Метаболизм и дефицит фолиевой кислоты у детей, лечение

Противосудорожный и другие медикаменты, способные вызвать мегалобластную анемию. В настоящее время точно установлено, что мегалобластная анемия может быть следствием приема фенитоина в отдельности или с другими противосудорожными препаратами примидона в отдельности или вместе с другими медикаментами и барбитуратов различных типов в отдельности. Мегалобластная анемия встречается чаще у больных, принимающих медикаменты всех трех типов, чем у больных, принимающих медикаменты двух типов, например фенобарбитон плюс дифенилгидантоин или примидон. Малпа и соавторы обнаружили макрофитоз у 11% и низкий фолат сыворотки у 37% из группы таких больных, отобранных в случайном порядке. Мегалобластная анемия развивается менее чем у 0,75% больных. Она всегда вызывается дефицитом фолиевой кислоты и всегда поддается лечению фолиевой кислотой.

У больных с мегалобластной анемией наблюдается низкий уровень фолата в сыворотке и фолата эритроцитов. Экскреция ФИГК часто нормальная. Скорость клиренса введенного фолата нормальна, если нет анемии. Предполагалось, что эти данные указывают на медикаментозную блокаду метаболизма фолата, а не на истинный дефицит фолата. Адекватная диета может предохранить от макроцитоза. Однако при оптимальном приеме фолата, эта блокада, по-видимому, вызывает истинную мегалобластную анемию. Эти изменения, как правило, снимаются фолиевой кислотой, даже дозой всего лишь 25 мкг в сутки при продолжающемся приеме дифенилгидантоина. С другой стороны, если медикамент, вызывающий изменения, будет отменен, то наблюдается гематологический ответ. Как ни странно, у больных с мегалобластной анемией может быть низок также уровень витамина В12 в сыворотке. Вряд ли это указывает на истинный дефицит, так как этот уровень также поднимается вскоре после начала лечения фолиевой кислотой.

Неизвестно, где именно находится биохимическое место действия этих противосудорожных медикаментов, но, возможно, следует отметить, что все три являются замещенными пиримидинами и что птеридиновая часть фолиевой кислоты также содержит пиридиновое кольцо, как отметили Гирвуд и соавторы. Есть некоторые указания на то, что дифенилгидантоин подавляет синтез ДНК.

В ликворе уровень фолата в норме примерно в 3 раза больше, чем его концентрация в сыворотке. И это соотношение сохраняется у больных, получающих противосудорожные препараты. Низкий уровень фолата в ликворе может быть сопоставлен с умственным статусом детей, которые долгое время получают противосудорожные медикаменты. У больных, получающих высокие дозы, могут наблюдаться прогрессирующая деменция, психозы, депрессии, умственная отсталость и неправильное поведение. Эти симптомы могут быть смягчены введением фолиевой кислоты. К сожалению, фолиевая кислота может увеличить частоту приступов, но, видимо, этого можно избежать, если одновременно вводить витамин B12. Ньюбауэр, обследовавший 50 детей с эпилепсией, подтвердил это наблюдение и показал, что комбинированное лечение фолиевой кислотой и витамином B12 может благоприятно повлиять на их умственный статус, не увеличивая частоты и тяжести приступов. Он применял относительно большие дозы, а именно 10-15 мг фолиевой кислоты в сутки и 1000 мкг витамина B12 еженедельно до нормализации их уровней в сыворотке, а затем переходил на высокие поддерживающие дозы. По-видимому, эпилептогенное действие фолиевой кислоты проявляется лишь после того, как больные принимают высокие дозы (15 мг в сутки) в течение 3-6 месяцев.
 
В последнее время интерес исследователей привлекает к себе противобактериальный комбинированный препарат ко-тримоксазол. По-видимому, он усугубляет степень уже существующей мегалобластной анемии в нормальных дозах и может вызвать мегалобластные изменения у нормальных лиц, если вводится в завышенных дозах. Возможно, необходимой предпосылкой является неустойчивый баланс фолата. Десятидневный курс этого медикамента у детей Уганды с тяжелыми нарушениями белкового содержания и калорийности пищи увеличил экскрецию ФИГК, но не вызвал анемию и макроцитоз. Этот медикамент не следует назначать беременным.

Врожденные нарушения, связанные с метаболизмом фолата. Одна группа этих расстройств характеризуется мегалобластной анемией без дефицита фолата и витамина В12. Другая группа характеризуется умственной отсталостью с патологически высоким фолатом в сыворотке и повышенной или неповышенной экскрецией ФИГК. Все эти нарушения очень редки. Обычно в литературе описываются отдельные случаи или какая-то одна семья.

Несколько чаще, чем другие нарушения, в литературе упоминается оротовая ацидурия. Пока описано 4 больных. У них развилась мегалобластная анемия в грудном возрасте - на 2-м, 3-м (у 2) и 7-м месяце жизни. Уровень фолата в сыворотке был высоким, уровень витамина B12 в сыворотке нормальным. Лечение фолиевой кислотой, витамином B12 и неочищенным экстрактом печени не дало эффекта. Клинически у детей наблюдалось отставание роста и развития. Моча содержала многочисленные бесцветные кристаллы оротовой кислоты, которые осаждались на холоде. Установлено, что биохимическая блокада вызвана дефицитом двух ферментов, непосредственно предваряющих синтез уридин-5-фосфата. В эритроцитах, лейкоцитах и культуре фибробластов кожи обнаружен очень низкий уровень этих ферментов оротидиловой пирофосфорилазы и оротидиловой декарбоксилазы. У многих родственников в одной семье обнаружен частичный дефицит фермента. Предполагается, что это означает гетерозиготное носительство. Как и следовало ожидать по локализации метаболической блокады уридиловой кислоты, лечение уридином в дозе от 1 до 1,5 г в сутки вызвало полную гематологическую реакцию и восстановило нормальные темпы роста. Это лечение уменьшает также выделение оротовой кислоты. У ребенка 5 лет, т. е. более старшего возраста, фолиевая кислота вызвала частичную реакцию.

В литературе описаны другие случаи врожденной или наследственной мегалобластной анемии, которые поддаются лечению фолиниевой кислотой или тиамином, но не излечиваются фолиевой кислотой или витамином B12. У двух сестер, которые были осмотрены по поводу тяжелой мегалобластной анемии в возрасте 3 и 7 недель, при нормальном уровне фолата и витамина B12 в сыворотке фармакологические дозы фолиевой кислоты 15 мг в сутки и 1000 мкг витамина B12 внутримышечно в неделю дали хороший эффект. У этих детей не наблюдалась экскреция оротовой кислоты и фолиниевая кислота не дала эффекта. Поэтому можно полагать, что блокада на пути синтеза пиримидина располагалась несколько ниже, чем при оротовой ацидурии.

Врожденный дефицит формиминотрансферазы ведет к патологической экскреции ФИГК и гиперфолиацидемии в сочетании с умственной отсталостью, но не вызывает мегалобластной анемии. Экспериментальный дефицит железа у крыс также ведет к снижению активности этого фермента, а следовательно, к экскреции ФИГК, поэтому предполагалось, что таким образом можно объяснить дефект метаболизма фолата, вызванный дефицитом железа.

Гиперфолиацидемия без повышенной экскреции ФИГК описана при врожденном дефиците циклогидразы. Опять-таки она сопровождалась умственной отсталостью, но мегалобластной анемии не было. Эти врожденные дефициты трех ферментов у умственно неполноценных детей Японии имеют клинические и электроэнцефалографические признаки, обсуждавшиеся Аракавой. Учитывая связь между нарушением умственной сферы при врожденных дефектах всасывания фолата с низким уровнем фолата в сыворотке и указанными выше синдромами с высоким уровнем фолата в сыворотке, надо полагать, что эта проба явно целесообразна при обследовании больных с умственными дефектами неясного происхождения.

Заболевания с повышенной потерей фолата. Больные с хроническими болезнями почек, по-видимому, теряют фолат, но не витамин В12 при перитонеальном диализе и гемодиализе. Уровень фолата в сыворотке был нормальным у 11 больных с хронической почечной недостаточностью, не нуждавшихся в гемодиализе, и низким у 9 из 10 больных, у которых регулярно повторялся диализ. На этом основании Хамперс и соавторы рекомендовали дополнительно вводить фолиевую кислоту таким больным.

Потеря фолата может быть увеличена также при болезни печени. При активном вирусном гепатите экскреция с мочой была повышена от нормальной средней величины 9,5 мкг/сут до 31,1 мкг/сут, а при застойной гепатомегалии вследствие сердечной недостаточности - до 35,7 мкг/сут. Предполагалось, что эта потеря может быть важным фактором, вызывающим дефицит фолиевой кислоты при хронических заболеваниях печени и недостаточном приеме. Она может объяснить также патологические результаты теста на ФИГК, полученные Руком и соавторами у страдающих заболеваниями сердца в грудном и детском возрасте.

Повышенная потеря фолата через почки обнаружена также у новорожденных. Предполагается, что это связано с низкой канальцевой реабсорбцией. Средняя суточная потеря в первые 5-6 дней была почти в 8 раз больше, чем у взрослых, и с избытком объясняла снижение уровня фолата в плазме, отмеченное в том же периоде. У одного недоношенного ребенка потеря через почки оставалась высокой в течение всего-1-го месяца жизни. Средняя потеря составляла 1,87 мкг/кг в сутки в первые пять дней и была примерно такой же, как ежедневный прием фолата в молочных смесях концентрации от 2 до 10 мкг у ребенка с массой тела 3 кг. Эти данные могут объяснить неустойчивый баланс фолата у новорожденных.

Лечение

Установившийся дефицит фолиевой кислоты можно успешно лечить назначением внутрь 5 мг фолиевой кислоты в сутки. Эта доза чистого моноглутамата хорошо всасывается даже при активном синдроме мальабсорбции. На практике единственным показанием к парентеральному применению фолиевой кислоты является рвота или тяжелое состояние ребенка, когда жизненно важно обеспечить быстрое действие первой дозы. При тромбоцитопении внутримышечный путь, очевидно, противопоказан.

Если имеется тяжелая анемия, то показано небольшое переливание крови, так как нельзя ожидать, что гемоглобин значительно повысится раньше, чем через неделю. Трансфузию надо делать возможно медленнее, чтобы не вызвать сердечной недостаточности, и ввиду общего системного действия дефицита фолата фолиевую кислоту надо ввести еще до трансфузии. При неосложненном дефиците фолата наблюдается полный гематологический ответ на применение "физиологических" доз - 200 мкг в сутки. Уровень железа в сыворотке падает до низкой величины между 24 и 48 ч, ретикулоцитоз появляется между 2-м и 3-м днем, сопровождаемый циркуляцией в крови нормобластов, и "пик" ретикулоцитов достигается между 5-м и 7-м днем. Повышение числа ретикулоцитов может сопровождаться параллельным повышением количества лейкоцитов и тромбоцитов. Содержание гемоглобина и число эритроцитов значительно увеличиваются на 2-й неделе, а в дальнейшем несколько медленнее. Гиперсегментация сегментоядерных клеток исчезает на 2-й неделе. Клиническое улучшение можно заметить значительно раньше.

Надо учесть возможность множественных дефицитов, особенно железа, аскорбиновой кислоты и при синдромах мальабсорбции витаминов A, D и К вместе с комплексом В.

Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби