Этиология ревматоидного артрита
Стимуляция лимфоцитов под влиянием компонентов (антигенов) хряща описана в 1/3 случаев, прежде всего у больных с рентгенологическими признаками деструкции хряща. Антиген обнаруживают в исходном экстракте, в отдельных фракциях, полученных путем центрифугирования, и в культурах хондроцитов. По нашим данным, прежде всего его нужно искать среди протеогликанов. У больных с дегенеративными заболеваниями суставов результаты теста оказались отрицательными, а положительные были получены у некоторых лиц, страдающих другими воспалительными заболеваниями суставов и подагрой. Антиген удалось выявить также в синовиальной жидкости, при этом соответствующие антитела отсутствовали.
Попытки обнаружить Т-клеточную сенсибилизацию к Ig привели к противоречивым результатам. Внутрикожные пробы оказались, как правило, отрицательными или вызывали в первую очередь феномен Артюса. Без сомнения, стимуляция лимфоцитов связана с влиянием денатурированного (агрегированного) иммуноглобулина. По-видимому, еще большей способностью к стимуляции обладают ИК. Некоторым авторам удалось добиться иммунного ответа с помощью нативного IgG, однако результаты до сих пор не подтвердились. По данным других исследований, нельзя исключить стимулирующего влияния иммунных комплексов. Только так можно интерпретировать наблюдение, что IgG-содержащие фракции сывороток больных ревматоидным артритом могут стимулировать как собственные, так и лимфоциты других больных, чего нельзя сказать о фракциях сывороток здоровых лиц. При постановке РТМЛ и РТММ не всегда удается исключить неспецифическое влияние РФ. Правда, часто отсутствуют положительные корреляции результатов этих тестов с выявлением РФ. При других заболеваниях суставов эти реакции большей частью отрицательны. У родственников больных ревматоидным артритом, однако, эти тесты часто бывают положительными.
Авторы по-разному трактуют стимуляцию лимфоцитов синовиальной жидкостью. Стимуляция осуществлялась как на аутологичном, так и на ксеногенном материалах. Причинами этого явления могут быть следующие:
- стимуляция антигеном, к которому сенсибилизированы лимфоциты;
- стимуляция иммунными комплексами;
- неспецифическая стимуляция веществами, освобождающимися вследствие воспаления.
Тот факт, что стимулировать можно даже лимфоциты лиц не страдающих ревматоидным артритом, свидетельствует о неспецифических реакциях. Тем не менее эти реакции могут играть патогенетическую роль, так как стимулированные лимфоциты становятся чрезвычайно цитотоксичными. Об активности Т-лимфоцитов in vivo-можно говорить тогда, когда в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом обнаруживают типичный медиатор реакций клеточного типа. Наиболее действенны из известных антагонистов этого фактора салицилаты и индометацин. В 35-73% случаев в синовиальной жидкости выявляют также ФУМ, однако он встречается и при других воспалительных заболеваниях суставов. В синовиальной жидкости обнаруживают большое количество Т-лимфоцитов (до 80%). Наряду с изменением их функциональной активности in vitro и поверхностной конфигурации это свидетельствует об участии реакций клеточного иммунитета. При интерпретации результатов можно предположить, что активированные лимфоциты больных, по-видимому, оказывают неспецифическое цитотоксическое действие, а их стимуляция может осуществляться под влиянием ИК или неспецифических факторов. Этим, вероятно, можно объяснить разницу между лимфоцитами экссудата в крови.
Прежние представления о цитотоксическом действии лимфоцитов на клетки синовиальной оболочки, фибробласты и другие клетки-мишени не подтвердились. Более вероятна цитотоксичность синовиальных лимфоцитов в отношении покровных клеток синовиальной оболочки. Различия между синовиальной оболочкой больного ревматоидным артритом и здорового человека трактуют по-разному. Результаты вышеуказанных наблюдений следует оценивать критически, поскольку в этих процессах может играть роль иммунный механизм.
На патогенетическое значение Т-клеток указывают определенные факторы:
- развитие воспаления сустава после внутрисуставного введения сепарированных лимфоцитов;
- значительное улучшение состояния больных после дренажа грудного протока (титр РФ при этом не менялся);
- скопление вводимых меченых Т-лимфоцитов в области синовиальной оболочки.
Содержание Т- и В-лимфоцитов, лимфокины. Данные по оценке иммунной системы больных ревматоидным артритом довольно противоречивы, что объясняется применением разных методов. Кроме того, не всегда учитываются стадия и активность процесса, а также влияние терапии, и, наконец, изменения могут быть менее яркими, чем, например, при системной красной волчанке.
1) Периферическая кровь. Идентифицировать субпопуляции лимфоцитов в периферической крови зачастую представляется сложным, так как возможна интерференция через РФ, ИК, антилимфоцитарные антитела. Если исключить эти причины ошибок, то оказывается, что уровень Т-клеток соответствует норме или умеренно снижен, особенно число «активных» Е-РОК. Внутри пула Т-клеток (CD3+) уровень хелперов/индукторов (CD4+) сохраняется в норме или повышен, а супрессоров/цитотоксических «леток (CD8+) либо в норме, либо снижен. Число активированных Т-клеток 3-5-кратно увеличено, особенно при генерализованных формах. Показатели В-клеток практически без изменений. Содержание Ат-продуцирующих клеток в «норме или слегка увеличено, прежде всего при генерализации процесса. Кажущееся возрастание их числа обусловлено связыванием иммунных комплексов на Fc-рецепторах. Число ЕАС-РОК почти не изменяется. Количество нулевых клеток может незначительно увеличиваться. Число клеток, несущих Fc-peцепторы, меняется по-разному. Усиление связывания агрегированного IgG, а также увеличение числа ЕА-розеток обусловлены ее столько увеличением количества клеток с Fc-рецепторами, сколько синтезом рецепторов или авидностью. Возможное уменьшение содержания клеток объясняют связыванием ИК на Fc-рецепторах, т. е. маскировкой поверхностных рецепторов.
Противоречивы также результаты РБТЛ в культуре с митогеном. Индекс стимуляции митогеном ФГА обычно в норме или несколько снижен. Это нарушение бывает при эрозивных формах. Более сопоставимы данные о торможении интенсивности стимуляции лимфоцитов под влиянием митогена Кон А. По Rawson, это может быть следствием уменьшения содержания особой Т-клеточной субпопуляции, а также результатом активности циркулирующего ингибирующего фактора. При стимуляции митогеном лаконоса, как правило, получают нормальные показатели. АЗКЦ чаще всего понижена, что связывают с влиянием циркулирующих ингибиторов. Отмечена корреляция данной реакции с клинической активностью процесса. Указанный фактор, вероятно, тоже играет патогенетическую роль, ибо ослабляет цитотоксический эффект аутологичных лимфоцитов и сопротивляемость инфекциям. Ряд авторов отмечают угнетение стимуляции в реакции MLC, что можно объяснить высокой частотой определенных антигенов HLA-D-локуса. Не исключено воздействие и циркулирующих ингибирующих факторов. В аутологичной культуре Т-клетки проявляют сниженную пролиферацию, причем этот эффект более выражен при использовании синовиальной жидкости, чем периферической крови. Предполагают сниженную продукцию или реакцию на IL-2, как возможную причину этих проявлений.
О значении стадии заболевания свидетельствуют результаты собственных исследований с ДНХБ. В ранний период способность к сенсибилизации в пробе с ДНХБ обычно в норме или повышена, а в далеко зашедшей фазе - ослаблена. В целом преобладают признаки нарушения функции Т-клеток. Этому способствуют инфекция и супрессорный эффект ИК или других ингибиторов. Способность к продукции антител существенно не меняется. Кажущееся противоречие между дефектом функции Т-клеток и патогенным значением Т-клеточной сенсибилизации можно объяснить снижением супрессорной активности. По данным собственных исследований, она уменьшается почти в половине случаев. Определенную супрессорную роль играют клеточные и гуморальные факторы (антитела к Т-клеткам). Особенно выражен этот дефект на ранних стадиях заболевания или в период кризов. Глюкокортикостероиды способствуют нормализации супрессорной активности.
А-клетки существенного значения, по-видимому, не имеют. Другим патогенетически важным следствием этих нарушений является аномальная реакция на инфекции. Наконец, на сдвиги в иммунорегуляции может указывать преобладание IgM-РФ.
2) Синовиа/синовиалис. В ряде случаев получены не вполне сопоставимые данные при исследовании синовиальной жидкости и синовиальной оболочки. Было показано, что в синовии преобладают Т-клетки (до 90 %) и среди них прежде всего с фенотипом CD8+. Соотношение CD4/8 снижено. Иногда в ранней стадии заболевания этот уровень соответствовал показателю около 3,0-4,0. Часть лимфоцитов - это активированные клетки. Число Т-лимфоцитов, несущих рецептор для IL-2, увеличено (10-20% относительно нормы 2-4%). В то время как среди DR+-клеток прежде всего обнаруживают CD8+, среди Тас+ преобладают СD4+-клетки, однако данные относительно распределения субпопуляций неоднозначны. С повышением активности процесса в целом ряде случаев наблюдают снижение ответа лимфоцитов на митоген, а также активности клеток-супрессоров. Эти результаты могут иметь значение при оценке местного иммунитета. Содержание Fc-несущих Т-клеток и АЗКЦ-потенциал также ниже нормы.
В синовиальной оболочке присутствуют в значительном количестве Т-клетки (около 80%). Интересные данные были получены при изучении субпопуляций в разных зонах. Так, в области скопления лимфоцитов определяются СD4+-клетки с единственными макрофагами. В переходной зоне доминируют СD8+-клетки. Маркер, характерный для активации, несут прежде всего CD8+, причем Т-клетки активируются в большей степени в синовиальной оболочке, чем в синовиальной жидкости. Этот маркер присущ как клеткам самой оболочки, так и дендритным клеткам.
В-клетки концентрируются в более глубоких слоях и многие из них идентифицируются как РФ-продуцирующие. Их абсолютные значения заметно увеличены. Активность NK-клеток как в синовии, так и синовиальной оболочке, ниже, чем в периферической крови. Различия в соотношении клеток в крови и суставах свидетельствуют о селективном привлечении клеточных популяций в область воспаления.
Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец