Дифференциальный диагноз заболеваний, сопровождающихся увеличением роста детей
Статья посвящена дифференциальной диагностике наследственных нарушений роста и развития, сопровождающихся увеличением длины тела. Приведены результаты собственных наблюдений синдрома Сотоса (церебральный гигантизм), болезни Марфана и гомоцистинурии.
В патологии детского возраста обращают на себя внимание состояния, при которых в клинической картине доминирует превышение роста детей, по сравнению с возрастными нормативами. Нередко увеличение длины тела носит врожденный характер (синдром Сотоса). Группа этих заболеваний генетически гетерогенна, она включает как хромосомные (синдром Клайнфельтера), так и генные болезни (болезнь Марфана и др.). Дифференциальный диагноз детской патологии, сопровождающейся ускоренным ростом, представляет значительные трудности. Это обусловлено, с одной стороны, значительным числом фенокопий, с другой - относительной редкостью и малой изученностью некоторых наследственных форм.
Патогенетические механизмы ускорения роста при отдельных заболеваниях изучены достаточно хорошо (гиперпитуитаризм), в других - научные изыскания продолжаются.
Болезнь Марфана - обусловлена нарушением обмена соединительной ткани. Высокий рост. Долихоцефалия. Узкое длинное лицо. Высокое нёбо. Прогнатизм. Долихостеномелия. Арахнодактилия. Кифосколиоз. Разнообразные деформации грудной клетки. Гиперподвижность суставов. Гипотония мышц. Подвывих хрусталика вследствие дефекта связочного аппарата. Миопия, часто высокой степени. Голубые склеры (иногда). Расширение аорты, иногда аневризма. Паховая грыжа. Выражена склонность к респираторным инфекциям. Тип наследования: аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью. Частота спорадических случаев не превышает 15%. Частота заболевания в общей популяции, по данным McKusick - 1,5 : 100.000.
Синдром Клайнфельтера. Патология обусловлена изменением числа половых хромосом. Высокий рост. Длинные тонкие конечности. Гипотония мышц. Гипогенитализм. Крипторхизм. Гипоспадия. Умственная отсталость различной степени (не всегда). Гинекомастия.
Rg - уменьшение турецкого седла.
Синдром Сотоса (церебральный гигантизм). Крупный размер новорожденного ребенка. Средняя длина при рождении 55,2 см, масса - 3900 г. Макроцефалия. Долихоцефалия. Гипертелоризм. Антимонголоидный разрез глаз. Высокое нёбо. Прогнатизм. В первые 3-4 года жизни - бурное увеличение роста. Большие кисти, стопы. Кифосколиоз. Умственная отсталость. Агрессивное поведение. Страбизм. Судороги (иногда). Макроглоссия. Висцеромегалия (иногда).
Rg - расширение желудочков мозга. Тип наследования: аутосомно-рецессивный, однако, большинство описанных случаев носили спорадический характер. Среди больных преобладают мальчики.
Синдром Беквит-Видемана. Большая длина (в среднем 52,6 см) и масса тела (в среднем - 4 кг) при рождении. В дальнейшем - увеличенные размеры тела. Выступающий затылок. Экзофтальм. Родимые пятна в области лба и верхнего века. Прогнатизм. Макроглоссия. Необычные линейные щели в мочках ушей. Умственная отсталость. Пупочная, паховая грыжи. Неонатальная полицитемия. Увеличение размеров почек и надпочечников. Гепатомегалия. Панкреатомегалия. Кардиомегалия. Крипторхизм. Клитеромегалия. Иногда - асимметрия скелета с гемигипертрофией. Гипокалиемия новорожденных. Иногда - гиперлипемия, гиперхолестеринемия.
Rg - ускорение сроков костного созревания. Тип наследования: не установлен. Большинство случаев - спорадические.
Гиперпитуитаризм - под этим термином объединяются патологические состояния, обусловленные гиперфункцией гипофиза. Обычно это опухоли, секретирующие соматотропный гормон, в частности, эозинофильная аденома гипофиза. Клинически выражен гигантизм, чаще всего в пубертатном возрасте. Конечности длинные, особенно их дистальные части. Расширение и деформация турецкого седла. Выраженное удлинение костей, задержка развития ростковых зон. Остеопороз. Гиперкальциурия. Гиперфосфатемия, обусловленная возрастанием почечной тубулярной реабсорбции вследствие воздействия избыточного количества гормона роста. Тип наследования не ясен.
Синдром Клиппель-Треноне (асимметричная гипертрофия конечностей). Синдром характеризуется гипертрофией одной конечности, которая обусловлена сосудистыми аномалиями, проявляющимися также в виде кожных ангиом или расширений вен. Наблюдаются артериовенозные фистулы. Гипертрофия, как правило, одной конечности (ноги) или руки и ноги наблюдается с рождения или с первых месяцев жизни. Высокий рост. Иногда - диспропорциональный рост пальцев, синполиолигодактилия. Макроцефалия. Висцеромегалия. Умственная отсталость.
Rg - гипертрофия конечностей. Тип наследования не установлен. Большинство случаев спорадические.
Синдром Вевера. Резкое увеличение роста. Большое лицо с увеличенным бифронтальным диаметром. Тонкий нос. Гипертелоризм. Большие уши. Камптодактилия. Клинодактилия. Большие широкие пальцы. Пупочная, паховая грыжи. Тип наследования не установлен. Большинство случаев спорадические.
Гомоцистинурия относится к наследственным нарушениям обмена аминокислот. Высокий рост. Длинные конечности. Арахнодактилия. Кифосколиоз. Деформации грудной клетки. Плоскостопие. Тонкие, сухие, светлые волосы. Умственная отсталость. Подвывих хрусталика. Миопия. Склонность к тромбэмболиям. В крови, ликворе и моче - избыток метионина и гомоцистина. Положителен тест с цианид-нитропруссидом на присутствие в моче серусодержащих аминокислот. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Таким образом, высокий рост является кардинальным признаком этой большой группы генетически детерминированных заболеваний. Причем, для одних нозологических форм характерно пренатальное ускорение роста (синдромы Вевера и Сотоса), для других - манифестация основного симптома развертывается в последующие годы жизни, достигая своего апогея в пре- и пубертатный периоды.
В качестве примеров могут быть приведены краткие выписки из историй болезни детей, находившихся на обследовании и лечении в отделе врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава.
Наблюдение 1. Роман С, 2 г. 9 мес, поступил в клинику по поводу энцефалопатии неясного генеза. Матери ребенка 26 лет, страдала бронхиальной астмой. Отцу 43 года, практически здоров. Установлено, что среди его родственников имелись лица с врожденными дефектами развития и обменными заболеваниями (незаращение мягкого и твердого нёба, расщепление верхней губы, врожденный вывих бедра, сахарный диабет). Мальчик родился от первой, нормально протекавшей беременности. Роды в срок с помощью кесарева сечения ввиду чрезвычайно крупных размеров плода. Масса тела составляла 5300 г, длина 61 см. При рождении у ребенка отмечены большие размеры черепа, кистей рук и стоп. К груди приложен на третьи сутки, сосал активно. Находился на грудном вскармливании до 1 года вследствие гипогалактии у матери. Раннее психомоторное развитие протекало с некоторой задержкой: голову держит с 3 месяцев, сидит с 9-ти, ходит - с 1 г. 3 мес, говорит отдельные слова с 1 г. 9 мес. До поступления в специализированную клинику ребенок находился под наблюдением районного психоневролога по поводу задержки психомоторного развития. Заболевание расценивалось, как внутриутробная энцефалопатия, гидроцефалия, детский церебральный паралич. Терапия глутаминовой кислотой, аминалоном, диакарбом, сернокислой магнезией не оказывала положительного эффекта. Окончательный диагноз оставался неясным, и мальчик был направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний. При поступлении обращал на себя внимание характерный фенотип больного: мегалоцефалия, долихобрахицефалия с увеличенными лобными, теменными и затылочными буграми, грубые черты лица, прогнатизм, "готическое" нёбо, гипертелоризм глаз и сосков, эпикант, акромегалия (непропорционально большие размеры кистей рук и стоп). Показатели физического развития резко превышали возрастную норму: масса тела составляла 20,8 кг (при норме 14,95± 1,095 кг), рост 113 см (при норме 95,72±3,68 см), окружность грудной клетки 61 см (при норме 52,5± 1,86 см), окружность головы 57 см. Костный возраст соответствовал паспортному. Данные психологического обследования показали, что итоговая статистическая оценка была резко снижена и составляла менее 70 ед. (при норме 85-115 ед.). У ребенка имелись изменения поведения и эмоциональной сферы. Он малоактивен, замкнут, не улыбался, легко возбуждался и даже становился агрессивен. Словарный запас крайне невелик. Отмечены недоразвитие большой моторики и недостаточная координация малых движений кистей рук. В то же время импрессивная речь сохранена, ребенок понимал инструкции и выполнял их. Он ориентирован в окружающей обстановке, опрятен, обучаем навыкам самообслуживания. В неврологическом статусе - неустойчивая походка, гиперрефлексия и клонусоид стоп. Краниография не выявила отклонений от нормы. ЭЭГ констатировала нарушенное взаимоотношение коры и подкорковых образований. ЭХО-ЭГ установила умеренное расширение боковых желудочков мозга. На глазном дне отмечена расширенная венозная сеть.
Со стороны внутренних органов отклонений обнаружено не было.
Изучение целого ряда показателей, отражающих состояние основных видов метаболизма: белкового, углеводного, жирового и минерального - не выявило патологических изменений.
В дифференциально-диагностическую программу входили следующие состояния: "диабетическая" эмбриопатий, хромосомная аберрация, аденома гипофиза, синдром Сотоса (церабральный гигантизм).
Помимо макросомии, пробанд не имел свойственных "диабетической" эмбриопатий симптомов (фенотип болезни Кушинга, кардиомегалия, гепатоспленомегалия, гипогликемия, ацидоз, синдром дыхательных расстройств, предиабет или сахарный диабет матери, родословная, отягощенная больными с сахарным диабетом и ожирением).
Нормальный кариотип больного позволил отвергнуть диагноз хромосомной аберрации.
Отсутствие при краниографии изменений черепа и турецкого седла, а также нормальное содержание соматотропного гормона в сыворотке крови исключали возможность аденомы гипофиза.
Таким образом, комплекс клинических и параклинических признаков (мегалоцефалия, акромегалия, резкое превышение показателей физического развития, поражение ЦНС, нормальный уровень соматотропина в сыворотке крови) позволили диагностировать у ребенка синдром Сотоса или синдром церебрального гигантизма.
Систематическое наблюдение за больным в катамнезе выявило положительную динамику его психомоторного развития. Под влиянием проводимой терапии (аминалон, энцефабол) мальчик стал более контактным, он успешно посещает детский сад, обладает большим словарным запасом, читает наизусть стихотворения. Физическое развитие ребенка по-прежнему остается высоким, гармоничным - его антропометрические параметры превышают возрастные нормативы на 3,5 стандартных отклонения.
Наблюдение 2. Павел Г. 7 лет, поступил в клинику с жалобами на снижение остроты зрения. Матери ребенка 36 лет. Женщина высокого роста (177 см), астенического телосложения. Находилась под наблюдением терапевта и окулиста по поводу порока сердца и подвывиха хрусталиков обоих глаз. Дед и прадед пробанда по материнской линии также отличались высоким ростом, плохим зрением и страдали какой-то недифференцированной патологией сердечно-сосудистой системы. Оба умерли скоропостижно в возрасте 40-42 лет. Отцу 34 года, неоднократно лечился от алкоголизма, с семьей не живет. Об его родственниках сведений нет.
В акушерском анамнезе матери один медицинский аборт. Пробанд от 2 желанной, благоприятно протекавшей беременности. Роды в срок с помощью вакуум-экстрактора из-за слабости родовой деятельности у женщины и начавшейся асфиксии плода. Мальчик родился с массой тела 3650 г и длиной 52 см. Закричал после стимулирующих мероприятий. К груди приложен на 4 сутки. Сосал активно. Находился на грудном вскармливании. Раннее психомоторное развитие протекало без особенностей: голову держит с 2-х мес, сидит с 6 мес, ходит с 11 мес, говорит с 1 года 2 мес. Родственники считали мальчика больным с 1 года, когда впервые обратили внимание на плохое зрение ребенка. Окулист диагностировал подвывих хрусталиков обоих глаз. В 1 г. 6 мес. заметили воронкообразную деформацию грудной клетки. В 2 года при профилактическом осмотре впервые были выявлены изменения в сердце и высказаны предположения о врожденном пороке. В 6 лет при оформлении в школу стала очевидной дисгармоничность физического развития ребенка и была заподозрена болезнь Марфана. Для уточнения диагноза мальчик направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.
При поступлении обращали на себя внимание астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия, воронкообразная деформация грудной клетки I-II степени, сколиоз грудного отдела позвоночника I степени, "крыловидные" лопатки, узкий лицевой скелет, "готическое" нёбо.
Показатели физического развития больного отличались дисгармоничностью: рост существенно превышал возрастные нормативы (145 см при норме 129,74±5,7 см), в то время как масса тела была ниже средних стандартных величин (30 кг, при норме 37,8±2,93). Окружность грудной клетки соответствовала средним значениям нормы (66 см при норме 63,16±4,08 см).
При комплексном изучении состояния сердечно-сосудистой системы выявлены изменения, констатированные как при клиническом осмотре (систолический шум и щелчок на верхушке и в V точке, расщепление II тона на легочной артерии), так и по показателям функциональных методов исследования: синусовая аритмия, нарушение проведения возбуждения по миокарду левого желудочка, удлинение предсердно-желудочковой проводимости (ЭКГ). Непостоянный систолический щелчок и расщепление II тона, III тон, максимальный во II межреберье слева. Систолический шум у верхушки, занимающей большую часть систолы и нарастающий при положении ребенка стоя (ФКХ). ЭХО-кардиография подтвердила пролапс митрального клапана. Рентгенологические исследования не обнаружили признаков расширения полостей и сосудов сердца.
Рентгенография костной системы зарегистрировала удлинение костей и фаланг пальцев без остеопороза, перестройки костной структуры и изменения костного возраста. Метакарпальный индекс - 9,3 (при норме 7-8).
Окулист диагностировал сублюксацию хрусталиков и миопию высокой степени. Исследования состояния ЦНС не выявили патологии: интеллект ребенка соответствовал возрасту. ЭЭГ также не зарегистрировала отклонений. Лабораторные данные, отражающие состояние белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, соответствовали норме. Аминокислотный спектр сыворотки крови и мочи был без изменений. (Таким образом, была исключена гомоцистинурия). Однако при изучении показателей почечной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) и оксипролина (ОП) выявлены нарушения, свидетельствующие о заинтересованности в патологическом процессе волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани.
Таким образом, фенотип больного (дисгармоничность физического развития, длинные тонкие конечности, арахнодактилия, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз) и комплекс результатов клинических и параклинических методов исследования (подвывих хрусталиков, миопия высокой степени, пролапс митрального клапана, повышенные показатели почечной экскреции ГАГ и ОП, нормальный спектр аминокислот сыворотки крови и мочи) позволили диагностировать у ребенка болезнь Марфана.
Тщательный сбор и анализ родословной позволили установить, что заболевание в данной семье наследовалось по аутосомно-доминантному типу и прослеживалось по материнской линии. Болезнью Марфана, по-видимому, страдала мать пробанда, а также его дед и прадед.
Наличие случаев аналогичной патологии у ближайших родственников пробанда подтверждали правильность нашего диагноза и способствовали определению четких позиций медико-генетического консультирования данной семьи.
Наблюдение 3. Лена Ш. 12 лет, поступила в клинику с диагнозом болезнь Марфана. Матери ребенка 48 лет, больна холециститом. Среди родственников женщины встречались лица с миопией высокой степени. Отцу 52 года, страдал невротическим синдромом. В родословной по его линии зарегистрированы недифференцированные психические заболевания. Девочка от 12-й беременности, 2 родов. От первой беременности здоровая 24-летняя дочь. Последующие 10 беременностей завершались медицинскими абортами. Настоящая беременность и роды протекали благоприятно. Девочка родилась с массой тела 3200 г и длиной 50 см. Закричала сразу. Раннее психомоторное развитие протекало с некоторой задержкой: голову держит с 3-х мес, сидит с 7, ходит с 1 г. 3 мес, говорит отдельные слова с полутора лет.
В анамнезе ребенка - сведения о 3 костных переломах: два перелома правого бедра в возрасте 1,5 и 3 лет и перелом плеча в 6 лет, при этом нарушение целостности костной ткани возникали у больной при незначительной травме.
Родители считали ребенка больным с 4-х летнего возраста, когда впервые обратили внимание на ее интеллектуальное недоразвитие. В 5 лет заметили снижение зрения. Окулисты диагностировали миопию высокой степени (выписаны очки 18 Д). Лечение в краевой больнице по месту жительства не принесло должного эффекта, заболевание продолжало прогрессировать и при повторном осмотре через 6 мес. (в 5,5 лет) врачами был обнаружен уже подвывих хрусталиков, осложненный вторичной глаукомой. Состояние больной вызывало опасение у медиков и родителей, и ребенок был направлен в институт глазных болезней им. Гельмгольца. В офтальмологической клинике у девочки впервые диагностирована болезнь Марфана и произведено удаление хрусталиков. С этого времени больная постоянно наблюдалась окулистами г. Москвы. Несмотря на экстирпацию хрусталиков глаукома неуклонно прогрессировала, и до поступления в нашу клинику больная была прооперирована еще дважды с негативными результатами. Для решения вопроса о целесообразности третьей операции и предоперационной подготовки ребенок направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний института.
При поступлении обращали на себя внимание астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, сколиоз, короткая шея. Волосы светло-русые. Глаза голубые. Физическое развитие ребенка несколько выше среднего, дисгармоничное: рост превышал возрастную норму на 1,5 стандартных отклонения, в то время как масса тела и окружность грудной клетки соответствовали средним значениям.
Со стороны внутренних органов не выявлено патологических изменений. Окулист подтвердил наличие афакии, вторичной глаукомы. Интеллект резко снижен, обучалась в специализированной школе-интернате для слабовидящих детей по вспомогательной программе и с большим трудом справлялась с заданиями. Заключение психолога свидетельствовало о полной непригодности больной к обучению.
Рентгенография длинных трубчатых костей констатировала умеренно выраженный диффузный остеопороз.
Учитывая поражение опорно-двигательного аппарата, глаз, ЦНС, необходимо было в первую очередь провести дифференциальный диагноз между болезнью Марфана и гомоцистинурией. Нарушения опорно-двигательной системы у больной идентичны изменениям скелета при болезни Марфана. Однако меньшая, чем при болезни Марфана, диссоциация весоростовых параметров, умеренно выраженный свод стопы, наличие остеопороза. Подвывих хрусталиков - типичный симптом болезни Марфана и гомоцистинурии. Однако вторичная глаукома - тяжелое осложнение, более свойственное гомоцистинурии. Наконец, грубое интеллектуальное недоразвитие ставило диагноз болезни Марфана под сомнение.
Таким образом, принимая во внимание клиническую симптоматику, наши исследования были направлены на изучение аминокислотного иминерального обменов, метаболизма соединительной ткани, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, органа зрения. Оценка состояния ряда органов и систем проводилась комплексно на основании совокупности данных клинических и параклинических методов исследования. Так, например, заключение об интактности сердечно-сосудистой системы у больной получено после клинических осмотров и данных рентгенографии, ЭКГ, ФКГ и ЭХО-кардиографии. Анализ этих результатов также свидетельствовал против диагноза болезни Марфана.
Исследования метаболитов соединительной ткани выявили повышении в 1,5 раза показателей почечной экскреции оксипролина и в 2 раза - гликозаминогликанов. Данные минерального обмена не изменены. Целенаправленное изучение аминокислотного спектра включало два этапа: качественную реакцию на гомоцистин (выявлена резко положительная проба) и хроматографию ионообменных смолах. Диагностика второго этапа обнаружила на гипорметионинемию и гомоцистинемию. Выведение с мочой этих веществ также было высоким и составляло 44 мг/сутки и 116,7 мг/сутки.
Таким образом, данные изучения аминокислотного спектра в сыворотке крови и моче окончательно подтвердили диагноз гомоцистинурии у пробанда.
Терапия высокими дозами пиридоксальфосфата (500 мг/сутки) оказалась не эффективной и свидетельствовала о В6-зависимой форме заболевания. Патогенетическое лечение, включавшее диетическую коррекцию, антикоагулянты, дегидратационные препараты и вещества, стимулирующие деятельность ЦНС, дало положительные результаты: нормализовался уровень метионина в сыворотке крови и показатели его почечной экскреции, исчез гомоцистин, уменьшилось внутриглазное давление, улучшился эмоциональный тонус больной.
Приведенные наблюдения демонстрируют выраженный клинический полиморфизм генетически детерминированных нарушений роста и развития у детей. Стало очевидным, что наибольшие превышения роста характерны для синдрома Сотоса и болезни Марфана. Однако высокое гармоничное физическое развитие свойственно только синдрому Сотоса, в то время как для болезни Марфана и гомоцистинурии характерна дисгармоничность антропометрических показателей, наиболее демонстративная при болезни Марфана. Оценка степени и характера этих изменений, несомненно, должна учитываться при дифференцировке и выборе лечебной тактики наследственной патологии роста и развития.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Анна Семячкина
В патологии детского возраста обращают на себя внимание состояния, при которых в клинической картине доминирует превышение роста детей, по сравнению с возрастными нормативами. Нередко увеличение длины тела носит врожденный характер (синдром Сотоса). Группа этих заболеваний генетически гетерогенна, она включает как хромосомные (синдром Клайнфельтера), так и генные болезни (болезнь Марфана и др.). Дифференциальный диагноз детской патологии, сопровождающейся ускоренным ростом, представляет значительные трудности. Это обусловлено, с одной стороны, значительным числом фенокопий, с другой - относительной редкостью и малой изученностью некоторых наследственных форм.
Патогенетические механизмы ускорения роста при отдельных заболеваниях изучены достаточно хорошо (гиперпитуитаризм), в других - научные изыскания продолжаются.
Болезнь Марфана - обусловлена нарушением обмена соединительной ткани. Высокий рост. Долихоцефалия. Узкое длинное лицо. Высокое нёбо. Прогнатизм. Долихостеномелия. Арахнодактилия. Кифосколиоз. Разнообразные деформации грудной клетки. Гиперподвижность суставов. Гипотония мышц. Подвывих хрусталика вследствие дефекта связочного аппарата. Миопия, часто высокой степени. Голубые склеры (иногда). Расширение аорты, иногда аневризма. Паховая грыжа. Выражена склонность к респираторным инфекциям. Тип наследования: аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью. Частота спорадических случаев не превышает 15%. Частота заболевания в общей популяции, по данным McKusick - 1,5 : 100.000.
Синдром Клайнфельтера. Патология обусловлена изменением числа половых хромосом. Высокий рост. Длинные тонкие конечности. Гипотония мышц. Гипогенитализм. Крипторхизм. Гипоспадия. Умственная отсталость различной степени (не всегда). Гинекомастия.
Rg - уменьшение турецкого седла.
Синдром Сотоса (церебральный гигантизм). Крупный размер новорожденного ребенка. Средняя длина при рождении 55,2 см, масса - 3900 г. Макроцефалия. Долихоцефалия. Гипертелоризм. Антимонголоидный разрез глаз. Высокое нёбо. Прогнатизм. В первые 3-4 года жизни - бурное увеличение роста. Большие кисти, стопы. Кифосколиоз. Умственная отсталость. Агрессивное поведение. Страбизм. Судороги (иногда). Макроглоссия. Висцеромегалия (иногда).
Rg - расширение желудочков мозга. Тип наследования: аутосомно-рецессивный, однако, большинство описанных случаев носили спорадический характер. Среди больных преобладают мальчики.
Синдром Беквит-Видемана. Большая длина (в среднем 52,6 см) и масса тела (в среднем - 4 кг) при рождении. В дальнейшем - увеличенные размеры тела. Выступающий затылок. Экзофтальм. Родимые пятна в области лба и верхнего века. Прогнатизм. Макроглоссия. Необычные линейные щели в мочках ушей. Умственная отсталость. Пупочная, паховая грыжи. Неонатальная полицитемия. Увеличение размеров почек и надпочечников. Гепатомегалия. Панкреатомегалия. Кардиомегалия. Крипторхизм. Клитеромегалия. Иногда - асимметрия скелета с гемигипертрофией. Гипокалиемия новорожденных. Иногда - гиперлипемия, гиперхолестеринемия.
Rg - ускорение сроков костного созревания. Тип наследования: не установлен. Большинство случаев - спорадические.
Гиперпитуитаризм - под этим термином объединяются патологические состояния, обусловленные гиперфункцией гипофиза. Обычно это опухоли, секретирующие соматотропный гормон, в частности, эозинофильная аденома гипофиза. Клинически выражен гигантизм, чаще всего в пубертатном возрасте. Конечности длинные, особенно их дистальные части. Расширение и деформация турецкого седла. Выраженное удлинение костей, задержка развития ростковых зон. Остеопороз. Гиперкальциурия. Гиперфосфатемия, обусловленная возрастанием почечной тубулярной реабсорбции вследствие воздействия избыточного количества гормона роста. Тип наследования не ясен.
Синдром Клиппель-Треноне (асимметричная гипертрофия конечностей). Синдром характеризуется гипертрофией одной конечности, которая обусловлена сосудистыми аномалиями, проявляющимися также в виде кожных ангиом или расширений вен. Наблюдаются артериовенозные фистулы. Гипертрофия, как правило, одной конечности (ноги) или руки и ноги наблюдается с рождения или с первых месяцев жизни. Высокий рост. Иногда - диспропорциональный рост пальцев, синполиолигодактилия. Макроцефалия. Висцеромегалия. Умственная отсталость.
Rg - гипертрофия конечностей. Тип наследования не установлен. Большинство случаев спорадические.
Синдром Вевера. Резкое увеличение роста. Большое лицо с увеличенным бифронтальным диаметром. Тонкий нос. Гипертелоризм. Большие уши. Камптодактилия. Клинодактилия. Большие широкие пальцы. Пупочная, паховая грыжи. Тип наследования не установлен. Большинство случаев спорадические.
Гомоцистинурия относится к наследственным нарушениям обмена аминокислот. Высокий рост. Длинные конечности. Арахнодактилия. Кифосколиоз. Деформации грудной клетки. Плоскостопие. Тонкие, сухие, светлые волосы. Умственная отсталость. Подвывих хрусталика. Миопия. Склонность к тромбэмболиям. В крови, ликворе и моче - избыток метионина и гомоцистина. Положителен тест с цианид-нитропруссидом на присутствие в моче серусодержащих аминокислот. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Таким образом, высокий рост является кардинальным признаком этой большой группы генетически детерминированных заболеваний. Причем, для одних нозологических форм характерно пренатальное ускорение роста (синдромы Вевера и Сотоса), для других - манифестация основного симптома развертывается в последующие годы жизни, достигая своего апогея в пре- и пубертатный периоды.
В качестве примеров могут быть приведены краткие выписки из историй болезни детей, находившихся на обследовании и лечении в отделе врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава.
Наблюдение 1. Роман С, 2 г. 9 мес, поступил в клинику по поводу энцефалопатии неясного генеза. Матери ребенка 26 лет, страдала бронхиальной астмой. Отцу 43 года, практически здоров. Установлено, что среди его родственников имелись лица с врожденными дефектами развития и обменными заболеваниями (незаращение мягкого и твердого нёба, расщепление верхней губы, врожденный вывих бедра, сахарный диабет). Мальчик родился от первой, нормально протекавшей беременности. Роды в срок с помощью кесарева сечения ввиду чрезвычайно крупных размеров плода. Масса тела составляла 5300 г, длина 61 см. При рождении у ребенка отмечены большие размеры черепа, кистей рук и стоп. К груди приложен на третьи сутки, сосал активно. Находился на грудном вскармливании до 1 года вследствие гипогалактии у матери. Раннее психомоторное развитие протекало с некоторой задержкой: голову держит с 3 месяцев, сидит с 9-ти, ходит - с 1 г. 3 мес, говорит отдельные слова с 1 г. 9 мес. До поступления в специализированную клинику ребенок находился под наблюдением районного психоневролога по поводу задержки психомоторного развития. Заболевание расценивалось, как внутриутробная энцефалопатия, гидроцефалия, детский церебральный паралич. Терапия глутаминовой кислотой, аминалоном, диакарбом, сернокислой магнезией не оказывала положительного эффекта. Окончательный диагноз оставался неясным, и мальчик был направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний. При поступлении обращал на себя внимание характерный фенотип больного: мегалоцефалия, долихобрахицефалия с увеличенными лобными, теменными и затылочными буграми, грубые черты лица, прогнатизм, "готическое" нёбо, гипертелоризм глаз и сосков, эпикант, акромегалия (непропорционально большие размеры кистей рук и стоп). Показатели физического развития резко превышали возрастную норму: масса тела составляла 20,8 кг (при норме 14,95± 1,095 кг), рост 113 см (при норме 95,72±3,68 см), окружность грудной клетки 61 см (при норме 52,5± 1,86 см), окружность головы 57 см. Костный возраст соответствовал паспортному. Данные психологического обследования показали, что итоговая статистическая оценка была резко снижена и составляла менее 70 ед. (при норме 85-115 ед.). У ребенка имелись изменения поведения и эмоциональной сферы. Он малоактивен, замкнут, не улыбался, легко возбуждался и даже становился агрессивен. Словарный запас крайне невелик. Отмечены недоразвитие большой моторики и недостаточная координация малых движений кистей рук. В то же время импрессивная речь сохранена, ребенок понимал инструкции и выполнял их. Он ориентирован в окружающей обстановке, опрятен, обучаем навыкам самообслуживания. В неврологическом статусе - неустойчивая походка, гиперрефлексия и клонусоид стоп. Краниография не выявила отклонений от нормы. ЭЭГ констатировала нарушенное взаимоотношение коры и подкорковых образований. ЭХО-ЭГ установила умеренное расширение боковых желудочков мозга. На глазном дне отмечена расширенная венозная сеть.
Со стороны внутренних органов отклонений обнаружено не было.
Изучение целого ряда показателей, отражающих состояние основных видов метаболизма: белкового, углеводного, жирового и минерального - не выявило патологических изменений.
В дифференциально-диагностическую программу входили следующие состояния: "диабетическая" эмбриопатий, хромосомная аберрация, аденома гипофиза, синдром Сотоса (церабральный гигантизм).
Помимо макросомии, пробанд не имел свойственных "диабетической" эмбриопатий симптомов (фенотип болезни Кушинга, кардиомегалия, гепатоспленомегалия, гипогликемия, ацидоз, синдром дыхательных расстройств, предиабет или сахарный диабет матери, родословная, отягощенная больными с сахарным диабетом и ожирением).
Нормальный кариотип больного позволил отвергнуть диагноз хромосомной аберрации.
Отсутствие при краниографии изменений черепа и турецкого седла, а также нормальное содержание соматотропного гормона в сыворотке крови исключали возможность аденомы гипофиза.
Таким образом, комплекс клинических и параклинических признаков (мегалоцефалия, акромегалия, резкое превышение показателей физического развития, поражение ЦНС, нормальный уровень соматотропина в сыворотке крови) позволили диагностировать у ребенка синдром Сотоса или синдром церебрального гигантизма.
Систематическое наблюдение за больным в катамнезе выявило положительную динамику его психомоторного развития. Под влиянием проводимой терапии (аминалон, энцефабол) мальчик стал более контактным, он успешно посещает детский сад, обладает большим словарным запасом, читает наизусть стихотворения. Физическое развитие ребенка по-прежнему остается высоким, гармоничным - его антропометрические параметры превышают возрастные нормативы на 3,5 стандартных отклонения.
Наблюдение 2. Павел Г. 7 лет, поступил в клинику с жалобами на снижение остроты зрения. Матери ребенка 36 лет. Женщина высокого роста (177 см), астенического телосложения. Находилась под наблюдением терапевта и окулиста по поводу порока сердца и подвывиха хрусталиков обоих глаз. Дед и прадед пробанда по материнской линии также отличались высоким ростом, плохим зрением и страдали какой-то недифференцированной патологией сердечно-сосудистой системы. Оба умерли скоропостижно в возрасте 40-42 лет. Отцу 34 года, неоднократно лечился от алкоголизма, с семьей не живет. Об его родственниках сведений нет.
В акушерском анамнезе матери один медицинский аборт. Пробанд от 2 желанной, благоприятно протекавшей беременности. Роды в срок с помощью вакуум-экстрактора из-за слабости родовой деятельности у женщины и начавшейся асфиксии плода. Мальчик родился с массой тела 3650 г и длиной 52 см. Закричал после стимулирующих мероприятий. К груди приложен на 4 сутки. Сосал активно. Находился на грудном вскармливании. Раннее психомоторное развитие протекало без особенностей: голову держит с 2-х мес, сидит с 6 мес, ходит с 11 мес, говорит с 1 года 2 мес. Родственники считали мальчика больным с 1 года, когда впервые обратили внимание на плохое зрение ребенка. Окулист диагностировал подвывих хрусталиков обоих глаз. В 1 г. 6 мес. заметили воронкообразную деформацию грудной клетки. В 2 года при профилактическом осмотре впервые были выявлены изменения в сердце и высказаны предположения о врожденном пороке. В 6 лет при оформлении в школу стала очевидной дисгармоничность физического развития ребенка и была заподозрена болезнь Марфана. Для уточнения диагноза мальчик направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.
При поступлении обращали на себя внимание астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия, воронкообразная деформация грудной клетки I-II степени, сколиоз грудного отдела позвоночника I степени, "крыловидные" лопатки, узкий лицевой скелет, "готическое" нёбо.
Показатели физического развития больного отличались дисгармоничностью: рост существенно превышал возрастные нормативы (145 см при норме 129,74±5,7 см), в то время как масса тела была ниже средних стандартных величин (30 кг, при норме 37,8±2,93). Окружность грудной клетки соответствовала средним значениям нормы (66 см при норме 63,16±4,08 см).
При комплексном изучении состояния сердечно-сосудистой системы выявлены изменения, констатированные как при клиническом осмотре (систолический шум и щелчок на верхушке и в V точке, расщепление II тона на легочной артерии), так и по показателям функциональных методов исследования: синусовая аритмия, нарушение проведения возбуждения по миокарду левого желудочка, удлинение предсердно-желудочковой проводимости (ЭКГ). Непостоянный систолический щелчок и расщепление II тона, III тон, максимальный во II межреберье слева. Систолический шум у верхушки, занимающей большую часть систолы и нарастающий при положении ребенка стоя (ФКХ). ЭХО-кардиография подтвердила пролапс митрального клапана. Рентгенологические исследования не обнаружили признаков расширения полостей и сосудов сердца.
Рентгенография костной системы зарегистрировала удлинение костей и фаланг пальцев без остеопороза, перестройки костной структуры и изменения костного возраста. Метакарпальный индекс - 9,3 (при норме 7-8).
Окулист диагностировал сублюксацию хрусталиков и миопию высокой степени. Исследования состояния ЦНС не выявили патологии: интеллект ребенка соответствовал возрасту. ЭЭГ также не зарегистрировала отклонений. Лабораторные данные, отражающие состояние белкового, углеводного, жирового и минерального обменов, соответствовали норме. Аминокислотный спектр сыворотки крови и мочи был без изменений. (Таким образом, была исключена гомоцистинурия). Однако при изучении показателей почечной экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) и оксипролина (ОП) выявлены нарушения, свидетельствующие о заинтересованности в патологическом процессе волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани.
Таким образом, фенотип больного (дисгармоничность физического развития, длинные тонкие конечности, арахнодактилия, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз) и комплекс результатов клинических и параклинических методов исследования (подвывих хрусталиков, миопия высокой степени, пролапс митрального клапана, повышенные показатели почечной экскреции ГАГ и ОП, нормальный спектр аминокислот сыворотки крови и мочи) позволили диагностировать у ребенка болезнь Марфана.
Тщательный сбор и анализ родословной позволили установить, что заболевание в данной семье наследовалось по аутосомно-доминантному типу и прослеживалось по материнской линии. Болезнью Марфана, по-видимому, страдала мать пробанда, а также его дед и прадед.
Наличие случаев аналогичной патологии у ближайших родственников пробанда подтверждали правильность нашего диагноза и способствовали определению четких позиций медико-генетического консультирования данной семьи.
Наблюдение 3. Лена Ш. 12 лет, поступила в клинику с диагнозом болезнь Марфана. Матери ребенка 48 лет, больна холециститом. Среди родственников женщины встречались лица с миопией высокой степени. Отцу 52 года, страдал невротическим синдромом. В родословной по его линии зарегистрированы недифференцированные психические заболевания. Девочка от 12-й беременности, 2 родов. От первой беременности здоровая 24-летняя дочь. Последующие 10 беременностей завершались медицинскими абортами. Настоящая беременность и роды протекали благоприятно. Девочка родилась с массой тела 3200 г и длиной 50 см. Закричала сразу. Раннее психомоторное развитие протекало с некоторой задержкой: голову держит с 3-х мес, сидит с 7, ходит с 1 г. 3 мес, говорит отдельные слова с полутора лет.
В анамнезе ребенка - сведения о 3 костных переломах: два перелома правого бедра в возрасте 1,5 и 3 лет и перелом плеча в 6 лет, при этом нарушение целостности костной ткани возникали у больной при незначительной травме.
Родители считали ребенка больным с 4-х летнего возраста, когда впервые обратили внимание на ее интеллектуальное недоразвитие. В 5 лет заметили снижение зрения. Окулисты диагностировали миопию высокой степени (выписаны очки 18 Д). Лечение в краевой больнице по месту жительства не принесло должного эффекта, заболевание продолжало прогрессировать и при повторном осмотре через 6 мес. (в 5,5 лет) врачами был обнаружен уже подвывих хрусталиков, осложненный вторичной глаукомой. Состояние больной вызывало опасение у медиков и родителей, и ребенок был направлен в институт глазных болезней им. Гельмгольца. В офтальмологической клинике у девочки впервые диагностирована болезнь Марфана и произведено удаление хрусталиков. С этого времени больная постоянно наблюдалась окулистами г. Москвы. Несмотря на экстирпацию хрусталиков глаукома неуклонно прогрессировала, и до поступления в нашу клинику больная была прооперирована еще дважды с негативными результатами. Для решения вопроса о целесообразности третьей операции и предоперационной подготовки ребенок направлен в отдел врожденных и наследственных заболеваний института.
При поступлении обращали на себя внимание астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, сколиоз, короткая шея. Волосы светло-русые. Глаза голубые. Физическое развитие ребенка несколько выше среднего, дисгармоничное: рост превышал возрастную норму на 1,5 стандартных отклонения, в то время как масса тела и окружность грудной клетки соответствовали средним значениям.
Со стороны внутренних органов не выявлено патологических изменений. Окулист подтвердил наличие афакии, вторичной глаукомы. Интеллект резко снижен, обучалась в специализированной школе-интернате для слабовидящих детей по вспомогательной программе и с большим трудом справлялась с заданиями. Заключение психолога свидетельствовало о полной непригодности больной к обучению.
Рентгенография длинных трубчатых костей констатировала умеренно выраженный диффузный остеопороз.
Учитывая поражение опорно-двигательного аппарата, глаз, ЦНС, необходимо было в первую очередь провести дифференциальный диагноз между болезнью Марфана и гомоцистинурией. Нарушения опорно-двигательной системы у больной идентичны изменениям скелета при болезни Марфана. Однако меньшая, чем при болезни Марфана, диссоциация весоростовых параметров, умеренно выраженный свод стопы, наличие остеопороза. Подвывих хрусталиков - типичный симптом болезни Марфана и гомоцистинурии. Однако вторичная глаукома - тяжелое осложнение, более свойственное гомоцистинурии. Наконец, грубое интеллектуальное недоразвитие ставило диагноз болезни Марфана под сомнение.
Таким образом, принимая во внимание клиническую симптоматику, наши исследования были направлены на изучение аминокислотного иминерального обменов, метаболизма соединительной ткани, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, органа зрения. Оценка состояния ряда органов и систем проводилась комплексно на основании совокупности данных клинических и параклинических методов исследования. Так, например, заключение об интактности сердечно-сосудистой системы у больной получено после клинических осмотров и данных рентгенографии, ЭКГ, ФКГ и ЭХО-кардиографии. Анализ этих результатов также свидетельствовал против диагноза болезни Марфана.
Исследования метаболитов соединительной ткани выявили повышении в 1,5 раза показателей почечной экскреции оксипролина и в 2 раза - гликозаминогликанов. Данные минерального обмена не изменены. Целенаправленное изучение аминокислотного спектра включало два этапа: качественную реакцию на гомоцистин (выявлена резко положительная проба) и хроматографию ионообменных смолах. Диагностика второго этапа обнаружила на гипорметионинемию и гомоцистинемию. Выведение с мочой этих веществ также было высоким и составляло 44 мг/сутки и 116,7 мг/сутки.
Таким образом, данные изучения аминокислотного спектра в сыворотке крови и моче окончательно подтвердили диагноз гомоцистинурии у пробанда.
Терапия высокими дозами пиридоксальфосфата (500 мг/сутки) оказалась не эффективной и свидетельствовала о В6-зависимой форме заболевания. Патогенетическое лечение, включавшее диетическую коррекцию, антикоагулянты, дегидратационные препараты и вещества, стимулирующие деятельность ЦНС, дало положительные результаты: нормализовался уровень метионина в сыворотке крови и показатели его почечной экскреции, исчез гомоцистин, уменьшилось внутриглазное давление, улучшился эмоциональный тонус больной.
Приведенные наблюдения демонстрируют выраженный клинический полиморфизм генетически детерминированных нарушений роста и развития у детей. Стало очевидным, что наибольшие превышения роста характерны для синдрома Сотоса и болезни Марфана. Однако высокое гармоничное физическое развитие свойственно только синдрому Сотоса, в то время как для болезни Марфана и гомоцистинурии характерна дисгармоничность антропометрических показателей, наиболее демонстративная при болезни Марфана. Оценка степени и характера этих изменений, несомненно, должна учитываться при дифференцировке и выборе лечебной тактики наследственной патологии роста и развития.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Анна Семячкина