Метаболизм и дефицит фолиевой кислоты у детей, лечение

Мегалобласты образуются в процессе задержанного созревания ядер, зависимого от синтеза ДНК, для которого необходим тетрагидрофолат. Существует асинхронность между ядром и цитоплазмой, относительно более зрелой, чем ядро, включая преждевременное появление гемоглобина в цитоплазме. Диаметры ядра и всей клетки слишком велики для данной стадии созревания. Ядерный хроматин выглядит как сито, тогда как в нормобластах он образует более грубые комки. Ранние мегалобласты и промегалобласты имеют темно-синюю цитоплазму при окрашивании по Романовскому (окраска по Лейшману или Райтсу). Промежуточные мегалобласты имеют пурпурную или серую цитоплазму из-за присутствия гемоглобина. Поздние мегалобласты имеют ортохроматическую, полностью гемоглобинизированную цитоплазму, т. е. окрашены так же, как и зрелые эритроциты. В нормобластном костном мозге такие ортохроматические эритробласты встречаются редко. Кроме того, мегалобласт отличается от позднего нормобласта своими размерами и частым наличием телец Хауэлла - Жолли, других ядерных фрагментов и иногда атипичными митозами. При тяжелой мегалобластной анемии наблюдаются все стадии мегалобластов и ясно заметны промегалобласты и ранние мегалобласты с их интенсивной базофилией. При легкой или ранней мегалобластной анемии может быть изменена только часть поздних эритробластов и иногда миелоидных предшественников. С практической точки зрения важно, что сопутствующий дефицит железа или талассемия может частично маскировать мегалобластные изменения вследствие нарушения соответственно синтеза гемоглобина.

Во всем миелоидном ростке средний диаметр клеток может быть увеличен при мегалобластной состоянии, но наиболее явное увеличение по сравнению с нормой наблюдается со стороны метамиелоцитов. Эта поздняя форма миелоцита имеет почкообразное ядро и нормальный Диаметр в 11-15 нм (в среднем 13 нм). При мегалобластном состоянии большинство клеток имеет диаметр более 14 нм, а некоторые даже 18 нм. Несегментированные "палочкоядерные" клетки также крупнее (верхний предел нормы 13-16 нм) - это так называемые гигантские палочкоядерные клетки. Вероятно, не следует ставить диагноз мегалобластной анемии, основываясь только на миелоидных изменениях. Не вполне ясна связь между гигантскими палочкоядерными клетками в костном мозге и гиперсегментированными сегментоядерными в периферической крови. Оба явления, возможно, отражают один и тот же процесс нарушения миелопоэза. Не ясно, образуется ли гиперсегментированная сегментоядерная клетка из гигантской палочкоядерной, и нет никаких доказательств, которые подтверждали бы традиционное представление о том, что большее число сегментов указывает на старший возраст клетки. Возможно, следует отметить, что при аномалии Пельгера-Хюэта, когда большинство сегментоядерных клеток крови не сегментировано, костномозговые метамиелоциты мельче, чем нормальные.

В мегакариоцитах при тяжелой мегалобластной анемии наблюдается более раскрытый рисунок ядерного хроматина, чем в норме. Даже при тромбоцитопении количество их обычно нормальное и наблюдается отпочкование тромбоцитов.

Баланс фолиевой кислоты в грудном и детском возрасте

Суточная потребность в фолиевой кислоте. У взрослых эта потребность, вероятно, составляет от 50 до 100 мкг в сутки. Согласно подсчетам, у грудных детей суточная потребность в фолате колеблется от 20 до 50 мкг. Исследования Сулливана и соавторов позволяют думать, что эта потребность меньше 50 мкг. Они установили, что указанная доза дала полный гематологический ответ у 2 детей с мегалобластной анемией, вызванной диетой, состоящей из козьего молока и содержащей меньше 12 мкг фолиевой кислоты в сутки. Работа Велеза и соавторов указывает на то, что потребность составляет около 20-30 мкг в сутки. Авторы установили, что прием от 9 до 20 мкг фолиевой кислоты в сутки вызывает ремиссию у детей с мегалобластозом, страдающих квашиоркором или маразмом, диета которых содержала менее 10 мкг в сутки. Это соответствует данным о том, что специальная диета по поводу мочевой болезни "кленового сиропа" вызывает дефицит фолиевой кислоты. Данная диета содержит от 9 до 11 мкг фолиевой кислоты в сутки. Наблюдения Гитиса и Трипату позволяют думать, что потребность может быть различна у разных больных. Из 2 детей с алиментарной мегалобластной анемией у одного в возрасте 9 месяцев (масса тела 5,6 кг) положительный эффект был вызван дозой 35 мкг, но дозы 15 и 25 мкг не были эффективными. У другого ребенка (возраст 12 месяцев, масса тела 5,4 кг) благоприятный эффект был дважды вызван меньшей дозой-15 мкг в сутки.

При попытках определить потребность, основанных на другом методе, были получены цифры в том же диапазоне. Матов и соавторы указали, что грудной ребенок ежедневно выпивает около 80 мл грудного молока. Исходя из подсчитанной ими концентрации (24 мкг/л), при таком объеме ребенок должен получать 20 мкг в сутки. Более новые вычисления Форда и Скотта, которые получили цифру ближе к 50 мкг/л, показывают, что прием фолата должен составлять 40 мкг в сутки. По сравнению с этой цифрой суточной потребности в 40 мкг Ваниер и Тойс показали, что потребление фолата на цельном молоке "Cow and Gate" у двух доношенных детей составляло 29,7 и 26 мкг в день. Те же авторы установили, что у недоношенного ребенка с массой тела 2 кг, получавшего половинную молочную смесь "Cow and Gate", прием фолиевой кислоты может составлять всего лишь 7 мкг в сутки. Робертс и соавторы получили похожие низкие цифры потребления фолата у недоношенных детей, получающих сцеженное кипяченое грудное молоко, смешанное от нескольких матерей.

Содержание фолата в организме новорожденного. Уровень сывороточного и эритроцитарного фолата у новорожденного выше, чем у матери. Это относится в равной мере к недоношенным и к доношенным детям. Даже глубокий дефицит фолата у матери с мегалобластной анемией не вызывает анемии у ребенка. Данные о том, существуют или не существуют связи между уровнем эритроцитарного фолата у матери и плода, противоречивы. Однако ребенок, по-видимому, может забирать доступное количество фолата в ущерб матери. Весьма вероятно также, что широко распространенная практика дополнительной дачи фолиевой кислоты матери во время беременности увеличивает резервы фолата у новорожденного.

После рождения сывороточный и эритроцитарный фолат падает до субнормальных величин взрослых. Это падение ясно выражено к 8 неделе. У грудных детей, родившихся в семьях, мало обеспеченных материально, уровень более низкий. У детей, вскармливаемых искусственно, он также ниже, чем у детей, вскармливаемых грудью. Вероятно, это объясняется потерей фолата во время приготовления искусственных смесей, как упомянуто выше. Ваниер и Тойс приходят к выводу, что "пограничные резервы фолата на 1-м году жизни, вероятно, объясняются приемом количества, едва достаточного для удовлетворения потребности быстрого роста. Это может привести к быстрому развитию клинически выраженного дефицита во время заболеваний". У искусственно вскармливаемых детей получение фолата с пищей недостаточно, особенно если ребенок получает кипяченую, пастеризованную или стерилизованную смесь.

У недоношенных детей баланс фолата еще менее устойчив. Снижение эритроцитарного и сывороточного фолата более выражено, чем у доношенных. Шойания и Гросс установили, что у 9 из 15 детей, родившихся с массой тела меньше 1,7 кг, уровень фолата в сыворотке был низким в возрасте 1-2 мес. Ваниер и Тойс подтвердили и продолжили эти наблюдения. Они указывают, что из 20 детей, родившихся с массой тела от 1,1 до 2 кг (средняя масса 1,4 кг), а у 13 был низкий уровень сывороточного фолата, у 8 - низкий уровень эритроцитарного фолата, и у 4 были положительные тесты на ФИГК в возрасте 2-3 месяцев (у нормальных грудных детей в этом возрасте тесты на ФИГК отрицательные, даже если измеренный уровень фолата низкий). Резкое снижение эритроцитарного и сывороточного фолата в большой группе недоношенных детей (масса тела до 2,5 кг) ясно видно из данных Робертса. Даже если мать принимает профилактически фолиевую кислоту во время беременности, уровень эритроцитарного фолата у недоношенного ребенка падает ниже нормы после трехмесячного возраста.

Заболевания, связанные с дефицитом фолата в детском возрасте

Дефицит фолата наблюдается в педиатрии главным образом в четырех случаях: у недоношенных детей, при инфекциях, мальабсорбции и гемолизе. Недоношенность уже обсуждалась выше. В развивающихся странах к этому списку надо добавить первичный дефицит, например, при квашиоркоре. Такие медикаменты, как метотрексат или противосудорожные, а также редкие врожденные дефициты ферментов могут вызвать нарушение метаболизма фолата.

Недоношенность. Клинически выраженная мегалобластная анемия может развиться у недоношенных детей на 2-м и 3-м месяце жизни. Однако она наблюдается значительно реже, чем описанный выше низкий уровень фолата в крови. Стриллинг и соавторы обнаружили мегалобластные изменения в возрасте от 5 до 11 нед у 3 из 18 детей, родившихся с массой тела от 1,5 до 1,8 кг, и у всех 6 детей, родившихся с массой тела до 1,5 кг. Из 25 детей с мегалобластной анемией, первоначально описанных Зальцером, 5 были недоношенными. Грэй и Бутлер описывают еще 3 случая мегалобластной анемии у детей в возрасте 25, 33 и 50 дней, родившихся с массой тела 1,15 кг и меньше. Уровень гемоглобина в момент постановки диагноза упал до 6,5-7,7 г%. У всех детей наблюдалась хорошая реакция ретикулоцитов на прием фолиевой кислоты. У 3 из 20 недоношенных детей, обследованных Ванир и Тойс, развилась анемия с содержанием гемоглобина ниже 7 г%. Они родились с массой тела 1,2-1,8-2 кг и в костном мозге найдены гигантские метамиелоциты с парциальными мегалобластными изменениями или без них в возрасте 2 месяцев, когда был поставлен диагноз. После приема внутрь фолиевой кислоты в дозе 1,25 мг в сутки наблюдался хороший ответ со стороны ретикулоцитов и гемоглобина. Реакция ретикулоцитов сопровождалась появлением больших количеств ядерных эритроцитов в периферической крови.

Развитие мегалобластной анемии в некоторых, но не во всех случаях, описанных названными выше авторами, было связано с расстройствами кормления, отсутствием прибавки массы тела, резусной болезнью или инфекцией, особенно гастроэнтеритом. Действительно, на основании литературных данных складывается) впечатление, что дефицит фолата может возникнуть у недоношенных детей без влияния каких-либо внешних факторов, например инфекции, в отличие от доношенных детей. Ввиду этого возникает вопрос о целесообразности профилактического назначения фолиевой кислоты недоношенным детям. Важно отметить, что уровень фолата в сыворотке и эритроцитах, низкий в возрасте 2-3 месяцев, возвращается к норме к 6-8 месяцам у большинства детей. Вероятно, это объясняется введением прикорма примерно в это время. Следовательно, риск для недоношенного ребенка существует лишь в течение относительно ограниченного времени. Бурланд и соавторы показали, что 14 внутримышечных доз по 100 мг фолиевой кислоты в течение первых 5 недель жизни предупреждают снижение фолата в сыворотке и эритроцитах, которое наблюдалось у контрольных недоношенных детей, родившихся с массой менее 1,8 кг и не получавших фолиевой кислоты. В этих двух группах детей не было случаев явно выраженной анемии, но в группе, получавшей дополнительно фолиевую кислоту, отсутствовала гиперсегментация сегментоядерных клеток, которая появилась у детей контрольной группы в возрасте 3 мес. По-видимому, субклинический дефицит фолиевой кислоты, проявившийся в контрольной группе, был предупрежден профилактической дозой в 1,4 мг фолиевой кислоты. Макинтош и соавторы также установили, что доза 100 мкг в сутки предупреждала снижение фолата цельной крови, наблюдавшееся в возрасте 12 нед у контрольных детей, родившихся с массой тела до 2 кг. Хоффбранд рекомендует профилактически давать фолиевую кислоту всем детям с массой тела при рождении менее 1,5 кг и всем недоношенным детям, а возможно, всем новорожденным с длительными инфекциями или другими истощающими заболеваниями, которые препятствуют получению молока в первые несколько недель жизни. Ваниер и Тойс пришли к такому же выводу в отношении недоношенных детей. Профилактическое введение фолиевой кислоты рекомендовано также после обменных переливаний (поскольку фетальные эритроциты, богатые фолатом, замещаются клетками взрослых, которые содержат меньше фолата) и при искусственном вскармливании с низким уровнем фолата, например у детей, больных фенилкетонурией. Оптимальная доза и путь введения фолиевой кислоты не установлены. Группа экспертов ВОЗ рекомендует 59 мкг в сутки. Однако испытания, проведенные по двойному слепому методу, не выявили существенных различий в прибавке массы тела, уровне гемоглобина и частоте инфекций в группе детей, родившихся с массой тела менее 2,5 кг.

Инфекции. Многие дети с мегалобластной анемией, описанные в 1946 г. Зульцер и Огден, ранее перенесли инфекцию, часто верхних дыхательных путей. Гемоглобин во время постановки диагноза составлял от 2,7 до 6,6 г%. Все дети были моложе 18 месяцев, большинство в возрасте от 7 до 12 месяцев (в отличие от мегалобластной анемии, вызванной только недоношенностью, которая наблюдается на 2-м и 3-м месяце жизни). У всех детей положительный эффект дало введение фолиевой кислоты, аскорбиновая кислота была неэффективна. Инфекции часто наблюдались в аналогичной группе детей с мегалобластной анемией, описанной Амато. В 1953 г. Зульцер с соавторами описали еще 27 случаев мегалобластной анемии у детей: 24 из них недавно перенесли инфекцию или понос, 3 остальных были недоношенными. Не удивительно, что сочетание инфекции и недоношенности особенно часто вызывает мегалобластную анемию, как у 3 детей, описанных Греем. Зульцер и соавторы правильно предположили, что в этиологии мегалобластной анемии грудного возраста важную роль играют инфекции и алиментарные дефициты, причем сопутствующими факторами являются недоношенность, возраст и экономический уровень. Лайн и соавторы обнаружили признаки дефицита фолата примерно у половины в группе больных с туберкулезной инфекцией. После 3 месяцев противотуберкулезной терапии уровень фолата и состояние больных значительно улучшились.

Страница 2 - 2 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби