Этиология ревматоидного артрита
2. Антитела к аллотипическим специфичностям впервые описаны Grubb и Laurell при исследовании сывороток больных ревматоидным артритом. В последующем были идентифицированы другие подобные аллотипические антитела. Поскольку они вначале были обнаружены в сыворотках больных артритом, их обозначили Raggs. Позднее такие антитела выявили в сыворотках здоровых лиц. Большей частью речь идет об антителах IgM-, реже IgG- и IgA-классов. С их помощью удалось идентифицировать значительное количество генетических детерминант иммуноглобулинов. Они появляются в результате изологичной сенсибилизации через плаценту или вследствие гемотрансфузии, однако склонность к сенсибилизации очень мала (исключение составляют больные талассемией).
3. Анти-антитела во многом сходны с РФ, описаны Milgrom. Предполагается, что они реагируют только с антителами, связанными с соответствующими антигенами в иммунные комплексы, относятся к классу IgM и появляются при различных заболеваниях, часто вместе с другими антиглобулинами, а иногда и у здоровых лиц (преимущественно в пожилом возрасте). Для обнаружения факторов используют реакцию агглютинации с эритроцитами, нагруженными антителами (неполными Rh-антителами).
4. Сывороточные агглютинаторы. При исследовании сывороток больных ревматоидным артритом часто удается выделить не только классические РФ, но и антитела к детерминантам Fab-фрагмента. Их называют сывороточными агглютинаторами. Они гетерогенны и реагируют с различными фрагментами иммуноглобулинов, возникающими при обработке ферментами. Наиболее известны пепсин-агглютинаторы. В отличие от РФ они реагируют прежде всего с IgG того же вида и в незначительной мере с родственными видами. Большей частью речь идет о IgG и реже IgM. Возможно, что они возникают вследствие антигенного стимула (измененного Fab-фрагмента) в результате реакции антиген - антитело или в связи с нормальным катаболизмом иммуноглобулинов.
Частота обнаружения сывороточных агглютинаторов у больных ревматоидным артритом колеблется от 3 до 60%. Так как Fab-фрагменты появляются in vivo (в синовиальной жидкости) также под влиянием протеаз, то указанным антителам приписывают патогенетическое значение. Теоретически они могут способствовать развитию заболевания. Довольно типично их появление при хронических гнойных инфекциях, вызванных прежде всего грамположительной микрофлорой (эмпиема, абсцесс легких, остеомиелит, подострый септический эндокардит; около 75% случаев). Обнаружение их облегчает дифференциальную диагностику, например, остеомиелита и костных опухолей. Как правило, титры сывороточных агглютинаторов повышены при пиелонефрите, пневмонии, тонзиллите, гонорее и иногда у здоровых лиц (до 20% случаев, а при низком титре еще чаще).
5. Антиидиотипические антитела обнаружены Natvig и соавт. при ревматоидном артрите и других хронических заболеваниях. Они направлены против Fab-фрагментов и идиотипических детерминант.
Иммунные комплексы с помощью чувствительных и воспроизводимых методов удается выявить в 25-87% случаев ревматоидного артрита. Метод с использованием ПЭГ менее чувствителен, чем Clq-техника, а тест с моноклональным РФ и Raji-техника занимают промежуточное положение. Примечательно, что в отличие от системной красной волчанки уровень антикомплементарной активности при ревматоидном артрите не информативен. Только при выраженных васкулитах этот показатель оказывается повышенным. Довольно чувствительны методы освобождения гистамина из перфузированного легкого морской свинки и тест активации тромбоцитов.
Иммунные комплексы чаще и в большей концентрации встречаются в синовиальной жидкости, кроме того, там они крупнее, чем в сыворотке. Лучше всего для их выявления подходит тест связывания Clq, который оказывается положительным в 70- 95% случаев. Иммунные комплексы, ассоциированные с синовиальной оболочкой, представлены микробными антигенами и неспецифически агрегированными Ig. Метод связывания Clq улавливает при РА преимущественно комплексы IgG с анти-IgG, поэтому становится понятной только относительная корреляция с результатами реакции агглютинации. В целом при сероотрицательном ревматоидным артритом повышенный уровень циркулирующих ИК определяют реже, чем при сероположительном (12-47%). Связывание Clq, по-видимому, имеет отношение к клинической активности процесса. Константа седиментации ИК при РА колеблется от 8 до 30 S. Из-за избытка антигена в сыворотке обнаруживают низкомолекулярные ИК, слабо активирующие комплемент, а в синовиальной жидкости благодаря оптимальному соотношению антиген/антитело происходит выраженная агрегация с активацией комплемента. Особую роль в развитии васкулита (включая изменения в легких) могут играть так называемые промежуточные комплексы, поскольку они в особой мере активируют тромбоциты. По другим данным, большое значение в развитии внесуставного поражения имеет соотношение криопреципитирующих иммунных комплексов. По предварительным результатам, ИК более чем на 90 % состоят из Ig, С-компонентов, фибрина и макроглобулинов. Вместе с тем выявляют незначительное количество коллагена и антигенов ядра. РФ-активность определяют и при «сероотрицательном» артритом. Истинно сероотрицательный ревматоидный артрит - это форма или стадия заболевания, при которых РФ из-за избытка антигена обнаружить невозможно.
Комплемент. В отличие от системной красной волчанки общая гемолитическая активность плазмы нормальна или несколько повышена даже в остром периоде болезни. Правда, у 5% больных находят снижение показателя СН50 и соответственно С3, С4 и Clq. Метод радиальной иммунодиффузии для определения С3 при ревматоидном артрите не пригоден, так как быстро диффундирующие продукты распада ошибочно принимают за более высокую концентрацию комплемента. Более надежным считают иммуноэлектрофорез, который одновременно демонстрирует и продукты распада. Самые точные данные можно получить при использовании специфических сывороток, например, против C3d. При определении C3d в 79% случаев регистрируют высокие показатели. При внесуставных проявлениях болезни концентрация C3d выше, чем при суставных поражениях. Отмечена тесная корреляция со связывающей активностью Clq (указание на классический путь активации комплемента), а также с клинической активностью процесса. Значительно большие концентрации продуктов распада обнаруживают в суставах, откуда они не могут быстро элиминировать. Выраженные изменения выявляют и в синовиальной жидкости. Признаки активации комплемента отмечают почти в 80 (65-100) % случаев сероположительных и сероотрицательных форм ревматоидного артрита. Характер изменений свидетельствует о том, что на переднем плане стоит классический путь активации комплемента, однако в определенном объеме возможна и неспецифическая активация. Следствием этого может быть повышение уровня фактора Ва, однако оно может указывать и на обратную связь С3b. Подобные изменения могут наблюдаться и при неиммунных синовитах (болезнях Рейтера, Бехтерева, псориатическом и гонорейном артритах), но в меньшей мере. При дегенеративных заболеваниях суставов они, как правило, отсутствуют. С помощью иммунофлюоресценции можно обнаружить комплемент в интерстиции, в хрящах и наружном слое стенки сосудов, а также в клетках фагоцитарной системы.
IgM-РФ оказывает различное влияние на систему комплемента. С одной стороны, он блокирует его активацию путем связывания с Fc-фактором IgG. С другой - в результате реакций антиген - антитело и под воздействием IgM комплемент активируется. Некоторые антиревматические средства оказываются эффективными вследствие торможения активности комплемента. Тиомалат золота инактивирует С1 и предохраняет С3 и С2 от влияния Cl-эстеразы. Подобное действие оказывает и пеницилламин как тиоловое соединение. Неспецифическая активация комплемента обычно ограничена областью суставов. Этиологические факторы неизвестны. При ювенильном ревматоидном артрите описано повышение концентрации С3а. Титр иммуноконглютининов обычно повышен. Значение этого явления неясно. В синовиальной жидкости титр ниже, чем в сыворотке, однако в результате кислотной диссоциации он повышается.
Реакция клеточного иммунитета. Предположения о роли клеточного иммунитета в развитии ревматоидного артрита были высказаны давно, но лишь в последние годы их удалось подтвердить в эксперименте. Участие клеточной сенсибилизации доказывают следующие данные.
1) Результаты гистологических и клинических исследований. Изменения соединительной ткани синовиальной оболочки при ревматоидном артрите можно расценивать как инвазивно-деструктивные реакции клеточного типа. Увеличивается количество мононуклеарных элементов, прежде всего периваскулярно. 60-85% лимфоцитов в области инфильтратов были идентифицированы как Т-клетки, кроме того, в разных стадиях выявляют бластные клетки (4-6% лимфоцитов). Вблизи от них обнаруживают повреждения капиллярных стенок и клеток. Эта трансформация может быть проявлением локальной антигенной стимуляции. На вовлечение в процесс лимфоидной ткани указывают и клинические данные: увеличение лимфатических узлов и селезенки.
2) Экспериментальные модели. Их нельзя полностью отождествлять с заболеваниями человека. Тем не менее примечателен факт, что как при адъювантном артрите, так и артрите вследствие РТПХ решающую роль играют сенсибилизированные лимфоциты.
3) Иммунологические данные. Имеются единичные сообщения о положительных внутрикожных пробах с IgG и экстрактами из синовиальной оболочки, однако они не очень убедительны.
Некоторые авторы указывают на повышение пролиферативной активности лимфоцитов в РБТЛ и продукцию лимфокинов в РТММ при добавлении к культуре клеток экстракта из соединительной ткани суставов, однако это не всегда подтверждается. При соответствующих исследованиях с использованием препарата из коллагена стимуляция бласттрансформации отмечена в 25-30% случаев.
При исследованиях с нативным коллагеном оказалось, что сенсибилизация прежде всего обусловлена типами II и III (свыше 70%), а не I или денатурированными альфа-цепями. Корреляция с клиническими проявлениями выражена слабо. В эксперименте удается вызвать артрит у животных, сенсибилизированных к коллагену.
Страница 3 - 3 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец