Патология мембран эритроцитов у детей
Ряд изменений мембран, приобретенных или являющихся следствием наследственных заболеваний, может привести к аномальной морфологии эритроцитов, потере их пластичности и иногда к гемолизу. К этим изменениям относятся: а) накопление липидов и застой; б) перекисление липидов; в) нарушенная функция аденозинтрифосфата; г) ультраструктурные деформации мембраны.
Гемолитическая анемия со шпоровидными клетками. Эта форма хорошо изучена при тяжелом заболевании паренхимы печени у взрослых. У таких больных резко повышены содержание холестерола в мембранах и отношение его к фосфолипидам. По-видимому, именно этим объясняется более выраженный гемолиз, чем при наследственном акантоцитозе, хотя патогенез его может быть сходным. Другие эндогенные или экзогенные гиперлипемии, по-видимому, не вызывают гемолиза.
Недавно Купер и соавторы представили доказательства того, что шпоровидные клетки образуются в результате двух этапов: во-первых, эритроцит приобретает лишний холестерол из сывороточных липопротеинов, во-вторых, поверхность клетки изменяется в селезенке. У одного больного спленэктомия уменьшила гемолиз.
Мишеневидные клетки при болезнях печени. Появление мишеневидных клеток особенно тесно связано с желтухой главным образом механического типа. Накопление холестерола и лецитина увеличивает площадь поверхности клеток и одновременно повышает их резистентность против лизиса в гипотоническом солевом растворе. При механической желтухе плазма содержит желчные соли, которые влияют на раздел свободного холестерола между липопротеинами плазмы и мембранами эритроцитов. Желчные соли подавляют также сывороточный фермент лецитин - холестерол-ацилтрансферазу (ЛХАТ), - который в норме содействует выходу холестерола из эритроцитов, превращая свободный холестерол в жирно-кислотный сложный эфир, уходящий в плазму. Следовательно, интересно отметить, что редкий наследственный дефицит активности ЛХАТ в плазме сопровождается наличием мишеневидных клеток с повышенным содержанием холестерола и умеренной анемией с гемолитическим компонентом.
Наличие мишеневидных клеток при болезнях печени обычно не сопровождается гемолитической анемией. Исключением является синдром Зиве, когда к тому же резко повышается уровень триглицеридов в сыворотке, печень подвергается жировому перерождению, становится большой и болезненной и увеличивается селезенка. Сочетание гемолитической анемии с указанными изменениями описано у взрослых молодых алкоголиков.
В последнее время обзорные работы по гемолизу и изменениям липидов эритроцитарной мембраны опубликовал Шунет. Вторая его работа озаглавлена "Акантоцитогенез, или как эритроцит завоевал свои шпоры".
Уже довольно давно известно, что у недоношенных детей существует связь между низким уровнем токоферола в сыворотке и повышенной чувствительностью эритроцитов к гемолизу под действием перекиси водорода. Эту связь подтвердил Нитовский. Первое наблюдение спонтанной клинически выраженной гемолитической анемии, которую можно было объяснить дефицитом витамина Е, принадлежит Оски и Барнесс. Они обнаружили признаки гемолиза у недоношенных детей в возрасте от 6 до 10 недель при низком уровне токоферола в сыворотке и повышенном гемолизе in vitro в присутствии перекиси водорода. Морфологически анемия у этих детей характеризовалась наличием небольшого числа сфероцитов, различных количеств неравномерно сократившихся эритроцитов с шипами и фрагментов эритроцитов, анизоцитозом и полихромазией. Аномальные формы появлялись в возрасте около одного месяца, и количество их обычно достигало максимума через 6-10 недель после рождения. Продолжительность жизни эритроцитов была укорочена.
Причину дефицита витамина Е у этих детей можно связать с нарушенным всасыванием его из кишечника, которое прямо зависит от степени недоношенности. У детей, родившихся задолго до нормального срока, всасывание постепенно улучшается вплоть до хронологического возраста, соответствующего рождению доношенных детей. Дефицит витамина Е, вызванный кистозным фиброзом или мальабсорбцией, сам по себе не вызывает анемии, поэтому, очевидно, следует предположить в более старшем детском возрасте действие какого-то второго фактора, чтобы объяснить гемолиз между 6 и 10 неделями жизни. Установлено, что одним из таких дополнительных факторов может быть прием железа внутрь (от 10 до 20 мг в сутки). Действительно, таким детям почти всегда назначают железо, чтобы предупредить "позднюю" анемию недоношенности. Возможно, что сочетание железа per os с парентеральным введением витамина Е в дальнейшем окажется оптимальной терапией для детей, родившихся задолго до нормального срока. Гросс и Мельхорм недавно установили, что водорастворимый альфа-токоферол в дозе 25 ME в сутки значительно лучше всасывается у этих детей, чем обычный жирорастворимый витамин Е в той же дозе.
Связь с детским пикноцитозом. Оски, а позднее Найман отмечали, что при дефиците витамина Е эритроциты морфологически неотличимы от клеток при детском пикноцитозе. Пикноциты встречаются в норме у новорожденных детей, особенно у недоношенных, а детский пикноцитоз - как бы преувеличенная форма этого явления. Он сопровождается гемолизом, который в такой же мере распространяется на перелитые клетки, как и на собственные клетки больных. Возможно, что дефицит витамина Е, подобно упомянутым выше морфологическим изменениям, может способствовать гемолизу при этом нарушении, так как у недоношенных детей уровень витамина Е в сыворотке особенно низкий.
В литературе указывалось, что гипофосфатемия, обусловленная преходящим нарушением метаболического равновесия, может выжать острую гемолитическую анемию вследствие явной ригидности эритроцитов. Были обнаружены многочисленные микросфероциты, и продолжительность жизни эритроцитов была уменьшена, причем оба эти показателя вернулись к норме после парентерального введения дополнительных доз фосфатов. Дефицит фосфатов привел к низкому уровню АТФ в эритроцитах (ниже 15%). Есть основания полагать, что в мембране эритроцитов присутствует микрофиламентозный белок, подобный ахтомиозину, который, возможно, несет ответственность за сохранение ее нормальной формы и пластичности. Нарушенное образование АТФ могло бы привести к потере пластичности. Возможно, что таков общий конечный фактор при дефектах системы гликолитических ферментов, а также гипофосфатемии и опустошения резервов магния, способном вызвать ригидность эритроцитов и гемолиз у крыс. Причиной наследственного сфероцитоза у человека, вероятно, является генетическая мутация белка, подобного актомиозину.
Структурные дефекты эритроцитарной мембраны, в частности, при дисэритропоэтических анемиях. Причиной наследственного сфероцитоза у человека, вероятно, является генетическая мутация белка, подобного актомиозину.
Эти изменения сопровождаются перемежающимся или хроническим внутрисосудистым гемолизом с гемоглобинурией. Как правило, она наблюдается по утрам, возможно, из-за усиления гемолиза вследствие тенденции к ацидозу и другим метаболическим изменениям во время сна. Перемежающаяся гемоглобинурия ведет к появлению гемосидерина в моче, а иногда к гипохромной анемии вследствие потери железа. На возможность более обширных изменений мембраны или метаболизма в гемических клетках указывают непостоянно сопутствующие нейтропения и тромбоцитопения. Существует также неясная связь с апластической анемией, причем панцитопения может предшествовать ПНГ или сочетаться с ней. У девочки 7 лет описана ПНГ, которая вначале проявилась в виде апластической анемии.
Эта болезнь может не только вызвать гемолитическую анемию или перемежающуюся гемоглобинурию, но и сопровождаться приступами тромбоза с гемиплегией или неясной речью и слабостью лицевых мышц. Кроме того, она может дать картину тромбоцитопенической пурпуры или железодефицитной анемии. Клинически могут определяться небольшая спленомегалия и легкая желтуха. Гемолиз усиливается во время инфекций и при переливаниях крови, если клетки не будут отмыты от плазмы, так как она содержит комплемент.
ПНГ - это преимущественно болезнь взрослых с 3-го по 5-е десятилетие жизни. У детей она описывалась редко.
Лабораторная диагностика зависит от патологической чувствительности эритроцитов при ПНГ к лизису разведенной кислотой или тромбином. В 1966 г. Хартман и Дженкинс предложили пробу с сахарной водой, основанную на агрегации молекул IgG при низких концентрациях ионов. В агрегированном состоянии IgG активирует комплемент, к которому крайне чувствительны клетки при ПНГ.
Данон и соавторы описали семью, в которой с помощью электронной микроскопии была обнаружена структурная аномалия такого же типа, как при ПНГ. По-видимому, из-за этой аномалии клетки становились чувствительными к гемолизу под действием, медикаментов и, возможно, вирусных инфекций, но в отсутствие таких факторов продолжительность жизни эритроцитов была нормальной. В Японии была описана несемейная гемолитическая анемия со сниженным содержанием лецитина, в мембранах эритроцитов, сопровождавшаяся карликовостью и умственной отсталостью.
Изменения мембран эритроцитов, по-видимому, имеются также в группе заболеваний, которые носят название врожденных дисэритропоэтических анемий, так как при этих анемиях была доказана повышенная чувствительность клеток к лизису антителами, связывающими комплемент.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби
Накопление липидов и застой
15 норме состав липидов мембраны поддерживается благодаря обновляющим системам, которые осуществляют обмен липидов между липопротеинами плазмы и мембранами эритроцитов. Фосфолипиды мембраны, в частности фосфатидилэтаноламин, подвергаются непрерывному переокислению и деструкции, особенно в отсутствие витамина Е. В некоторых патологических условиях количество липидов в мембране увеличено или повышено отношение холестерина к лецитину. Это ведет к увеличению объема мембраны на клетку. В результате появляются такие морфологические аномалии, как шпоровидные клетки и акантоциты с поверхностными шипиками или мишеневидные клетки. Во всех этих случаях площадь поверхности клетки относительно увеличена или происходит "сморщивание" мембраны.Гемолитическая анемия со шпоровидными клетками. Эта форма хорошо изучена при тяжелом заболевании паренхимы печени у взрослых. У таких больных резко повышены содержание холестерола в мембранах и отношение его к фосфолипидам. По-видимому, именно этим объясняется более выраженный гемолиз, чем при наследственном акантоцитозе, хотя патогенез его может быть сходным. Другие эндогенные или экзогенные гиперлипемии, по-видимому, не вызывают гемолиза.
Недавно Купер и соавторы представили доказательства того, что шпоровидные клетки образуются в результате двух этапов: во-первых, эритроцит приобретает лишний холестерол из сывороточных липопротеинов, во-вторых, поверхность клетки изменяется в селезенке. У одного больного спленэктомия уменьшила гемолиз.
Мишеневидные клетки при болезнях печени. Появление мишеневидных клеток особенно тесно связано с желтухой главным образом механического типа. Накопление холестерола и лецитина увеличивает площадь поверхности клеток и одновременно повышает их резистентность против лизиса в гипотоническом солевом растворе. При механической желтухе плазма содержит желчные соли, которые влияют на раздел свободного холестерола между липопротеинами плазмы и мембранами эритроцитов. Желчные соли подавляют также сывороточный фермент лецитин - холестерол-ацилтрансферазу (ЛХАТ), - который в норме содействует выходу холестерола из эритроцитов, превращая свободный холестерол в жирно-кислотный сложный эфир, уходящий в плазму. Следовательно, интересно отметить, что редкий наследственный дефицит активности ЛХАТ в плазме сопровождается наличием мишеневидных клеток с повышенным содержанием холестерола и умеренной анемией с гемолитическим компонентом.
Наличие мишеневидных клеток при болезнях печени обычно не сопровождается гемолитической анемией. Исключением является синдром Зиве, когда к тому же резко повышается уровень триглицеридов в сыворотке, печень подвергается жировому перерождению, становится большой и болезненной и увеличивается селезенка. Сочетание гемолитической анемии с указанными изменениями описано у взрослых молодых алкоголиков.
В последнее время обзорные работы по гемолизу и изменениям липидов эритроцитарной мембраны опубликовал Шунет. Вторая его работа озаглавлена "Акантоцитогенез, или как эритроцит завоевал свои шпоры".
Перекисление липидов и гемолиз
Вероятно, перекисление свободными радикалами - процесс, аналогичный спонтанному прогорканию жира, играет важную роль в нормальном процессе старения эритроцитов и даже в процессе старения вообще. Если свободный радикал, который сам может быть генерирован перекисью водорода, достигает двойной липидной связи в присутствии кислорода, образуются неустойчивые липоперекиси. Этот процесс становится аутокаталитическим и ускоряется ионами двухвалентного железа или меди и аскорбиновой кислоты, но подавляется витамином Е (альфа-токоферол), который ликвидирует свободные радикалы. Есть некоторые указания на то, что перекисление липидов эритроцитарной мембраны играет роль при многих формах гемолитической анемии, включая пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), при которой гемолиз увеличивается парентеральным введением железа, и акантоцитоз, при котором может иметься вторичный дефицит витамина Е из-за сопутствующей мальабсорбции. Однако наибольший интерес в педиатрии представляет вероятная связь перекисления с дефицитом витамина Е и гемолизом у недоношенных детей.Уже довольно давно известно, что у недоношенных детей существует связь между низким уровнем токоферола в сыворотке и повышенной чувствительностью эритроцитов к гемолизу под действием перекиси водорода. Эту связь подтвердил Нитовский. Первое наблюдение спонтанной клинически выраженной гемолитической анемии, которую можно было объяснить дефицитом витамина Е, принадлежит Оски и Барнесс. Они обнаружили признаки гемолиза у недоношенных детей в возрасте от 6 до 10 недель при низком уровне токоферола в сыворотке и повышенном гемолизе in vitro в присутствии перекиси водорода. Морфологически анемия у этих детей характеризовалась наличием небольшого числа сфероцитов, различных количеств неравномерно сократившихся эритроцитов с шипами и фрагментов эритроцитов, анизоцитозом и полихромазией. Аномальные формы появлялись в возрасте около одного месяца, и количество их обычно достигало максимума через 6-10 недель после рождения. Продолжительность жизни эритроцитов была укорочена.
Причину дефицита витамина Е у этих детей можно связать с нарушенным всасыванием его из кишечника, которое прямо зависит от степени недоношенности. У детей, родившихся задолго до нормального срока, всасывание постепенно улучшается вплоть до хронологического возраста, соответствующего рождению доношенных детей. Дефицит витамина Е, вызванный кистозным фиброзом или мальабсорбцией, сам по себе не вызывает анемии, поэтому, очевидно, следует предположить в более старшем детском возрасте действие какого-то второго фактора, чтобы объяснить гемолиз между 6 и 10 неделями жизни. Установлено, что одним из таких дополнительных факторов может быть прием железа внутрь (от 10 до 20 мг в сутки). Действительно, таким детям почти всегда назначают железо, чтобы предупредить "позднюю" анемию недоношенности. Возможно, что сочетание железа per os с парентеральным введением витамина Е в дальнейшем окажется оптимальной терапией для детей, родившихся задолго до нормального срока. Гросс и Мельхорм недавно установили, что водорастворимый альфа-токоферол в дозе 25 ME в сутки значительно лучше всасывается у этих детей, чем обычный жирорастворимый витамин Е в той же дозе.
Связь с детским пикноцитозом. Оски, а позднее Найман отмечали, что при дефиците витамина Е эритроциты морфологически неотличимы от клеток при детском пикноцитозе. Пикноциты встречаются в норме у новорожденных детей, особенно у недоношенных, а детский пикноцитоз - как бы преувеличенная форма этого явления. Он сопровождается гемолизом, который в такой же мере распространяется на перелитые клетки, как и на собственные клетки больных. Возможно, что дефицит витамина Е, подобно упомянутым выше морфологическим изменениям, может способствовать гемолизу при этом нарушении, так как у недоношенных детей уровень витамина Е в сыворотке особенно низкий.
Изменения пластичности мембран
Недавно отмечалось, что укорочение жизни эритроцитов при многих формах гемолитической анемии, включая наследственные формы сфероцитоза и эллиптоцитоза, дефекты гликолитических ферментов, например дефицит пируваткиназы, а также дефект, существующий при заболеваниях печени со шпоровидными клетками и при акантоцитозе, может объясняться уменьшением пластичности.В литературе указывалось, что гипофосфатемия, обусловленная преходящим нарушением метаболического равновесия, может выжать острую гемолитическую анемию вследствие явной ригидности эритроцитов. Были обнаружены многочисленные микросфероциты, и продолжительность жизни эритроцитов была уменьшена, причем оба эти показателя вернулись к норме после парентерального введения дополнительных доз фосфатов. Дефицит фосфатов привел к низкому уровню АТФ в эритроцитах (ниже 15%). Есть основания полагать, что в мембране эритроцитов присутствует микрофиламентозный белок, подобный ахтомиозину, который, возможно, несет ответственность за сохранение ее нормальной формы и пластичности. Нарушенное образование АТФ могло бы привести к потере пластичности. Возможно, что таков общий конечный фактор при дефектах системы гликолитических ферментов, а также гипофосфатемии и опустошения резервов магния, способном вызвать ригидность эритроцитов и гемолиз у крыс. Причиной наследственного сфероцитоза у человека, вероятно, является генетическая мутация белка, подобного актомиозину.
Структурные дефекты эритроцитарной мембраны, в частности, при дисэритропоэтических анемиях. Причиной наследственного сфероцитоза у человека, вероятно, является генетическая мутация белка, подобного актомиозину.
Структурные дефекты эритроцитарной мембраны
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - редкая форма гемолитической анемии, вероятно, связанная с приобретенным дефектом эритроцитарной мембраны. При электронной микроскопии получены указания на появление ямок и неровность контуров мембраны. Было высказано предположение, что это результат дефекта белкового синтеза. Другие исследователи не подтвердили этих изменений мембраны. Бесспорно, однако, что при ПНГ мембрана изменена в функциональном отношении и ее уязвимость к лизису под действием комплемента увеличена примерно в 30 раз. Как упоминалось выше, существует мнение, что такие клетки особенно чувствительны к перекислению. Даси предположил, что болезнь возникает вследствие соматической мутации, которая ведет к появлению дефектного клона эритробластов.Эти изменения сопровождаются перемежающимся или хроническим внутрисосудистым гемолизом с гемоглобинурией. Как правило, она наблюдается по утрам, возможно, из-за усиления гемолиза вследствие тенденции к ацидозу и другим метаболическим изменениям во время сна. Перемежающаяся гемоглобинурия ведет к появлению гемосидерина в моче, а иногда к гипохромной анемии вследствие потери железа. На возможность более обширных изменений мембраны или метаболизма в гемических клетках указывают непостоянно сопутствующие нейтропения и тромбоцитопения. Существует также неясная связь с апластической анемией, причем панцитопения может предшествовать ПНГ или сочетаться с ней. У девочки 7 лет описана ПНГ, которая вначале проявилась в виде апластической анемии.
Эта болезнь может не только вызвать гемолитическую анемию или перемежающуюся гемоглобинурию, но и сопровождаться приступами тромбоза с гемиплегией или неясной речью и слабостью лицевых мышц. Кроме того, она может дать картину тромбоцитопенической пурпуры или железодефицитной анемии. Клинически могут определяться небольшая спленомегалия и легкая желтуха. Гемолиз усиливается во время инфекций и при переливаниях крови, если клетки не будут отмыты от плазмы, так как она содержит комплемент.
ПНГ - это преимущественно болезнь взрослых с 3-го по 5-е десятилетие жизни. У детей она описывалась редко.
Лабораторная диагностика зависит от патологической чувствительности эритроцитов при ПНГ к лизису разведенной кислотой или тромбином. В 1966 г. Хартман и Дженкинс предложили пробу с сахарной водой, основанную на агрегации молекул IgG при низких концентрациях ионов. В агрегированном состоянии IgG активирует комплемент, к которому крайне чувствительны клетки при ПНГ.
Данон и соавторы описали семью, в которой с помощью электронной микроскопии была обнаружена структурная аномалия такого же типа, как при ПНГ. По-видимому, из-за этой аномалии клетки становились чувствительными к гемолизу под действием, медикаментов и, возможно, вирусных инфекций, но в отсутствие таких факторов продолжительность жизни эритроцитов была нормальной. В Японии была описана несемейная гемолитическая анемия со сниженным содержанием лецитина, в мембранах эритроцитов, сопровождавшаяся карликовостью и умственной отсталостью.
Изменения мембран эритроцитов, по-видимому, имеются также в группе заболеваний, которые носят название врожденных дисэритропоэтических анемий, так как при этих анемиях была доказана повышенная чувствительность клеток к лизису антителами, связывающими комплемент.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Митчел Уиллоуби