеличивает ее концентрацию в крови, не изменяя мочевую экскрецию гомоцистеина и сульфатов. Эти сдвиги могут быть объяснены уменьшением содержания фермента, активирующего метионин, и цистатионин-синтетазы, в то время как активность цистатионазы нормальная. Своеобразный запах «вареной капусты», иногда имеющийся у мочи этих больных, связан с ненормальным выведением кетокислоты метионина - альфа-кето-гамма-метилтиомасляной кислоты. Случаи гиперметионинемии могут соответствовать наследственной тирозинемии у лиц, пища которых содержит слишком много метионина.

Диагноз. Диагноз ставится по-разному, в зависимости от места проживания больного, где данное заболевание может быть относительно частым. Так, например, в провинции Квебек диагноз наследственной тирозинемии прямо предполагается при всяком поражении печени в раннем грудном возрасте. Там осуществляется программа неонатальной диагностики, имеющая целью раннее выявление всех новорожденных с гипертирозинемией. Обнаружение ненормального увеличения альфа-фетопротеина позволяет провести удовлетворительное разграничение транзиторной гипертирозинемии новорожденного от наследственной тирозинемии. В других регионах частота последней представляется меньшей, чем других инфекционных или метаболических поражений печени. Важными аргументами в пользу диагноза обменного поражения печени являются сведения о кровном родстве родителей; предшествующие заболевания идентичного характера в данной семье; признаки сопутствующего поражения канальцев почек. Возникновение в данном контексте, особенно во втором семестре жизни, витаминорезистентного рахита немедленно ориентирует в возможности наследственной тирозинемии, также как постоянное увеличение в крови альфа-фетопротеина. При отсутствии этих указаний вначале бывает очень трудно отличить наследственную тирозинемию от наследственной непереносимости фруктозы или галактоземии. При этих двух последних заболеваниях могут быть выявлены нарушения обмена аминокислот, совершенно идентичные таковым при наследственной тирозинемии, что свидетельствует об их неспецифическом характере. Действительно, увеличение в крови и в моче тирозина, метионина и их метаболитов представляется в значительной степени связанным с печеночно-клеточной недостаточностью, степень тяжести обусловливает возможность распада этих аминокислот. Помимо признаков, специфичных для наследственной непереносимости фруктозы и галактоземии, сохранение признаков поражения печеночных клеток, несмотря на исключение из пищи фруктозы и (или) галактозы, представляет в затруднительных случаях хороший аргумент в пользу возможности наследственной тирозинемии.

Патофизиология. Точная природа первичного дефицита и его последствий в печени и почках остается неизвестной. Нормализация тирозинемии, полученная с помощью диеты, бедной тирозином и фенилаланином, позволяет достигнуть только коррекции поражений канальцев и при раннем назначении предотвратить развитие витаминорезистентного рахита. Эта диета не предупреждает, однако, развития признаков поражения печени. В происхождении последних доказана роль гиперметионинемии: диета, богатая метионином, у морской свинки вызывает гиперметионинемию с гипергликемией; на вскрытии обнаруживается поражение печени и поджелудочной железы, но без поражения канальцев почек. Однако коррекция гиперметионинемии диетой, бедной метионином, у больных наследственной тирозинемией совсем не влияет на поражение печени и его течение. Современные гипотезы, касающиеся поражения печени, основываются на аналогии биохимических, гистологических и ультраструктурных изменений, возникающих в эксперименте при интоксикации этионином и метионином и у больных наследственной тирозинемией, галактоземией и наследственной непереносимостью фруктозы. Во всех этих случаях общим является уменьшение АТФ и УДФ в печени и в меньшей степени в почках. Это уменьшение развивается вторично, вследствие отсутствия усвоения соединений S-аденозилметионина или этионина и неорганического фосфора в форме фруктозо-1-фосфата или галактозо-1-фосфата. Имеют значение повреждение митохондрий, изменения электролитов, нарушение обмена в ядрах и нарушение синтеза РНК, белков и триглицеридов с накоплением в печени жиров и развитием стеатоза. Целостность клеток, таким образом, нарушается.

Нарушение обмена метионина и тирозина при наследственной тирозинемии может, однако, представлять только вторичные проявления еще невыясненного первичного поражения.

Лечение. При отсутствии точных сведений о действительной причине болезни целью лечения является ограничение или коррекция некоторых симптомов, связанных с аномалией обмена тирозина. С этих позиций была предложена диета, бедная тирозином и фенилаланином, которая иногда сочетается с ограничением метионина. При такой диете используются коммерческие продукты, бедные этими аминокислотами. Наш опыт показывает, что в течение первых месяцев жизни основу питания в отношении обеспечения белками может представлять разведенное материнское молоко. Содержание в пище тирозина, фенилаланина и метионина определяется постепенно у каждого больного; обычно количество этих аминокислот, необходимое для нормализации их уровня в крови, составляет около 30-50 мг/(кг-сут). Показано также, что максимальное суточное поступление каждой из этих аминокислот остается у одного и того же ребенка постоянным, независимо от возраста и массы тела. Однако их поступление должно изменяться во время ситуаций, вызывающих эндогенный гиперкатаболизм. Контроль должен осуществляться путем регулярного определения содержания аминокислот в крови, чтобы ограничительная диета была не слишком строгой без риска вызвать их недостаток. Некоторые авторы добавляют к диете холин, цистин, АТФ, витамин В6, однако до сих пор не доказано, что эти средства улучшают состояние.

Результаты диетотерапии в отношении поражения канальцев хорошие, в отношении поражения печени - посредственные. Даже при назначении с первых дней жизни диета, по-видимому, существенно не влияет на течение острых форм. При менее тяжелых формах диета не изменяет отдаленную эволюцию и не предупреждает развитие цирроза печени и иногда рака печени. В некоторых случаях после нескольких месяцев диетотерапии наблюдалось состояние выздоровления, подтвержденное в последующем пробами с нагрузкой аминокислотами. В действительности для подтверждения возможности выздоровления важно доказать, что первичное заболевание действительно является наследственной тирозинемией, так как некоторые болезни могут, в связи с острой транзиторной печеночно-клеточной недостаточностью, проявляться вполне аналогичным образом.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Алажилль Одьевр

Еще по теме:


Наталья, 25.02.2015 16:41:52
Отдам банку TYR-Anamix infant бесплатно!
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: