Метаболизм и дефицит фолиевой кислоты у детей, лечение

Биохимия фолиевой кислоты и ее производных

Птероилглутаминовая кислота - это основное вещество в группе соединений, которые обозначают общим термином: фолиевая кислота, или фолат (Комиссия по биохимической номенклатуре). Вещества, имеющие биохимическое значение в метаболизме фолата, образуются из птероилглутаминовой кислоты в результате следующих процессов:

1) восстановления до 7-8-дигидро- и 5-6-7-8-тетрагидрофолатов;

2) замещения формилом или другой карбоновой группой водорода в позиции 5 или 10 или образования связи между позициями 5 и 10;

3) соединения гамма-глутамил-карбоксильной группы с новыми молекулами L-глутаминовой кислоты и образование три- и гепта-глутаминовых производных.

Фолиевая кислота может выполнять свою метаболическую роль, т. е. быть акцептором или донатором метиловых, формиловых и других монокарбоновых фрагментов только в восстановленном виде. Глутамиловые соединения важны, так как в основном активность фолатов в тканях животных, включая эритроциты, и в диете связана с этой формой. Кроме того, физиологические коферменты, необходимые для некоторых из реакций переноса монокарбоновой группы, могут находиться в этой форме полиглутамилового соединения.

Пищевые источники фолиевой кислоты

Чанарин и соавторы показали, что только 25% пищевого фолата находится в "свободной" форме моноглутамата, которая поддается микробиологическому определению. Перри обнаружил более низкую цифру - 10%. Остальная часть присутствует в виде полиглутаматных соединений (преимущественно гепта-глутамат), которые могут быть определены микробиологически только после гидролиза с превращением в моноглутаматную или триглутаматную форму. Во многих тканях животных и растений, включая поджелудочную железу кур, присутствуют соединения, отщепляющие полиглутамиловые цепи. Их физиологическая роль может быть различной у разных видов животных. У кур связанные формы фолиевой кислоты могут быть полностью усвоены. Данные для человека противоречивы, но есть указания, что примерно 1/3 связанного фолата может быть усвоена из пищи.

Более половины фолата, как связанного, так и свободного, содержится в виде 5-метил-тетрагидропроизводных, которые определяются в пробе с L. casei, но не в пробе со Strep, feacalis. Основная часть фолиевой кислоты пищи не обязательно присутствует в виде 5-метилтетрагидрофолата, но именно в этой форме фолаты всасываются в портальную кровь. Таким образом, проба с L. casei, вероятно, является лучшим из различных вариантов определения фолата, усваиваемого из пищи; возможно, однако, что эта проба несколько занижает его количество.

Всасывание фолатов. Всасывание фолатов происходит в основном в проксимальном отделе тощей кишки, где всасывается 80-90% моноглутаматов и около 30% полиглутаматов. Не ясно, активны ли ферменты конъюгаз, содержащиеся в кишечном соке у человека при соответствующем рН кишечника, и всасывается ли часть полиглутаматов без гидролиза. Птероилглутаминовая кислота всасывается путем активного процесса против тридцатикратного градиента концентрации в верхнем отделе тощей кишки, а в нижнем отделе тонкого кишечника, возможно, она абсорбируется только путем диффузии. При целиакии нарушается активное всасывание в верхней части тощей кишки, но не более медленное всасывание в ее дистальном отделе. Последние исследования показали, что фолиевая кислота также хорошо всасывается.

Значительная часть абсорбированного фолата поступает в портальную кровь в виде производных 5-метил-тетрагидрофолата, вероятно, как результат метаболических процессов в кишечном эпителии. В равной мере всосавшиеся и введенные парентерально фолаты поступают в печень и в другие ткани, где они вступают в состояние равновесия с существующими резервами фолатов и вытесняют в систему циркуляции эквивалентное количество 5-метил-тетрагидрофолата, на долю которого приходится основная часть активности сывороточного фолата. Большая часть фолата печени депонируется в виде полиглутамата. Были описаны различные тесты на всасывание фолата, основанные на выведении его с мочой после приема внутрь или парентерального введения; на определении его уровня в крови после дозы 40 мкг фолата на 1 кг массы тела, введенного вслед за насыщением фолатом или на всасывании фолата, меченного тритием. Эти тесты не вполне пригодны для систематического использования в педиатрии.

Определение уровня фолата в организме

Определение фолата в крови. Низкий уровень фолата в сыворотке указывает на отрицательный баланс его; низкий уровень фолата в эритроцитах указывает на опустошение его эритропоэтических резервов; повышенная экскреция формиминоглутаминовой кислоты (ФИГК) указывает на нарушение функции фолатов как акцептора моноуглеродных единиц. Морфологические критерии мегалобластических изменений и анемия указывают на финальную стадию истощения содержания фолата, достаточно тяжелую, чтобы отразиться на гемопоэзе.

С точки зрения педиатра удобно, что фолат цельной крови можно определить, а следовательно, и вычислить фолат эритроцитов, взяв всего лишь 0,05 мл крови из пальца или путем прокола пятки. Теоретический недостаток определений, который не представляет особого значения в педиатрии, состоит в том, что эритроцитарный фолат в отличие от сывороточного низок не только при дефиците фолата, но и при дефиците B12.

Тест ФИГК. Формиминоглутаминовая кислота (ФИГК) - это нормальный продукт распада гистидина. Однако для ее дальнейшего метаболизма требуется тетрагидрофолат в качестве акцептора монокарбоновой формиминовой группы. При дефиците фолата или другого метаболического блока на этом пути после гистидиновой нагрузки увеличена экскреция ФИГК. Для того чтобы получить точные результаты, как гистидиновая нагрузка, так и экскреция ФИГК должны определяться количественно.

Лунбай и Куперман предлагали давать внутрь гистидин по 0,12 г на фунт массы тела (0,26 г/кг), но Ваниер и Тайс показали, что с равным успехом можно использовать дозы в 0,1-0,2-0,3 г/кг. Более высокие дозы (0,5 г/кг) могут вызвать патологическую экскрецию ФИГК даже у нормальных грудных детей и взрослых с достаточным содержанием фолата в организме. При помощи электрофоретических методов у здорового человека после соответствующей гистидиновой нагрузки нельзя обнаружить ФИГК, но количественные ферментативные методы показывают, что у здоровых взрослых существует небольшая экскреция 1-17 мг (в среднем 9 мг), а у грудных детей - до 6 мг.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолата, экскреция постоянно увеличена во много раз. Существует точная корреляция между низким уровнем фолата в эритроцитах, положительным тестом на ФИГК и мегалобластной анемией. По своей чувствительности тест на ФИГК ближе к уровню фолата в эритроцитах, чем к уровню фолата в сыворотке. Однако этот тест менее специфичен, чем определение эритроцитарного фолата, так как результаты его могут быть искажены при заболеваниях печени, в том числе и у детей с инфекционным гепатитом, саркоидозом, врожденным дефицитом формиминотрансферазы и у здоровых детей в первые месяцы жизни, что, возможно, объясняется некоторой степенью незрелости печени. Лечение метотрексатом повышает экскрецию ФИГК в степени, которую можно предвидеть заранее. Дефицит В12 часто сопровождается положительным тестом на ФИГК, возможно, из-за того, что тетрагидрофолат теряется в метилфолатовой "ловушке". Как и при определении эритроцитарного фолата, это обстоятельство, отражающееся на возможностях диагностики, менее важно в педиатрии, чем в терапии взрослых. В какой-то мере можно отграничить дефицит фолиевой кислоты от таких заболеваний, как патология печени, если наблюдать эффект лечения фолатом на тест ФИГК. При истинном дефиците фолата экскреция ФИГК снижается после 24 ч лечения фолатом. При дефиците В12 эта экскреция уменьшается после лечения как B12, так и фолатом.

В процессе распада гистидина непосредственным предшественником ФИГК является урокановая кислота. Она превращается в ФИГК благодаря печеночному ферменту уроканазе. Количество этого фермента уменьшено при недостатке белков в пище, что может объяснить повышенную экскрецию урокановой кислоты у грудных детей, страдающих квашиоркором, а также при болезнях печени, злокачественных процессах и инфекциях. Экскреция урокановой кислоты может быть повышена также при дефиците фолата в результате подавления по принципу "обратной связи" при, накоплении ФИГК. Эти соображения важны, если используются ферментативные пробы на ФИГК, так как они измеряют комбинированную экскрецию ФИГК и урокановой кислоты (однако тесты, поставленные параллельно с разрушением ФИГК нагреванием и без него, позволяют измерять по отдельности оба вещества).

Гематологические изменения. Мегалобластные изменения - это предпоследнее, а анемия - последнее следствие дефицита фолата. Морфологические изменения аналогичны при дефиците фолата и В12. Для выявления мегалобластного процесса важнее всего внимательно исследовать хорошо приготовленные и окрашенные мазки крови. Окончательное подтверждение можно получить, наблюдая за реакцией ретикулоцитов на "физиологические" дозы фолиевой' кислоты или витамина B12.

Периферическая кровь. При легкой анемии наблюдается постоянный небольшой макроцитоз, который легко не заметить, если исследовать кровь не в стандартизованных условиях при помощи привычного микроскопа. Эритроциты нормально гемоглобинизированы, некоторые из них овальные. При более тяжелой анемии имеется резкий анизоцитоз (т. е. повышенная вариабельность размера клеток) из-за присутствия пойкилоцитов, а также резко увеличенных макроцитов. Возможно, эти фрагменты красных клеток образуются при повреждении патологически больших макроцитов во время прохождения по капиллярам - ситуация, аналогична образованию фрагментированных клеток при микроангиопатической гемолитической анемии. Этот процесс может объяснить гемолитический элемент, который иногда наблюдается при тяжелой мегалобластной анемии.

Гиперсегментация нейтрофилов - это раннее изменение при мегалобластном гемопоэзе. В норме не более 5% циркулирующих сегментоядерных клеток, имеет более четырех долек. При мегалобластной состоянии их. число часто увеличено более чем до 10%. Может присутствовать также небольшое количество макрополицитов, т. е. патологических больших сегментоядерных клеток с 8 и более сегментами ядра.

Исследование мазков, приготовленных из лейкоцитарно-тромбоцитарного слоя, получаемого при центрифугировании крови, может выявить изменения, указывающие на мегалобластное состояние, прежде, чем это состояние можно будет легко распознать в обычных мазках. В педиатрии этот метод может быть применен при исследовании капиллярной крови с помощью гепаринизированных пробирок для микрогематокрита, которые центрифугируют 5 мин при 750 об/мин. Макроциты, тельца Хауэлла-Жолли и ядерные красные клетки с мегалобластными признаками концентрируются преимущественно в этой пограничной зоне между плазмой и эритроцитной массой. Если в таких мазках будут обнаружены зрелые мегалобласты, то иногда отпадает необходимость в исследовании костного мозга.

Костный мозг. Обычно вопрос о наличии или отсутствии мегалобластного эритропоэза окончательно решается путем исследования костного мозга. Необходимы хорошо фиксированные, хорошо окрашенные и приготовленные мазки. Для выявления ранних мегалобластных изменений непригодны раздавленные или размозженные мазки.

Основные изменения наблюдаются в эритроидных предшественниках. Однако поражаются также миелоидные и мегакариоцитарные ростки. Это проявляется в лейкопении и тромбоцитопении, которая иногда сопутствует тяжелой мегалобластной анемии.

Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби