Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия

Глутатионредуктаза (GSSG-R). Этот дефицит был открыт при обследовании больных с медикаментозной гемолитической анемией, но с нормальным уровнем Г-6-ФДГ. Десфоргес и сотрудники описали больного с гемолизом и метглобинемией, вызванными сульфоксоном, у которого уровень Г-6-ФДГ и 6-ФГДГ был нормальным, а GSSG-R эритроцитов составляла 60% от нормы. Они обнаружили, что склонность к гемолизу связана с возрастом эритроцитов. Эритроциты приобретали повышенную склонность к гемолизу только после 50 дней жизни. Очевидно, дефектный фермент нестабилен in vivo. Карсон и соавторы описали мужчину немецкого происхождения, у которого эритроциты были чувствительны к ряду медикаментов, включая примахин. Уровень Г-6-ФДГ был нормальным, но GSSG-R составляла 57% от нормы. Позднее Карсон и Фришер описали женщину немецкого происхождения, у которой наступил легкий приступ гемолиза после приема гантризина, уровень GSSG-R был 38%. В этом обзоре упоминались еще двое больных, тоже из Германии, с низким уровнем фермента. Самое большое число случаев описали Воллер и соавторы. У представителей 4 семей. был относительно тяжелый гемолиз, причем наследование было аутосомным доминантным. В настоящее время опубликовано более 60 случаев этого дефицита.

Из работы Воллера можно сделать вывод, что с дефицитом GSSG-R связан целый ряд гематологических нарушений, включая не только медикаментозную гемолитическую анемию, но и несфероцитарную гемолитическую анемию, тромбоцитопению, панцитопению и неврологические расстройства, включая умственную неполноценность, спастичность и патологическую ЭЭГ. Дефицит фермента влияет не только на эритроциты, но и на тромбоциты и лейкоциты. Кроме того, почти все выявленные больные, по-видимому, немцы либо лица немецкого происхождения. В обзоре Воллера указывается ряд медикаментов, к которым чувствительны эти больные.

ФАД (флавин-аденин-динуклеотид) - кофермент GSSG-R. Было доказано, что добавление ФАД к гемолизатам in vitro увеличивает количество активного фермента так же, как и введение рибофлавина in vivo. По-видимому, только часть, фермента полностью активна в нормальных условиях. Пока неясно, какую связь имеет это обстоятельство с патогенезом, а возможно, и с результатами лечения дефицитов ферментов. Дело еще больше осложняется наличием различных электрофоретических вариантов ферментов.

Биохимическим результатом дефицита GSSG-R, очевидно, является невозможность поддержания адекватного уровня восстановленного глутатиона, как и при дефиците Г-6-ФДГ или 6-ФГДГ. Как и при этих дефицитах, глутатион нестабилен и при инкубации с ацетилфенилгидразином увеличивается образование телец Гейнца. Усилен аутогемолиз II типа. Разработан отсеивающий тест на дефицит GSSG-R, основанный на ультрафиолетовой флюоресценции НАДФ-Н.

Глутатионпероксидаза (ГП). Это последний фермент в серии реакций, катализирующих восстановление перекиси водорода, поэтому он важен для защиты эритроцитарной мембраны, ферментов и гемоглобина от вредного воздействия окисляющих агентов. Очевидно, дефицит ГП должен придавать эритроцитам высокую чувствительность к медикаментозному гемолизу (как и при дефиците Г-6-ФДГ, форма А) и, возможно, к гемолизу в неонатальном периоде (как при дефиците Г-6-ФДГ средиземноморской формы).

У одного безусловно гомозиготного и у другого, вероятно, гомозиготного больного с низким уровнем ГП наблюдалось постоянно 3-6% ретикулоцитов, что, надо полагать, указывало на компенсированную несфероцитарную гемолитическую анемию.

К гематологическим признакам относятся наличие циркулирующих телец Гейнца во время активного гемолиза, увеличенное образование телец Гейнца после инкубации, но нормальная устойчивость глутатиона in vitro. Пока не существует удовлетворительного теста пятна, но в недавно опубликованной работе Нечелес и соавторы рассматривается проба, основанная на окислении глутатиона перекисью водорода.

Дефекты синтеза глутатиона (ГТ). В синтезе глутатиона имеют место два этапа, связанных с действием ферментов. Первым ферментом является гамма-глутамил-цистеин синтетаза (гамма-ГЦ синтетаза), вторым - глутатионсинтетаза (ГТ синтетаза). В результате блокады любого из этапов развивается дефицит глутатиона, а следовательно, и восстановленного глутатиона (ГТ), что приводит к таким же последствиям для эритроцитов, что и дефицит Г-6-ФДГ. Наследственный дефицит второго фермента впервые был описан в голландской семье Оортом и соавторами, а дефицит первого фермента лишь недавно был описан Конрадом и соавторами у брата и сестры немецкого происхождения.

Принс и соавторы опубликовали подробную работу по дефициту ГТ синтетазы в большой голландской семье, где было поражено 5 человек. Дефект наблюдался у представителей обоих полов, но только среди потомства от браков, заключенных между родственниками по крови, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Уровень ГТ составлял менее 10% от нормы, и это сопровождалось хронической несфероцитарной гемолитической анемией, довольно хорошо компенсированной. Продолжительность жизни эритроцитов была снижена до 1/3-1/4 нормы. Кроме того, по-видимому, была повышена склонность к медикаментозному гемолизу, так как прием 30 мг примахина в сутки увеличивал темпы деструкции эритроцитов. У другого больного после того, как он принимал в пищу бобы fava, отходила моча цвета "кола". Аналогичные случаи описаны в Германии и во Франции. Еще в одной более новой работе подтверждается аутосомно-рецессивный тип наследования. У мужчины 32 лет с хорошо компенсированной гемолитической анемией в эритроцитах отсутствовала активность ГТ синтетазы, тогда как активность клеток у его родителей и 4 его детей была вдвое меньше, чем в норме. Во всех этих сообщениях не отмечено никаких гематологических нарушений у гетерозиготных носителей.

Кроме того, рядом исследований показано, что дефект относится только ко второму из ферментов ГТ синтетазы, причем других метаболических дефектов нет.

У гомозигот уровень гемоглобина составлял 11,6-14,4 г%, ретикулоцитов 2,4-8,5% и осмотическая резистентность была нормальной. Резких изменений морфологии эритроцитов не замечено. В тесте на образование телец Гейнца при инкубации с ацетилфенилгидразином было гораздо больше относительно мелких телец Гейнца по сравнению с наблюдаемым при дефиците Г-6-ФДГ. Решающим тестом является определение уровня ГТ в эритроцитах. Последний легко измерить колориметрически на метафосфорнокислом фильтрате из цельной крови с использованием дитиобис-2-нитробензойной кислоты.

Дефицит гамма-ГЦ синтетазы представляет собой обнаруженный в самое последнее время дефект ферментов эритроцитов. Брат и сестра немецкого происхождения, у которых эритроциты содержали менее 5% от нормального уровня ГТ, от рождения страдали легкой анемией и периодически желтухой. Селезенка пальпировалась на 3 см ниже края реберной дуги. В работе не упоминается о неонатальной желтухе или повышенной чувствительности к медикаментам.

Гемолитическая анемия была несфероцитарной, с нормальной осмотической резистентностью и обычно была адекватно компенсирована количеством ретикулоцитов от 4 до 21,4%. Аутогемолиз был повышен до 9,3% и не корригировался добавлением глюкозы или аденозина. Биохимические исследования показали, что второй фермент ГТ синтетазы присутствует, как в норме. Наследование было, вероятно, аутосомно-рецессивным, так как дети пробандов мужского пола, а также мать пробандов имели средние уровни активности гамма-ГЦ синтетазы без гематологических нарушений. У обоих больных имелись неврологические расстройства, однако неизвестно, были ли они связаны с дефектом ферментов.

Нарушения гликолитического пути

По этому пути в эритроцитах метаболизируется более 90% глюкозы. Это единственный источник АТФ в зрелых эритроцитах. Дефекты этого пути вызывают хроническую несфе-роцитарную гемолитическую анемию, а не медикаментозный гемолиз, характерный для дефектов, которые отражаются на количестве ГТ. Это объясняется тем, что в отсутствии адекватного количества АТФ нарушаются "катионный насос" и целостность клеток. Образование НАДФ-Н и ГТ, необходимых для защиты от медикаментозного гемолиза, остается нормальным.

Эти дефекты в образовании АТФ обычно приводят к повышен ному аутогемолизу, но не ведут к образованию телец Гейнца или неустойчивости глутатиона.

Пируваткиназа (ПК). С тех пор, как этот дефицит был впервые описан в 1961 г. Валентин и соавторы, которые связали его с одной из форм врожденной несфероцитарной анемии, появилось много сообщений на эту тему, включая работы Танака и соавторов, Оски и Диамонда. После дефицита Г-6-ФДГ это, вероятно, второй по частоте дефект, вызывающий гемолиз. Известно около 100 случаев. Большинство больных происходят из Северной Европы, однако известны также случаи среди мексиканцев, итальянцев, японцев, американских негров и сирийцев.

Так как наследование аутосомно-рецессивного типа, у гетерозигот количество ферментов эритроцитов на среднем уровне, но признаков гемолиза нет. У гомозигот клиническая выраженность заболевания весьма вариабельна. Оски и соавторы описали одного из наиболее тяжелобольных - мальчика 5 лет, у которого уровень гемоглобина составлял от 5,8 до 8,5 г%, ретикулоцитов было от 34 до 94%, циркулирующих нормобластов - от 5 до 10 на 100 лейкоцитов. В раннем детстве мальчик ежемесячно нуждался в трансфузиях (до спленэктомии). Обычно болезнь характеризуется неонатальной желтухой, которая иногда требует обменных переливаний, а затем в течение всей жизни отмечается тенденция к умеренной анемии и легкой желтухе. Эти тенденции обостряются при инфекционных заболеваниях, но не после контакта с медикаментами. В легких случаях наблюдаются только периодические анемии или желтуха. При осмотре постоянно отмечается спленомегалия.

Гематологическая картина характеризуется несфероцитарной гемолитической анемией с макроцитами, включающими овальные клетки, полихромазией, анизоцитозом и только единичными сфероцитами. Кроме того, при дефиците ПК имеется та или иная пропорция сморщенных эритроцитов со множественными выступающими шипиками, сходных с акантоцитами или пикноцитами. В тяжелом случае, описанном Оски и соавторами, 80% эритроцитов были этой формы, но, по данным других авторов, относительное количество их значительно меньше. Тельца Гейнца появляются только после спленэктомии. Осмотическая резистентность в неинкубированной крови нормальна или повышена, если же тест ставится после инкубации, то резистентность снижена. Наиболее характерным признаком дефицита ПК является значительно повышенный уровень аутогемолиза. Он принадлежит к типу II, глюкоза и аденозин его не корригируют, хотя он обычно снимается АТФ, АДФ или АМФ.

Специфический диагноз ставится на основании количественного определения фермента, как описано Валентином и соавторами, или с помощью пробы пятна, разработанной Бютлером и основанной на реакции связывания НАД-Н. Важно, чтобы в лизате эритроцитов не было примеси лейкоцитов, так как лейкоциты содержат другой фермент ПК, на котором не отражается дефицит эритроцитарной ПК. В эритроцитах гомозигот активность ПК составляет 10-20% от нормальной, а у гетерозигот - 50% и более.

Тяжесть гемолиза не зависит непосредственно от уровня активности ПК, но пропорциональна степени аутогемолиза. Возможно, это объясняется тем, что по крайней мерс в некоторых случаях имеется ПК с нарушенной кинетикой, которая может выглядеть неэффективной при низких концентрациях субстрата, существующих in vivo, хотя этот дефект менее заметен, если он изучается in vitro при более высоких концентрациях субстрата. Следовательно, могут существовать генетически детерминированные изоферменты ПК, так же как и Г-6-ФДГ, и выраженность клинических симптомов может зависеть от того, какой именно вариант изофермента унаследован больным.

Можно обнаружить преимущественную секвестрацию клеток с дефицитом ПК в селезенке, и эти клетки могут быть особенно чувствительны к недостатку глюкозы, который наблюдается в селезеночных синусах. Установлено, что спленэктомия уменьшает потребность в переливании крови у тяжелобольных. Вероятно, спленэктомию следует производить только в таких случаях, так как она дает лишь частичный эффект.

Страница 3 - 3 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби