Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз в принципе может встречаться у лиц разного возраста, но чаще всего в 40-70 лет. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - это наиболее частая из всех лейкозных форм (25%). Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2-3:1. Была доказана ассоциация частых случаев семейного хронического лимфолейкоза с иммунологической недостаточностью или другими видами иммунопатологии. В первую очередь болезнь проявляется в форме генерализованного увеличения лимфатических узлов. У большинства больных обнаруживают спленомегалию. Из экстранодальных локализаций следует отметить кожу (эритродермии, инфильтрации), печень, желудочно-кишечный и урогенитальный тракты, ЦНС. Пролиферирующие клетки представлены малыми, относительно зрелыми лимфоцитами с компактным ядром и узким ободком цитоплазмы. Вследствие хрупкости клеток часто выявляют клеточные обломки в виде голых ядер (клеточные частицы или «тени» Гумпрехта). У части больных встречаются пролимфоциты - клетки с разной степенью зрелости, часто с расщепленным или лопастным ядром, богатые цитоплазмой с азурофильными гранулами. Иногда обнаруживают лимфобласты. При биопсии лимфатических узлов выявляют диффузную инфильтрацию в основном типичными лимфоидными клетками (хорошо дифференцированная лимфома с диффузным ростом). Относительно реже отмечают слабо дифференцированные или фолликулярные лимфомы. Течение заболевания носит сравнительно доброкачественный характер со средним сроком жизни 4-6 лет от момента постановки диагноза. Выживаемость большей части пациентов составляет 10-20 лет.
С прогностической целью у больного определяют стадию заболевания по Rai (в скобках указана средняя продолжительность жизни):
0 - 3 лимфоцитоз в периферической крови + инфильтрация костного мозга (10 лет),
1 - 0 + увеличение лимфатических узлов (8 лет),
2 - 0 + гепатоспленомегалия (7 лет),
3 - 0 + анемия с/без дополнительных данных (2-5 лет),
4- 0 + тромбоцитопения с/без дополнительных данных (<2 лет).
Binet с соавт. рекомендует следующее деление на стадии: А - увеличение лимфатических узлов до двух локализаций (>7 лет), В - увеличение лимфатических узлов, 3-5 локализаций (<5 лет), С - анемия (100 г/л) или тромбоцитопения (<3 лет). В клинической практике используют также сочетание критериев двух указанных схем. Опыт показал, что у больных со стадией 0 без наличия хромосомных аномалий состояние может оставаться стабильным свыше 20 лет («доброкачественный лимфоцитоз»).
В отдельных случаях были сделаны попытки лечения моноклональными антителами. Это привело к выраженной редукции клеток при низкой частоте осложнений. Более специфичным является использование моноклональных антител. В единичных случаях ремиссия достигалась при состояниях, не поддающихся общепринятой терапии.
Наряду с этим были описаны многочисленные неудачи. Проблема состоит в том, чтобы опухолевые клетки могли утрачивать ассоциированный с ними антиген, в том числе при условии конкуренции со свободным Аr. Надежды на успех терапии интерфероном в целом не оправдались. В терминальной стадии особую опасность представляют метастазы и инфекционные осложнения.
Идентификация пролиферирующих клеток. В лимфоидной ткани, как и в периферической крови больных, содержатся две популяции лимфоцитов: нормальные Т- и В-клетки, а также пролиферирующие, до некоторой степени атипичные клетки. Идентификация последних долгое время представляла проблему; определить природу пролиферирующих клеток оказалось возможным только с помощью иммунологических маркеров. При этом было показано, что в основе генеза Ig-продуцирующих, а также большинства Ig-несинтезирующих клеток лежит пролиферация В-клеточного типа. В подавляющем большинстве случаев пролиферирующие клетки несут детерминанты, обычно в комбинации с б, как и при нормальном развитии. Вариабельные участки у этих Н-цепей идентичны. Благодаря динамическим наблюдениям установлено, что в течение заболевания плотность Ig-peдепторов еще более уменьшается, только при пролимфоцитарной форме обнаружены клетки с высокой плотностью mlg. В 15-20% случаев на клетках могут вновь появляться Н- или L-цепи. Определенные корреляции между классом mlg и особенно клинического течения заболевания не установлено. В отдельных случаях были описаны биклональные клеточные пролиферации: они могут быть обусловлены двумя различными стадиями дифференцировки того же самого клона (комбинация при болезни Вальденстрема или плазмоцитоме), а также пролиферативными процессами разных клеточных клонов. Примерно в 5% случаев выявляют моноклональные парапротеины.
Лейкозные клетки отличаются от нормальных рядом особенностей: это аномальные мембранные характеристики; повышенная активность 5'-нуклеотидазы, нарушение транспорта аминокислот. Другие дефекты касаются подвижности, внутриклеточного дитоскелета, связывания лектинов на рецепторах, наконец, их способности к активации комплемента. Стимуляция В-клеточными митогенами позволяет достигнуть стадии пролимфоцитов или IgM-продуцирующих плазматических клеток. Возможна также и спонтанная трансформация - указание на то, что клетки «не затормозились» на определенной стадии развития.
Примерно у 50% больных обнаруживают аномалии хромосом, прежде всего хромосомы 12 и 14. В целом вовлекаются прежде всего хромосомы, имеющие значение для продукции Ig или несущие онкогены. Абсолютное число нормальных Т-клеток у нелеченых больных повышено. Способность к иммунному ответу фракционированных Т-клеток снижена в меньшей мере, чем показатели стимуляции всего пула мононуклеарных клеток - результат «эффекта разбавления крови» лейкозными клетками.
Фенотип лейкозных клеток обычно сохраняется стабильным в течение нескольких месяцев и даже лет. Тем не менее могут происходить следующие трансформации:
- развитие диффузной лимфомы: клетки полиморфные и происходят от лейкозных (один и тот же маркер), в исключительных случаях также и от другого клеточного клона; при этом отмечают клиническое ухудшение и увеличение размеров опухолевой массы, прогноз неблагоприятный со средней продолжительностью жизни 4 месяцев;
- переход в пролимфоцитарный лейкоз: это происходит постепенно, с проявлением анемии, увеличением лимфатических узлов и селезенки и резистентности к терапии, в периферической крови определяются обе клеточные популяции;
- развитие бластного криза, клиническая и морфологическая картины соответствуют ОЛЛ;
- редко встречаемое развитие плазмоцитомы, происходящее от клона лейкозных клеток.
Фенотип лейкозных клеток периферической крови дает представление о морфологической картине лимфатических узлов. При пролиферации В-клеток поражаются в основном костный мозг и селезенка, лимфатические узлы демонстрируют лимфому лимфоцитарного типа. Пролиферирующие клетки, богатые mlg, указывают на лимфому, состоящую из лимфоплазмоцитоидных элементов, мелкоклеточных центроцитов или (реже) центробластов. Костный мозг поражается в меньшей мере.
Иммунодефициты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что хронический лимфолейкоз это выраженный в разной степени иммунодефицит. Оценка реакций Т-клеточного иммунитета показала, что данный дефект отчетливо проявляется в период прогрессирования болезни. В отличие от лимфогранулематоза у больных ХЛЛ сохраняются признаки той сенсибилизации организма, которая была до развития клинических проявлений заболевания, однако при последующей сенсибилизации (например, кожная проба с ДНХБ или ДНФБ) иммунный ответ обычно снижен. По сравнению с лимфогранулематозом значительно подавлена способность к антителообразованию, с этим дефектом связано выявленное в 50-75% случаев снижение уровня глобулинов, особенно в период прогрессирования болезни. Гипогаммаглобулинемию следует расценивать как прогностически неблагоприятный признак. В начальных стадиях заболевания нередко выявляют гипергаммаглобулинемию. При хроническом лимфолейкозе нарушено антителообразование к целому ряду естественных и синтетических антигенов, вакцинальным препаратам, токсинам, возбудителям инфекционных заболеваний (бактериям, вирусам), причем как при первичном, так и при вторичном иммунных ответах. Это может быть обусловлено неспецифическими опухолевыми факторами, влиянием лечебных мероприятий, а также эффектом клеточной модуляции. Особенно примечательно снижение уровня IgM, однако известны случаи, когда продукция находилась в пределах нормы.
Многократно описанное нарушение фагоцитоза при ХЛЛ объясняют отсутствием эффекта опсонизации. Среди инфекционных осложнений в первую очередь отмечают бактериальные инфекции, редко - вирусные и грибковые (ветряная оспа, герпес). Особенно часто встречаются пневмонии, второе место занимают инфекционные поражения кожи. Инфекции, обусловленные вирусом герпеса, часто с тяжелым генерализованным течением, характерны для терминальных стадий ХЛЛ.
Сочетание с аутоиммунными и злокачественными опухолевыми процессами. Хронический лимфолейкоз - это лимфопролиферативное заболевание, которое сопровождается аутоиммунными расстройствами в 20% случаев. Описаны комбинации хронического лимфолейкоза с гемолитической анемией (положительная реакция Кумбса в 30% случаев). Такие заболевания, как иммунная тромбопения, иммунный тиреоидит, коллагенозы, крио- и макроглобулинемии являются признаками тяжелых поражений иммунной системы. Генез неясен. Антиэритроцитарные антитела часто направлены против С-антител групп крови. Более раннее представление о генетических мутациях с появлением запрещенного клона не объясняет в полной мере этих нарушений. Отмечена также высокая частота злокачественных опухолей в семьях больных ХЛЛ.
Патогенез. Большинство исследователей рассматривают хронический лимфолейкоз как новообразование. Очевидно, в основе этого процесса лежит блок клеточной дифференцировки при переходе от стадии Ig-несущих В-лимфоцитов в стадию Ig-продуцирующих плазматических клеток. В результате пролиферирующие клетки заселяют лимфатические узлы, костный мозг и периферическую кровь, где, значительно увеличиваясь в количестве, вытесняют зрелые плазматические клетки и Т-лимфоциты. Несмотря на преобладающую гомогенность в морфологической картине заболевания, было установлено, что блок клеточной дифференцировки возможен на разных стадиях созревания. Нарушение клеточного цикла, аномальный срок жизни функционально дефектных клеток и накопление изменений в костном мозге и лимфатических узлах являются признаками для лимфолейкоза, и вместе с тем позволяют обосновать относительно доброкачественный характер новообразования. Генерация иммунологически дефектных лимфоцитов приводит к отсутствию эффекта обратной связи.
Применение моноклональных антител позволило оценить степень дифференцировки клеток и принять во внимание их функциональные свойства. При этом оказалось, что можно различить две основные формы: клетки хелперы/индукторы или супрессоры/цитотоксические клетки. Хелперный тип протекает как агрессивный лейкоз с высоким лейкоцитозом, гепатоспленомегалией, поражением кожи, аномалиями хромосом, резистентностью к терапии и относительно короткой продолжительностью жизни. Клетки исключительно полиморфны, разных размеров, с сегментированным в виде трилистника ядром, гранулами, обладающими активностью фосфатазы, а иногда и неспецифической эстеразы. Описаны также «узловатые» клетки, иногда с расщепленным ядром. Они содержат в гранулах кислую фосфатазу и дают пятнистое окрашивание на неспецифическую эстеразу.
Т-клеточный лейкоз встречается спорадически в Европе и Северной Америке, эндемическая форма обнаружена в южной части Японии и странах Карибского моря. В особую эндемическую форму был выделен Т-клеточный лейкоз у взрослых лиц. Клинически HTLV-положительные и HTLV-отрицательные формы не различаются, поэтому надежным критерием классификации служат вирусологические данные. У больных с клетками HTLV+ повышается риск костных переломов с явлениями гиперкальциемии. При биопсии не обнаруживают лейкозных клеток, а лишь отмечают повышенную активность остеокластов. Что касается клеток, пораженных вирусом, то речь идет, вероятно, о субпопуляции клеток CD+ без проявления хелперной активности. Их индукторным влиянием на клетки-супрессоры можно объяснить отмечаемое иногда усиление супрессорной активности. Передача вируса возможна по вертикали и горизонтали (гемотрансфузия). Механизм детально еще не изучен.
В особую форму выделяют пролимфоцитарный лейкоз, который диагностируют главным образом по результатам цитологического исследования, а также синдром Сезари, который относят к Т-клеточным лимфомам.
С прогностической целью у больного определяют стадию заболевания по Rai (в скобках указана средняя продолжительность жизни):
0 - 3 лимфоцитоз в периферической крови + инфильтрация костного мозга (10 лет),
1 - 0 + увеличение лимфатических узлов (8 лет),
2 - 0 + гепатоспленомегалия (7 лет),
3 - 0 + анемия с/без дополнительных данных (2-5 лет),
4- 0 + тромбоцитопения с/без дополнительных данных (<2 лет).
Binet с соавт. рекомендует следующее деление на стадии: А - увеличение лимфатических узлов до двух локализаций (>7 лет), В - увеличение лимфатических узлов, 3-5 локализаций (<5 лет), С - анемия (100 г/л) или тромбоцитопения (<3 лет). В клинической практике используют также сочетание критериев двух указанных схем. Опыт показал, что у больных со стадией 0 без наличия хромосомных аномалий состояние может оставаться стабильным свыше 20 лет («доброкачественный лимфоцитоз»).
В отдельных случаях были сделаны попытки лечения моноклональными антителами. Это привело к выраженной редукции клеток при низкой частоте осложнений. Более специфичным является использование моноклональных антител. В единичных случаях ремиссия достигалась при состояниях, не поддающихся общепринятой терапии.
Наряду с этим были описаны многочисленные неудачи. Проблема состоит в том, чтобы опухолевые клетки могли утрачивать ассоциированный с ними антиген, в том числе при условии конкуренции со свободным Аr. Надежды на успех терапии интерфероном в целом не оправдались. В терминальной стадии особую опасность представляют метастазы и инфекционные осложнения.
Идентификация пролиферирующих клеток. В лимфоидной ткани, как и в периферической крови больных, содержатся две популяции лимфоцитов: нормальные Т- и В-клетки, а также пролиферирующие, до некоторой степени атипичные клетки. Идентификация последних долгое время представляла проблему; определить природу пролиферирующих клеток оказалось возможным только с помощью иммунологических маркеров. При этом было показано, что в основе генеза Ig-продуцирующих, а также большинства Ig-несинтезирующих клеток лежит пролиферация В-клеточного типа. В подавляющем большинстве случаев пролиферирующие клетки несут детерминанты, обычно в комбинации с б, как и при нормальном развитии. Вариабельные участки у этих Н-цепей идентичны. Благодаря динамическим наблюдениям установлено, что в течение заболевания плотность Ig-peдепторов еще более уменьшается, только при пролимфоцитарной форме обнаружены клетки с высокой плотностью mlg. В 15-20% случаев на клетках могут вновь появляться Н- или L-цепи. Определенные корреляции между классом mlg и особенно клинического течения заболевания не установлено. В отдельных случаях были описаны биклональные клеточные пролиферации: они могут быть обусловлены двумя различными стадиями дифференцировки того же самого клона (комбинация при болезни Вальденстрема или плазмоцитоме), а также пролиферативными процессами разных клеточных клонов. Примерно в 5% случаев выявляют моноклональные парапротеины.
Лейкозные клетки отличаются от нормальных рядом особенностей: это аномальные мембранные характеристики; повышенная активность 5'-нуклеотидазы, нарушение транспорта аминокислот. Другие дефекты касаются подвижности, внутриклеточного дитоскелета, связывания лектинов на рецепторах, наконец, их способности к активации комплемента. Стимуляция В-клеточными митогенами позволяет достигнуть стадии пролимфоцитов или IgM-продуцирующих плазматических клеток. Возможна также и спонтанная трансформация - указание на то, что клетки «не затормозились» на определенной стадии развития.
Примерно у 50% больных обнаруживают аномалии хромосом, прежде всего хромосомы 12 и 14. В целом вовлекаются прежде всего хромосомы, имеющие значение для продукции Ig или несущие онкогены. Абсолютное число нормальных Т-клеток у нелеченых больных повышено. Способность к иммунному ответу фракционированных Т-клеток снижена в меньшей мере, чем показатели стимуляции всего пула мононуклеарных клеток - результат «эффекта разбавления крови» лейкозными клетками.
Фенотип лейкозных клеток обычно сохраняется стабильным в течение нескольких месяцев и даже лет. Тем не менее могут происходить следующие трансформации:
- развитие диффузной лимфомы: клетки полиморфные и происходят от лейкозных (один и тот же маркер), в исключительных случаях также и от другого клеточного клона; при этом отмечают клиническое ухудшение и увеличение размеров опухолевой массы, прогноз неблагоприятный со средней продолжительностью жизни 4 месяцев;
- переход в пролимфоцитарный лейкоз: это происходит постепенно, с проявлением анемии, увеличением лимфатических узлов и селезенки и резистентности к терапии, в периферической крови определяются обе клеточные популяции;
- развитие бластного криза, клиническая и морфологическая картины соответствуют ОЛЛ;
- редко встречаемое развитие плазмоцитомы, происходящее от клона лейкозных клеток.
Фенотип лейкозных клеток периферической крови дает представление о морфологической картине лимфатических узлов. При пролиферации В-клеток поражаются в основном костный мозг и селезенка, лимфатические узлы демонстрируют лимфому лимфоцитарного типа. Пролиферирующие клетки, богатые mlg, указывают на лимфому, состоящую из лимфоплазмоцитоидных элементов, мелкоклеточных центроцитов или (реже) центробластов. Костный мозг поражается в меньшей мере.
Иммунодефициты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что хронический лимфолейкоз это выраженный в разной степени иммунодефицит. Оценка реакций Т-клеточного иммунитета показала, что данный дефект отчетливо проявляется в период прогрессирования болезни. В отличие от лимфогранулематоза у больных ХЛЛ сохраняются признаки той сенсибилизации организма, которая была до развития клинических проявлений заболевания, однако при последующей сенсибилизации (например, кожная проба с ДНХБ или ДНФБ) иммунный ответ обычно снижен. По сравнению с лимфогранулематозом значительно подавлена способность к антителообразованию, с этим дефектом связано выявленное в 50-75% случаев снижение уровня глобулинов, особенно в период прогрессирования болезни. Гипогаммаглобулинемию следует расценивать как прогностически неблагоприятный признак. В начальных стадиях заболевания нередко выявляют гипергаммаглобулинемию. При хроническом лимфолейкозе нарушено антителообразование к целому ряду естественных и синтетических антигенов, вакцинальным препаратам, токсинам, возбудителям инфекционных заболеваний (бактериям, вирусам), причем как при первичном, так и при вторичном иммунных ответах. Это может быть обусловлено неспецифическими опухолевыми факторами, влиянием лечебных мероприятий, а также эффектом клеточной модуляции. Особенно примечательно снижение уровня IgM, однако известны случаи, когда продукция находилась в пределах нормы.
Многократно описанное нарушение фагоцитоза при ХЛЛ объясняют отсутствием эффекта опсонизации. Среди инфекционных осложнений в первую очередь отмечают бактериальные инфекции, редко - вирусные и грибковые (ветряная оспа, герпес). Особенно часто встречаются пневмонии, второе место занимают инфекционные поражения кожи. Инфекции, обусловленные вирусом герпеса, часто с тяжелым генерализованным течением, характерны для терминальных стадий ХЛЛ.
Сочетание с аутоиммунными и злокачественными опухолевыми процессами. Хронический лимфолейкоз - это лимфопролиферативное заболевание, которое сопровождается аутоиммунными расстройствами в 20% случаев. Описаны комбинации хронического лимфолейкоза с гемолитической анемией (положительная реакция Кумбса в 30% случаев). Такие заболевания, как иммунная тромбопения, иммунный тиреоидит, коллагенозы, крио- и макроглобулинемии являются признаками тяжелых поражений иммунной системы. Генез неясен. Антиэритроцитарные антитела часто направлены против С-антител групп крови. Более раннее представление о генетических мутациях с появлением запрещенного клона не объясняет в полной мере этих нарушений. Отмечена также высокая частота злокачественных опухолей в семьях больных ХЛЛ.
Патогенез. Большинство исследователей рассматривают хронический лимфолейкоз как новообразование. Очевидно, в основе этого процесса лежит блок клеточной дифференцировки при переходе от стадии Ig-несущих В-лимфоцитов в стадию Ig-продуцирующих плазматических клеток. В результате пролиферирующие клетки заселяют лимфатические узлы, костный мозг и периферическую кровь, где, значительно увеличиваясь в количестве, вытесняют зрелые плазматические клетки и Т-лимфоциты. Несмотря на преобладающую гомогенность в морфологической картине заболевания, было установлено, что блок клеточной дифференцировки возможен на разных стадиях созревания. Нарушение клеточного цикла, аномальный срок жизни функционально дефектных клеток и накопление изменений в костном мозге и лимфатических узлах являются признаками для лимфолейкоза, и вместе с тем позволяют обосновать относительно доброкачественный характер новообразования. Генерация иммунологически дефектных лимфоцитов приводит к отсутствию эффекта обратной связи.
Применение моноклональных антител позволило оценить степень дифференцировки клеток и принять во внимание их функциональные свойства. При этом оказалось, что можно различить две основные формы: клетки хелперы/индукторы или супрессоры/цитотоксические клетки. Хелперный тип протекает как агрессивный лейкоз с высоким лейкоцитозом, гепатоспленомегалией, поражением кожи, аномалиями хромосом, резистентностью к терапии и относительно короткой продолжительностью жизни. Клетки исключительно полиморфны, разных размеров, с сегментированным в виде трилистника ядром, гранулами, обладающими активностью фосфатазы, а иногда и неспецифической эстеразы. Описаны также «узловатые» клетки, иногда с расщепленным ядром. Они содержат в гранулах кислую фосфатазу и дают пятнистое окрашивание на неспецифическую эстеразу.
Т-клеточный лейкоз встречается спорадически в Европе и Северной Америке, эндемическая форма обнаружена в южной части Японии и странах Карибского моря. В особую эндемическую форму был выделен Т-клеточный лейкоз у взрослых лиц. Клинически HTLV-положительные и HTLV-отрицательные формы не различаются, поэтому надежным критерием классификации служат вирусологические данные. У больных с клетками HTLV+ повышается риск костных переломов с явлениями гиперкальциемии. При биопсии не обнаруживают лейкозных клеток, а лишь отмечают повышенную активность остеокластов. Что касается клеток, пораженных вирусом, то речь идет, вероятно, о субпопуляции клеток CD+ без проявления хелперной активности. Их индукторным влиянием на клетки-супрессоры можно объяснить отмечаемое иногда усиление супрессорной активности. Передача вируса возможна по вертикали и горизонтали (гемотрансфузия). Механизм детально еще не изучен.
В особую форму выделяют пролимфоцитарный лейкоз, который диагностируют главным образом по результатам цитологического исследования, а также синдром Сезари, который относят к Т-клеточным лимфомам.