Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия

Клинические проявления дефицита Г-6-ФДГ

Подсчитано, что 100 млн. человек во всем мире страдают той или иной формой дефицита Г-6-ФДГ. Это несомненно наиболее часто встречающийся из известных дефицитов ферментов.

Лекарственный гемолиз. Это явление, как правило, наблюдается у американских негров, но встречается и в других расовых группах. Как говорилось выше, именно благодаря гемолизу у чувствительных негров мужчин, после приема противомалярийных лекарств был открыт дефицит Г-6-ФДГ. В настоящее время известны многочисленные медикаменты, вызывающие гемолиз у больных как негритянского, так и арийского или монгольского происхождения. Некоторые из менее активных медикаментов вызывают гемолиз только у арийцев, поскольку дефицит фермента более глубок в этом варианте, как это видно из данных таблицы. Полный список известных активных медикаментов, а также обсуждение данных, указывающих на роль этих медикаментов, можно найти у Бютлера. Колебание чувствительности в некоторых случаях объясняется индивидуальными различиями в метаболизме медикаментов. Некоторые медикаменты, по-видимому, провоцируют гемолиз только при наличии добавочного стресса, например инфекции или в периоде новорожденности. Этими медикаментами являются: аспирин, фенацетин, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, атабрин, хлорамфеникол, димеркапрол, витамин К и его аналоги. Бактериальная инфекция, вирусная инфекция, особенно гепатит и диабетический ацидоз, могут имитировать прием медикаментов и вызывать гемолиз у чувствительных больных. Клиническими проявлениями после приема медикаментов являются темная моча, бледность, иногда желтуха.

Между приступами гемолиза, вызванного медикаментами и инфекциями, у чернокожих больных мужчин совершенно нет симптомов болезни. Уровень гемоглобина и количество ретикулоцитов нормальные, несмотря на хроническое небольшое снижение продолжительности жизни эритроцитов, полупериод ее составляет от 18 до 24 дней, тогда как в норме он равен 25-31 дню. Гемолитический процесс полностью компенсирован даже в периоде новорожденности.

Фавизм. При средиземноморской и восточной формах болезни, но не при негритянской форме возможен острый, опасный для жизни гемолиз, вызываемый приемом бобов fava. Дефицит Г-6-ФДГ является необходимой предпосылкой для чувствительности к бобам fava, но, по-видимому, для того, чтобы у данного больного развился фавизм, необходим какой-нибудь дополнительный фактор. Например, было установлено, что фавизм чаще встречается в некоторых семьях с дефицитом Г-6-ФДГ, чем в других семьях, и что если вся семья с дефицитом фермента ест бобы fava, то это неблагоприятно сказывается только на некоторых членах семьи.

Бобы fava необыкновенно богаты аминокислотой L-dopa. Допахинон, продукт окисления L-ДОФА, может катализировать окисление глутатиона, восстановленного в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ. Этот автор предположил, что, быть может, дополнительным метаболическим дефектом наряду с дефицитом Г-6-ФДГ, обязательным при фавизме, является избыточная активность тирозиназы или необычайно медленное выведение допахинона.

Клинические и гематологические признаки фавизма такие же, как медикаментозного гемолиза, но гораздо более тяжелые и часто ведут к острой почечной недостаточности. Трансфузия крови спасает жизнь больного, тогда как при медикаментозно-гемолитических признаках у лиц с негритянской формой дефицита, которые проходят спонтанно, трансфузии не требуется.

Неонатальная и ядерная желтуха. Особенно часто встречаются при средиземноморском и восточном типах дефицита Г-6-ФДГ, хотя наблюдаются также при значительно более редкой хронической гемолитической форме болезни. Обычно эти формы не развиваются у чернокожих, хотя недавно были описаны исключения из этого правила. Как ни странно, частота неонатальной желтухи при средиземноморской форме дефицита Г-6-ФДГ весьма вариабельна в разных популяциях. Например, заболеваемость равна 5% среди детей, рожденных в Афинах, и 34% среди детей, рожденных на о. Лесбосе. Поэтому предполагается, что здесь существует дополнительный наследственный фактор, предрасполагающий к этому осложнению, по аналогии с фавизмом.

Клинически у ребенка наблюдаются бледность, желтуха и темная моча. Желтуха редко появляется в первые 24 ч жизни, чаще она возникает на 2-е сутки. В Греции 1/3 всех обменных переливаний производится по поводу дефицита Г-6-ФДГ. Среди пораженных детей приблизительно три мальчика приходятся на одну девочку. Часто отсутствует контакт с каким-либо вредным агентом. Наблюдается и другая категория случаев, при которых желтуха появляется значительно позднее. В этих случаях часто отмечают контакт с нафталином, маркировочными анилиновыми чернилами или медикаментом. На почве желтухи на 2-й неделе болезни может развиться поражение ядер головного мозга. Гепатоспленомегалия обычно отсутствует, а если имеется, то следует предполагать влияние добавочных факторов, например изоиммунизацию или инфекцию.

Уровень гемоглобина может быть почти нормальным у детей, не имевших контакта с токсическим агентом. Это объясняется тем, что для развития у новорожденного выраженной желтухи требуется очень незначительный гемолиз. У других детей наблюдается явная анемия с ретикулоцитозом и увеличением количества нормобластов в мазке крови. Наблюдаются фрагментация эритроцитов и некоторая степень наследственного сфероцитоза. На ранних стадиях гемолитического процесса встречаются тельца Гейнца. Диагноз можно подтвердить при помощи относительно простых отсеивающих тестов на дефицит Г-6-ФДГ. При тех формах дефицита фермента, которые сопровождаются неонатальной желтухой (средиземноморский или восточный), его низкий уровень (около 1%) не замаскирован, так как молодые эритроциты и ретикулоциты также содержат мало фермента.

Лечение может потребовать обменного переливания, если уровень билирубина сыворотки приближается к 20 мг%. Кроме того, надо оберегать от контакта с токсическими агентами, как ребенка, так и кормящую грудью мать и всех других пораженных членов семьи.

Известно, что употребление в пищу бобов fava матерью может вызвать гемолитическую анемию у ребенка, которого она кормит грудью. Эффективное применение этих принципов требует систематического профилактического обследования новорожденных, принадлежащих к этническим группам с большой частотой дефицита, а также родственников больных детей.

Хотя причиной гемолитических анемий с тельцами Гейнца у недоношенных детей могут быть большие дозы (например, 5-10 мг) синтетических водорастворимых аналогов витамина К, таких как Synkavite и Hykinone, дозы в 1 мг не вызывают желтухи или гемолиза у чернокожих детей с дефицитом Г-6-ФДГ. Даже большие дозы натурального витамина K1 (аквамефитон и конакион) не опасны для таких чернокожих детей. Пока еще неизвестно, какие дозы этих препаратов витамина К безопасны для детей со средиземноморским или другими видами дефицита Г-6-ФДГ. Американская академия педиатрии рекомендует ограничивать дозу до 1 мг витамина K1 внутримышечно.

Особая склонность к гемолизу в периоде новорожденности, возможно, обусловлена дополнительными факторами, которые придают эритроциту большую уязвимость к окислительному повреждению в этом периоде, включая низкий уровень витамина Е, низкую активность метгемоглобинредуктазы и у части детей низкий уровень глутатион-пероксидазы. При обычных средиземноморском и восточном типах болезни анемия исчезает по окончании периода новорожденности и в дальнейшем рецидивирует только при приеме медикаментов, во время инфекций или ацидоза.
 
Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия. Это наиболее редкое проявление дефицита Г-6-ФДГ, которое наблюдается главным образом у лиц североевропейского происхождения и лишь в редких случаях у чернокожих. Встречается только у мужчин. Активность Г-6-ФДГ ниже, чем при упомянутых выше типах дефицита, и качественно отличается от других арийских вариантов. Один из вариантов обозначается "Чикаго-1". Непрерывный гемолиз при этой болезни, возможно, связан с добавочным дефектом метаболизма АТФ, отсутствующим при других формах. Баттаззи и соавторы приводят биохимические характеристики 22 разных вариантов фермента, вызывающих хронический гемолиз.

Анемия, а иногда легкая желтуха сохраняются на протяжении всей жизни даже без приема медикаментов и других предрасполагающих факторов и сопровождаются легкой спленомегалией. Наблюдается гематологическая картина хронической несфероцитарной гемолитической анемии с ретикулоцитозом, укороченной продолжительностью жизни эритроцитов и усиленным аутогемолизом типа I, т. е. немного увеличенным и лишь отчасти корригирующимся с помощью глюкозы. Интересно, что при формах дефицита Г-6-ФДГ, протекающих без хронического гемолиза, наблюдается нормальный аутогемолиз. Морфология эритроцитов может быть почти нормальной либо наблюдается небольшое количество фрагментированных красных клеток плюс полихромазия и анизоцитоз. В циркулирующих эритроцитах вне гемолитических кризов нет телец Гейнца. Тесты, основанные на определении уровня Г-6-ФДГ, указывают на резкий дефицит фермента или его полное отсутствие. Билирубин может быть хронически на уровне 5 мг%.

На фоне постоянной гемолитической анемии наслаиваются приступы острого гемолиза, провоцируемые инфекциями или приемом медикаментов, а также имеется тенденция к неонатальной желтухе, упомянутой выше. В редких случаях описаны атрофия зрительного нерва плюс двусторонняя кортикальная атрофия и катаракты плюс судороги.

При этой болезни спленэктомия обычно неэффективна, хотя у одного больного с тяжелой анемией наблюдалось улучшение. Важнее всего в ведении больных избегать назначать все те медикаменты, относительно которых известно, что они могут быть вредны при дефиците Г-6-ФДГ.

Другие дефекты, влияющие на количество восстановленного глутатиона (GSH)

6-Фосфоглюконатдегидрогеназа (6-ФГДГ). Существует большое количество электрофоретических вариантов этого фермента, как и Г-6-ФДГ, но лишь немногие из этих вариантов связаны с дефицитом активности. Вариант "Whitechapel" ведет к дефициту вследствие нестабильности фермента. При другом варианте фермента мало или нет совсем. Частичный дефицит наблюдается у гетерозигот, а резко выраженный дефицит только у гомозигот. Дефицит не сцеплен с полом. Описано лишь около 20 случаев дефицита 6-ФГДГ. Согласно данным одного обследования, частота дефицита составляла 0,3% среди чернокожих американцев и 0,7%-среди выходцев из Европы.

Очевидно, дефицит этого фермента должен вызвать такой же, но менее резко выраженный блок восстановления глутатиона, как и Г-6-ФДГ. Меньшая выраженность этого блока связана с тем, что этот фермент участвует в образовании лишь второй из двух молекул НАДФ-Н при метаболизме глюкозы, тогда как дефицит Г-6-ФДГ блокирует образование обеих молекул. Это в какой-то мере подтверждается клиническими наблюдениями. В некоторых случаях клинических проявлений дефицита нет. Согласно другому сообщению, провокационный прием примахина вызвал у гетерозиготы лишь сомнительный легкий гемолиз, в то время как у другого ребенка с дефицитом 6-ФГДГ гемолиз был настолько выражен, что в периоде новорожденности требовалось обменное переливание. У этого ребенка гемолиз продолжался постоянно. В возрасте 2 месяцев уровень гемоглобина составлял 6,4 г%, а ретикулоциты - 21,6%. Это самый тяжелый случай гемолиза, описанный до настоящего времени при дефиците 6-ФГДГ.
 
Не существует простых отсеивающих тестов для выявления дефицита 6-ФГДГ. Однако имеются пробы на фермент, сцепленный с НАДФ; в работе Гримеса содержатся ссылки на соответствующие публикации.

Страница 2 - 2 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби