Реакция аллергена с IgE-антителами и ее влияние на базофилы


Различают 3 фазы реакции: 1-пусковой механизм через реакцию антиген - антитело на клетках, 2 - процесс связывания (до некоторой степени спорный вопрос), 3-сек-рекция с освобождением уже существующих или вновь синтезируемых медиаторов. Опыты с использованием агрегированного IgE-глобулина показали, что специфическая активация возможна без участия комплемента. Контакт между аллергеном и связанным с клеткой IgE служит началом IgE-опосредованной аллергической реакции. На основании иммунохимического анализа был сделан вывод, что решающее значение имеет реакция аллергена (или анти-IgE) с двумя молекулами IgE. Даже при более высокой степени сенсибилизации только каждая 10-я молекула обладает одинаковой специфичностью. С другой стороны, рецепторы клеточной мембраны обладают достаточной подвижностью. Таким образом, молекула IgE может оказаться вблизи других, связанных на клеточной поверхности молекул той же специфичности. Связывание аллергена на двух соседних IgE-антителах приводит к нарушению структуры мембраны и служит пусковым механизмом реакции.

Процесс высвобождения гистамина изучали с помощью анализа структуры полипептидов. В результате этих исследований была сформулирована теория «горячих точек», которая предполагает наличие участков аналогичной структуры, расположенных на критическом расстоянии от определенных детерминант клеточной мембраны. Действительно, подобная аминокислотная последовательность была обнаружена как в структурной мозаике IgE, так и в молекуле субкласса IgG4. Однако против этой гипотезы и одновременно в пользу теории «деформаций» был выдвинут важный аргумент: оказалось, что антитела к рецепторам обладают такой же активностью, что и связанная с клеткой реакция антиген - антитело, а при этом условии IgE не является предпосылкой для высвобождения медиаторов.

Остается неясным вопрос, какие механизмы действуют в самом начале процесса высвобождения медиаторов. Особое значение имеют процессы фосфорилирования и активации липидного обмена. Вторичный эффект связан с открытием каналов Са2+ и: и активацией цитоскелета.

Транспорт ионов Са2+ через открытые каналы в клетку служит началом внутриклеточной активации. По всей вероятности, параллельно происходит активация цАФМ-зависимой протеинкиназы. Внутриклеточные процессы можно разделить на две: группы:

- активацию обмена веществ, в результате чего синтезируются новые непреформированные медиаторы;

- высвобождение медиаторов, прежде всего из гранул.

На последующих стадиях важную роль играют процессы, связанные с энергетическим обменом, особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза определенных медиаторов, так и для их выхода через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Мембрана гранулы сливается с мембраной клетки, и их содержимое вовлекается в экзоцитоз. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение, по-видимому, имеют микроканальцы и микрофиламенты. Энергия и ионы Са2+ необходимы для перехода микроканальцев из А- в В-форму, в то время как повышение уровня цАМФ (или снижение цГМФ) дает обратный эффект, вероятно, вследствие изменения активности протеинкиназы. Остается неясным вопрос, связано ли снижение цАМФ в ходе реакции с этими процессами или это лишь результат изменения проницаемости мембран. По окончании реакции антиген - антитело клетка остается жизнеспособной. При контакте гранулы с внеклеточной жидкостью аккумулированные медиаторы с определенной скоростью выделяются наружу. Очень быстро выделяются из гранулы гистамин, ECF-A и арилсульфатаза А, несколько медленнее и только частично - ацетил-бета-глюкуронидаза. Гепарин и химаза выходят из гранулы в незначительном количестве. Свободно расположенные в тканях гранулы могут таким образом постепенно вызывать локальный эффект. Среди вновь синтезированных медиаторов особую роль играют продукты арахидоновой кислоты.

Главную модулирующую роль играет система аденилатциклазы. Посредством стимуляции бета адренергических рецепторов (повышение синтеза цАМФ) ингибируется высвобождение медиаторов. Тот же эффект дают производные метилксантина, известные формы простагландинов. Наконец, сам гистамин через активацию аденилатциклазы приводит к отрицательной обратной связи. Это осуществляется через Н2-рецепторы. Синтез цАМФ имеет особое значение для ранней фазы клеточной активации, а также влияет на экзоцитоз. В качестве антагонистов действуют факторы, которые стимулируют альфа-адренергические (снижение уровня цАМФ) и возбуждают холинергические рецепторы (повышение цГМФ).

Были опубликованы данные о лимфокине, который стимулирует антигеноспецифический процесс высвобождения гистамина. Механизм его действия еще неизвестен. Вероятно, лимфокин служит важным связующим звеном между атопической реакцией и иммунной реакцией клеточного типа.

Довольно ограниченная корреляция между уровнем IgE-антител и клиническими проявлениями, а также возможность высвобождения медиаторов без явного участия иммунных механизмов предполагают, что готовность к реакции базофилов и тучных клеток играет решающую роль в атопической манифестации. Эта «способность к высвобождению медиаторов» при детальном анализе оказывается сложным феноменом, включающим различные разрешающие факторы и дифференцированный ответ клетки на конкретный стимул. Вызывают интерес исследования с D2О, который при добавлении приводит к высвобождению медиаторов из базофилов у 5% здоровых лиц, 30% больных ринитом и 70% страдающих астмой. Лица, «отвечающие» на D2О, обладают одновременно повышенной способностью к ответу на фактор тромбоцитов. Интерпретировать эти явления довольно сложно. Аналогичным образом проводили анализ стимулирующего влияния анти-IgE, Са-ионофора, олигопептидов и др. При одинаковой нагрузке IgE процесс высвобождения гистамина через анти-IgE может значительно варьировать. Между либерацией гистамина и лейкотриена также регистрируют явные различия. Причины изучаются. Значительную роль могут играть внутриклеточные механизмы регуляции. Временное снижение реактивности после высвобождения медиаторов вполне понятно. Отмеченное снижение степени сенсибилизации у лиц с хронической крапивницей и астмой, получающих стероидную терапию, является процессом обратимым. Прежде всего можно предположить, что кортикоиды повышают порог чувствительности к аллергену. К такой «десенсибилизации» могут привести и соответствующие условия опыта, в результате чего аллергенный стимул не завершается высвобождением медиаторов. Способность к ответу на аллерген усиливается в течение жизни индивидуума. Исследования на однояйцевых близнецах показали, что эта способность организма отчасти может быть генетически детерминирована. Феномен «готовности к высвобождению медиаторов» является многократно подтвержденным примером того, что атопическая манифестация, хотя и предполагает иммунологическую реакцию, но в значительной мере регулируется неспецифическими факторами, что объясняет известные псевдоаллергические реакции.

Читать далее Поздняя фаза атопической реакции при аллергии



Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: