Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия

Гексокиназа (ГК). Это первый фермент на гликолитическом пути; предполагается, что он лимитирует темпы процесса. Дефицит ГК является одной из редких причин наследственной несфероцитарной гемолитической анемии, известно только 6 таких случаев. Валентин и соавторы описали девочку англо-польского происхождения, страдавшую хронической анемией, легкой желтухой от рождения. В неонатальной периоде она нуждалась в обменных переливаниях, в возрасте 6 недель ей было сделано еще одно переливание крови. К 5 месяцам развилась гепатоспленомегалия, и у девочки была удалена селезенка. После этого она больше не нуждалась в переливаниях крови, но у нее сохранялась хроническая анемия с уровнем гемоглобина от 7,5 до 9,8 г% и числом ретикулоцитов от 7,4 до 24%. При заболевании инфекциями верхних дыхательных путей у нее наблюдалась гемоглобинурия, однако не было признаков медикаментозного гемолиза. В мазке крови найдено некоторое количество малых, интенсивно окрашивающихся эритроцитов с шиповидными выступами на поверхности, такими же, как при дефиците ПК. Кроме того, найдены мишеневидные клетки, нормобласты и редкие сфероциты.

Дефицит фермента локализуется только в эритроцитах. У родителей и сибсов больных без признаков заболевания наблюдается частичный дефицит, что указывает на аутосомно-рецессивное наследование. ГК - это один из тех ферментов, которые присутствуют в значительно большей концентрации в очень юных клетках по сравнению со старыми клетками вследствие быстрого снижения уровня по мере старения клеток. Поэтому полученный результат надо сопоставлять с числом ретикулоцитов, чтобы правильно определить степень дефицита. В других исследованиях обнаружены небольшое повышение аутогемолиза, которое снималось глюкозой и аденозином (тип I), нормальная устойчивость ГТ и нормальная кинетика ферментов.

Несколько иные нарушения, связанные с дефицитом ГК, описаны Лором и соавторами в 1965 г. Это была семейная панцитопения типа Фанкони у 3 мальчиков. Продолжительность жизни эритроцитов была укорочена, а продукция их снижена. Дефицит фермента у этих больных отразился не только на эритроцитах, но и на тромбоцитах и лейкоцитах.

В исследованиях, проведенных Нечелесом и соавторами, открыто наличие вариантов ГК, сопровождающихся гемолитической анемией с изменениями электрофореграммы и кинетики и ведущих к снижению активности фермента при низких концентрациях субстрата. Кейтт указывает, что количество продукта реакции ГК, глюкозо-6-фосфата было заметно снижено в эритроцитах 2 больных с анемией и несколько снижено у 4 их родственников без анемии.

Фосфогексоизомераза (ФГИ). Это второй фермент на гликолитическом пути. Блокада на этом этапе в какой-то мере может быть обойдена благодаря метаболизму глюкозы через гексозомонофосфатный шунт. Дефицит ФГИ является редкой причиной хронической несфероцитарной гемолитической анемии, пока описано 12 случаев. Бауган и соавторы наблюдали мальчика франко-ирландского происхождения с этим дефицитом. На протяжении первых 7 месяцев жизни ребенок страдал тяжелой анемией (гемоглобина от 4,7 до 6,8 г%). Развилась спленомегалия, и мальчику в возрасте 9 месяцев была удалена селезенка. После этого он не нуждался в гемотрансфузиях, за исключением того времени, когда у него возникали какие-либо инфекции. Однако хронический гемолиз продолжался, уровень гемоглобина составлял около 10 г%, число ретикулоцитов 28%. В дальнейшем та же группа авторов описала 3 сибсов англо-саксонского происхождения, не родственных первому больному, с дефицитом ФГИ. Анемия была более тяжелой, но после спленэктомии она также уменьшилась. Анемия обострялась во время инфекций, но, по-видимому, не вызывалась медикаментами. Упоминается, что у одного больного желтуха была в неонатальном периоде. Данных о числе лейкоцитов, тромбоцитов и неврологических нарушениях не приводится.

В мазке крови у этих больных наблюдались обычные неспецифические признаки гемолитической анемии, а также относительно небольшое количество интенсивно окрашенных шиповатых микросфероцитов, как при дефиците двух предшествующих ферментов. В крови без инкубации осмотическая резистентность была нормальная, но после инкубации она снижалась. Аутогемолиз принадлежал к типу I. Устойчивость глутатиона и результаты пробы на образование телец Гейнца в норме. При подробном изучении фермента обнаружена нормальная кинетика, но гетерогенность при электрофорезе.

При специфических изменениях фермента обнаружено от 14 до 30% от нормального уровня у предполагаемых гомозигот с гемолизом и промежуточные величины около 50% У бессимптомных гетерозиготных носителей. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Оценка содержания ферментов у больных с ретикулоцитозом осложняется тем, что, как и при дефиците ГК, более юные клетки содержат больше фермента. У больных дефицит ФГИ отмечается также в лейкоцитах, но он, по-видимому, не имеет клинического значения. Недавно была разработана отсеивающая проба, основанная на образовании флуоресцентного НАДФ-Н путем реакции связывания с ферментом.

У немецкого мальчика был описан комбинированный дефицит ФГИ (гомозиготный) и Г-6-ФДГ (гетерозиготный). Мальчик с раннего детства страдал умеренно выраженной хронической несфероцитарной гемолитической анемией с гемолитическими кризами во время инфекций и после приема стимулирующих гемолиз медикаментов.

Фосфофруктокиназа (ФФК). Это третий фермент на гликолитическом пути. ФФК катализирует превращение фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1,6-дифосфат. АТФ является косубстратом для ФФК. Однако его избыток ингибирует реакцию. Эта двойственная роль АТФ в реакции ФФК делает его одним из веществ, лимитирующих темп гликолиза. Френкель и Ватербури описали единственного известного пока больного с дефицитом ФФК в эритроцитах и гемолизом. Как дефицит фермента (60% от нормального количества), так и гемолиз (9% ретикулоцитов) были легкими. В эритроцитах матери и бабушки с материнской стороны обнаружен такой же уровень фермента, возможно, наследование было сцеплено с Х-хромосомой. Фермент обладал патологической лабильностью in vitro и, кроме того, была увеличена степень подавления его АТФ.

Гемолиз был хорошо компенсирован. Полупериод жизни эритроцитов, изученный с помощью 57Сг, составлял 12-14 дней (в норме 28-32 дня). Морфология эритроцитов и осмотическая резистентность были нормальны, но аутогемолиз был несколько повышен и корригировался глюкозой. Этот изолированный дефект эритроцитов следует отличать от болезни накопления гликогена типа VII с миоглобинурией, которая встречается в японских и еврейских семьях. При этом нарушении имеется резкий дефицит мышечной ФФК и легкий дефицит эритроцитарной ФФК с содержанием до 50% от нормального, также с легкой компенсированной гемолитической анемией.

Триозофосфатизомераза (ТФИ). Этот фермент превращает половину каждой молекулы глюкозы из дигидроксиацетонфосфата в глицеральдегид-3-фосфат. Известно, что дефицит ТФИ встречается у больных не только в эритроцитах, но и в лейкоцитах, скелетных мышцах, сыворотке и спинномозговой жидкости. В отсутствие ТФИ накапливается дигидроксиацетонфосфат, который может быть токсичен для эритроцитов, а возможно, и для других тканей. Шнайдер и соавторы описали первую семью с этим дефицитом. Молодая девушка франко-негритянского происхождения с дефицитом ТФИ в эритроцитах и лейкоцитах страдала хронической несфероцитарной гемолитической анемией, рецидивирующими инфекциями и прогрессирующим неврологическим заболеванием с генерализованной спастичностью. У нее не было ни неонатальной желтухи, ни повышенной чувствительности к медикаментам. Однако ее родной и двоюродный братья умерли от неонатальной гемолитической анемии. На основании семейного анамнеза можно было предполагать аутосомно-рецессивный тип наследования. С тех пор дефицит ТФИ был описан у больных англо-саксонского происхождения. Известно по крайней мере 9 больных, и все они, за одним исключением, умерли до 6 лет на фоне прогрессирующих нейромышечных расстройств. Природа этих расстройств не вполне ясна, но, возможно, они связаны с широко распространенным тканевым дефицитом фермента.

В мазке крови наблюдаются легкий макроцитоз, небольшое количество мишеневидных клеток и единичные малые, сильно сморщенные эритроциты. В свежей крови осмотическая резистентность нормальная, после инкубации - пониженная. Аутогемолиз повышен от 6,9 до 10,6%, но полностью корригируется глюкозой, аденозином или АТФ. У гомозигот активность фермента составляет около 6% от нормальной, у гетерозигот - 50%. Разработана проба пятна, которая может быть использована для отсеивания больных с неврологическими нарушениями. Обнаружено также изменение электрофоретических характеристик ферментов наряду с дефицитом активности.

Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (Г-3-ФДГ). Харкнесс описал отца и сына английского происхождения с компенсированной гемолитической анемией и уровнем Г-3-ФДГ, составлявшим 20-30% от нормы. В сыворотке отмечены легкая гипербилирубинемия, а также хронический ретикулоцитоз до 10-15%. Стабильность глутатиона была нормальной, осмотическая резистентность нормальной, аутогемолиз повышен, но корригировался глюкозой или АТФ. В мазке крови найдены неспецифические изменения, как и при других дефицитах гликолитических ферментов, а также небольшое количество фрагментированных клеток. Оски и Ваун также сообщили о больном с дефицитом Г-3-ФДГ и гемолизом. Кинетика фермента была нормальной. Гемолиз усиливался в присутствии окисляющих соединений. Наследование, возможно, было аутосомно-рецессивным.

Фосфоглицераткиназа (ФГК). Этот фермент катализирует один из этапов генерации АТФ в процессе гликолиза. Очевидно, дефицит его должен вызывать тяжелое метаболическое нарушение в зрелых эритроцитах. Несмотря на то что возможен обходный метаболический путь через 2,3-дифосфоглицериновую кислоту, он не компенсирует образование АТФ, так как в этом шунте он не образуется.

У женщины 63 лет арийского происхождения, описанной Краусом и соавторами, умеренный дефицит ФГК, особенно в старых эритроцитах, сопровождался относительно хорошо компенсированной несфероцитарной гемолитической анемией. Родственников ее в живых не было, поэтому характер наследования не удалось установить. Валентин и соавторы описали китайскую семью, в которой были тяжело поражены 2 мальчика, причем 5 родственников мужского пола со стороны матери умерли в раннем детстве, возможно, от того же заболевания. У женщин-носительниц гемолиз более легкий и активность ФГК в эритроцитах умеренно снижена. По-видимому, дефицит ФГК сцеплен с Х-хромосомой и степень его экспрессии средняя у женщин-гетерозигот по сравнению с мужчинами-гемизиготами.

Мазок крови такой же, как при других описанных выше дефектах гликолитической системы. Аутогемолиз повышен и не снижается глюкозой или АТФ (тип II). Концентрация АТФ низкая по отношению к числу ретикулоцитов. Концентрация 2,3-ДФГ повышена, как и следовало ожидать на основании нарушений метаболизма. В лейкоцитах, как и в эритроцитах, имеется дефицит фермента, но, насколько известно, он не дает отрицательных последствий.

Оба тяжелобольных мужского пола, описанных в этой последней работе, страдали умеренно выраженными неврологическими нарушениями, включая приступы судорог, умственной отсталостью и эмоциональной неустойчивостью, Есть подозрение, что умственные дефекты прямо или косвенно связаны с дефицитом активности ФГК.

Теста пятна на дефицит ФГК не существует, но Валентин и соавторы описали пробу, связанную с ферментом. Есть некоторые указания на то, что у больного, описанного Краусом и соавторами, фермент имел иной характер и что существует генетический полиморфизм, как и в отношении некоторых других эритроцитарных ферментов.

2,3-Дифосфоглицеромутаза (2,3-ДФГ-аза). Дефицит этого фермента не исключительно редок, известно 12 случаев немецкого, французского и английского происхождения.

Шретер описал ребенка с тяжелой анемией, который прожил только 3 месяца при переливаниях крови. Родители его были двоюродные брат и сестра и в эритроцитах их было около 50% нормальной активности фермента. По-видимому, они были бессимптомными гетерозиготами, а наследование было аутосомно-рецессивного типа. Однако Боудлер и Пранкерд наблюдали гемолиз у сына и отца, что скорее указывает на аутосомно-доминантный тип наследования.

Описана хроническая гемолитическая анемия с умеренной спленомегалией и гематологическими признаками несфероцитарной гемолитической анемии. Аутогемолиз повышен и корригируется глюкозой, аденозином и АТФ. Содержание АТФ снижено лишь немного и в отличие от дефицита ФГК уменьшено количество 2,3-ДФГ, так как для его образования необходима 2,3-ДФГ-аза.

Спленэктомия уменьшает анемию, но не полностью корригирует гемолиз, как и при многих других формах анемии, связанных с дефектами на гликолитическом пути.

Аденозин-3-фосфатаза (АТФ-аза). Харвальд и соавторы описали 3 больных датчан с этим дефицитом. В дальнейшем был описан один больной из Франции. Харвальд и соавторы указывали, что наследование "доминантное" и у гетерозигот активность АТФ-азы равна примерно 50%. Выраженность анемии вариабельна. Она сопровождается спленомегалией и интермиттирующей желтухой. Гематологических данных накоплено мало, однако имеется сфероцитоз, и у больного француза осмотическая резистентность была повышена. Можно было бы ожидать обратного изменения, если это та самая АТФ-аза, которая участвует в "катионном насосе". Одному из больных, описанных Харвальдом, помогла спленэктомия.

Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби