Врожденная гемолитическая анемия, симптомы и лечение
Врожденная гемолитическая анемия - хроническое заболевание, обусловленное особенностями организма, передаваемыми по наследству. Она характеризуется желтухой на почве повышенного гемолиза, увеличением селезенки, понижением осмотической стойкости эритроцитов, микроцитозом, приближением формы эритроцитов к шаровидной и часто анемией. Основным ее симптомом является усиленный обмен крови.
История изучения. В 1900 г. Минковский сообщил о 8 случаях заболевания, наблюдавшегося им в трех поколениях одной и той же семьи, характеризовавшегося "наследственной хронической желтухой, протекавшей с уробилинурией, спленомегалией и почечным сидерозом".
В 1907 г. Шоффар установил, что при гемолитической желтухе имеется пониженная осмотическая стойкость эритроцитов. Негели доказал, что при семейной гемолитической желтухе форма эритроцитов приближается к сферической (сфероцитоз).
В 1908 г. Видаль описал случай приобретенной гемолитической желтухи.
Этиология и патогенез. Заболевание может носить семейный характер. Уже первые описанные случаи касаются людей с конституциональными недостатками. По данным Генслена, у таких больных встречается "башенный" череп, седловидный нос, увеличение числа пальцев (полидактилия), инфантилизм и пр.
Интересны отдельные наблюдения. Мать страдала гемолитической желтухой. У нее была удалена селезенка по поводу этой болезни с хорошим результатом. Через 9 лет она родила ребенка, болеющего этой же болезнью в тяжелой форме.
Описываются случаи приобретенной гемолитической желтухи, по общей клинической картине сходные с врожденной желтухой. Но между той и другой формой заболевания имеются и существенные различия.
Патогенез гемолитической болезни, основным симптомом которой является усиленная и ускоренная гибель эритроцитов, ускоренный обмен крови, возбуждал много споров. Имеются основные факты: микроцитоз и сфероцитоз (малая величина и своеобразная форма красных кровяных телец), осмотическая стойкость которых постоянно и значительно понижена. Кроме того, всегда увеличена селезенка, пульпа селезенки переполнена кровью.
Указывают, что сферическая форма эритроцитов при этом заболевании вызывает уменьшение их поверхности по отношению к объему клетки (по сравнению с нормальным эритроцитом). Благодаря этому предел возможности набухания эритроцитов (в данном случае в гипотонических растворах) ограничен, они скорее разрушаются. Сфероциты обладают "повышенной ломкостью при механической травме".
Увеличение селезенки, набухание и болезненность ее во время обострения заболевания (кризы гемолитической болезни) направили мысль исследователей в сторону признания ведущей роли селезенки как основной причины усиленного гемолиза ("гиперспленизм"). В связи с этим была предложена операция спленэктомии. Результаты ее были блестящи. Но позже у некоторых оперированных больных возобновлялись симптомы повышенного гемолиза, видимо, в связи с тем, что другие части ретикуло-эндотелиальной системы стали усиленно функционировать.
После спленэктомии характерные признаки со стороны эритроцитов (микроцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз) остаются. Можно говорить "о клиническом выздоровлении, а не о полном излечении".
Интересно указание, что спленэктомия дает это клиническое выздоровление при наследственной гемолитической желтухе и реже - при приобретенной.
Эппингер считал, что при этом заболевании имеется нарушение функционального состояния ретикуло-эндотелиальной системы.
Д. Н. Яновскому кажется наиболее вероятным, что развитие синдрома хронической гемолитической желтухи находится в тесной зависимости от повышения функциональной способности и раздраженности ретикуло-эндотелиальной системы. Д. Н. Яновский и Дамешек говорят об участии аутогемолизинов в разрушении эритроцитов.
Вопрос о том, где причина усиленного гемолиза при гемолитической болезни: в эритроцитах - сфероцитах или в селезенке, следует считать решенным, в частности, опытами Дейси, Моллисона. Эритроциты здорового донора, перелитые страдающему гемолитической болезнью, живут нормальный срок. Наоборот, эритроциты такого больного (сфероциты), перелитые здоровому человеку, быстро разрушаются. Значит ускоренный гемолиз у данных больных зависит не от усиленной функции селезенки ("гиперспленизм"), а от структурной и функциональной неполноценности сфероцитов.
По Дейси, эритроцит больного гемолитической болезнью имеет короткую жизнь - 8-15 дней. Спленэктомия не влияет на этот симптом.
Шрумпф получил иные данные. Он переливал кровь страдающего "наследственным сфероцитозом" людям с удаленной селезенкой как с нормальной характеристикой эритроцитов, так и больным, подвергшимся спленэктомии по поводу гемолитической болезни. В том и другом случае сфероциты жили нормальный промежуток времени (около 100 дней).
Последние данные позволяют считать установленным, что роль селезенки сводится лишь к секвестрации и разрушению эритроцитов с пониженной осмотической и механической стойкостью.
Гемолиз при гемолитической желтухе происходит не внутри сосудов, как полагали Шоффар, Мейленграхт, а внесосудисто в клетках ретикулоэндотелия селезенки и печени.
Усиленный распад эритроцитов, несмотря на повышенную работу костного мозга, вызывает то более, то менее выраженную анемию.
Патологическая анатомия. На секции находят активный красный костный мозг в состоянии резкой гиперплазии, территория его увеличена. Костный мозг длинных костей - бедренной, костей голени - становится красным. Среди клеток костномозговой ткани резко преобладают эритробласты. В случае Вейнера и Кацнельсона среди ядерных клеток костного мозга эритробласты составляли 63,8% (вместо 20% в нормальном костном мозгу). Кроме того, имелось 10% свободных ядер эритробластов.
Селезенка велика, мягка, переполнена кровью. Вес ее от 500 до 12 000 г. Количество соединительной ткани в ней не увеличено.
Сращений с соседними органами, в частности с диафрагмой (явлений периспленита), нет. Имеется гиперплазия всего органа. Увеличено количество специфических элементов селезенки: эндотелиальных клеток синусов, клеток пульпы. Пульпа наводнена кровью, синусы, наоборот, сдавлены, пусты. Имеются наблюдения, что при этом заболевании химическим путем обнаруживается увеличенное количество железа в тканях.
Печень не представляет специфических изменений. При гистологическом ее исследовании многие авторы отмечают увеличение числа клеток Купфера, увеличение размеров отдельных клеток, наличие в них фагоцитированных эритроцитов. При химическом исследовании печеночной ткани Эппингер нашел увеличенное количество железа. Кроме того, Мейленграхт не обнаружил изменений как в печеночных клетках, так и в клетках Купфера.
Желчный пузырь полон темной, богатой пигментом желчи. Очень часто в нем имеются пигментные камни.
Симптомы. Течение гемолитической желтухи волнообразно. Ее симптомы то ослабевают, то резко усиливаются. Иногда ухудшения бывают связаны с той или иной инфекцией. Первые проявления гемолитической желтухи также могут быть связаны с интеркуррентным заболеванием. Особое влияние могут иметь инфекции, связанные с раздражением ретикуло-эндотелиального аппарата и протекающие с увеличением селезенки, например малярия. Заболевание может проявиться и в раннем детстве.
В периоды обострения больные умеренно лихорадят. Появляется желтушность. Однако она мало беспокоит больного. По выражению Шоффара, они "более желтушны, чем больны". Желчь густа, насыщена пигментами. Испражнения интенсивно окрашены. Моча темна, богата уробилином. В испражнениях количество стеркобилина превышает норму иногда в 25 раз (3000 мг в сутки вместо нормальных 60-120 мг по Тервену). Сыворотка крови насыщенно желта, дает непрямую реакцию ван ден Берга, количество билирубина в ней увеличено: 2-3 мг%, иногда до 6 мг% и больше.
Кожного зуда, как правило, не бывает. Наступающий в редких случаях после криза зуд объясняется осложнением гемолитической желтухи обтурационной желтухой на почве присоединившейся желчнокаменной болезни.
В периоды усиления гемолиза, а вместе с тем и желтухи печень увеличивается и становится чувствительной, но остается мягкой. Одновременно иногда наблюдаются приступы болей, сходные с желчной коликой, зависящие от усиленного поступления в желчные ходы и желчный пузырь богатой пигментом и поэтому очень густой желчи. Возможны и приступы истинной желчнокаменной болезни на почве образования пигментных камней. Шоффар находил в этих камнях до 52% билирубина. В клинике Мэйо в 68% случаев гемолитической желтухи отмечены симптомы, характерные для желчнокаменной болезни.
Нередки показания к холецистэктомии. Встречаются случаи, при которых удаление желчного пузыря было произведено до постановки диагноза гемолитической желтухи. Часто наблюдаются сращения желчного пузыря с окружающими органами.
Селезенка в большинстве случаев увеличена и прощупывается, выступая на несколько пальцев из-под края ребер. На ощупь она плотна, часто чувствительна. Она может доходить до подвздошной кости, заходить за среднюю линию. В отдельных случаях она не пальпируется. Необходимо пользоваться не только ощупыванием, но и перкуссией. Чем более увеличена селезенка, тем тяжелее протекает заболевание. Во время обострений гемолитического процесса она заметно увеличивается, становится более чувствительной.
Увеличение селезенки объясняется тем, что в разрушении эритроцитов, происходящем в ретикуло-эндотелиальной системе, особенно большое участие принимает именно селезенка.
Лимфатические узлы не увеличены.
Плоские кости (грудина) обычно болезненны при давлении и постукивании.
Чрезвычайно интересны изменения скелета у больных гемолитической болезнью. Они особенно подробно и систематически изучены Генсленом. Наиболее часто встречается при этом заболевании так называемый "башенный" череп, седлообразный нос, широко расставленные глаза. Нередко имеется высокое небо. Часто отмечают неправильный рост зубов. Генслен обращал внимание на своеобразное строение костей черепной коробки и свода черепа, на расширение пространств между костными перекладинами. Он связывал это с резко выраженной гиперплазией костного мозга, повышенной его активностью в отношении эритропоэза.
Примерно в половине случаев наблюдаются подобные изменения черепа. Они бывают выражены, если заболевание проявилось в детском возрасте. Кости фаланг пальцев рук иногда короткие - брадидактилия.
Нередки стойкие, плохо поддающиеся лечению язвы голени. Патогенез их появления не выяснен. После операции удаления селезенки эти язвы исчезают. Они не связаны с узловатыми расширениями вен.
Со стороны других органов имеются только явления, наблюдающиеся при всяком малокровии.
Желудочная секреция не понижена. Иногда отмечается повышенная кислотность.
В случаях, когда заболевание проявилось в детстве, отмечается отставание в развитии. Может отставать рост, больные инфантильны. У девушек запаздывает появление менструаций. Они могут, начавшись, протекать неправильно.
Со стороны крови имеется уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина. Число эритроцитов может упасть до 2-1 млн. в 1 мм3, количество гемоглобина - до 30-15%. Такие низкие цифры гемоглобина и эритроцитов наблюдаются во время так называемых гемолитических кризов.
Цветной показатель Очень близок к единице. Вскоре после криза число эритроцитов нарастает быстрее количества гемоглобина и соответственно этому цветной показатель становится низким. При явлениях истощения костного мозга цветной показатель ниже единицы, обычно же вне криза он несколько выше единицы (гиперхромная анемия). Следует подчеркнуть, что малокровие, по крайней мере в известные периоды болезни, не является обязательным для конституциональной гемолитической анемии. Костный мозг при достаточной активности может покрывать расход эритроцитов, вызываемый усиленным гемолизом. Наблюдаются случаи с длительным нормальным количеством эритроцитов и гемоглобина. Описываются даже случаи с полицитемическим составом крови - 6 млн. и больше эритроцитов в 1 мм3. Эти наблюдения вполне оправдывают предложенное Дебрэ название заболевания - morbus haemolyticus - гемолитическая болезнь.
Это название подчеркивает существо болезни, а не тот или иной симптом (анемия, желтуха).
Хорошая сравнительно регенерация эритроцитов в костном мозгу объясняется, по всей вероятности, тем, что при разрушении эритроцитов в организме эритробластическая ткань широко использует продукты распада эритроцитов, специально гемоглобина, для выработки нового гемоглобина и новых эритроцитов.
Характерна микроскопическая картина мазка крови. Бросается в глаза малый размер эритроцитов.
При гемолитической болезни диаметр эритроцитов уменьшается. Особый характер им придает отсутствие центрального побледнения, характерного для нормального эритроцита. Несмотря на малые линейные размеры, объем каждого эритроцита увеличен. Встречаются в периферической крови эритробласты. Количество эритроцитов с суправитальной зернистостью чрезвычайно велико и вместо 0,3-0,8% в нормальной крови достигает громадной величины - 20-30- 50% и даже 90%. Ни при каком другом заболевании не наблюдается такого ретикулоцитоза. Как и остальные признаки заболевания, ретикулоцитоз волнообразно меняется в своей интенсивности.
Стойкость эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам хлористого натрия понижена. Вместо нормальной минимальной стойкости 0,42-0,46 она достигает 0,60-0,70, т. е. уже в 0,7% растворе NaCl часть эритроцитов теряет свой гемоглобин. Понижена также и максимальная резистентность; она достигает 0,40-0,44 вместо нормальных 0,30-0,32, т. е. уже в 0,4% растворе все эритроциты подвергаются гемолизу.
Число лейкоцитов нормально или несколько увеличено главным образом за счет нейтрофилов. Много моноцитов, до 10% и выше. В увеличении их числа нельзя не видеть выражения усиленной деятельности ретикулоэндотелия.
Число кровяных пластинок нормально или несколько увеличено. Следует отметить, что среди них преобладают молодые формы.
Территория активного костного мозга увеличена. При пункции грудины он легко насасывается, имеет темно-красный цвет.
Пункция костного мозга показывает наличие усиленного эритропоэза с большим количеством эритробластов разного возраста. Много эритробластов с базофильной протоплазмой, многие в состоянии кариокинеза. Часто число эритробластов больше числа клеток - родоначальниц лейкоцитов.
Количество полихроматофильных и оксифильных эритробластов значительно увеличено. Из 15 больных, наблюдавшихся М. И. Аринкиным, у 10 оно достигало 30-45% (вместо 12-14% нормы) и только у 3 процент соответствовал нормальным цифрам. Повышен процент проэритробластов. По данным М. И. Аринкина, он был увеличен у 14 больных из 15 (достигая 15% вместо 1,2%). Таким образом, количество эритробластов увеличено и имеется значительный "сдвиг влево", значительное преобладание числа более молодых клеток. Увеличено количество митозов.
Важно наблюдение М. И. Аринкина, что процент ретикулоцитов в пунктате бывает меньше, чем в периферической крови. Это подтверждено и другими исследователями. Указывается, что подобное явление встречается только при этом заболевании.
Во всяком случае количество ретикулоцитов и в костном мозгу чрезвычайно велико, достигая 25-40%. Среди них имеются как молодые клетки - ретикулоциты, так и более старые с одним-двумя зернышками в протоплазме эритроцита.
Несколько увеличено в костном мозгу количество ретикуло-эндотелиальных клеток. Наблюдается эритрофагоцитоз клетками ретикулоэндотелия и мегакариоцитами. Встречается зеленый пигмент, фагоцитированный и свободный (дериват гемоглобина).
Моча, как правило, содержит большое число уратов. Часто в осадке имеются кристаллы мочевой кислоты. Благодаря этому моча часто имеет характерный желтовато-бурый цвет. После спленэктомии выделение уратов значительно сокращается. Большое количество мочевой кислоты в моче связывают с усиленным разрушением клеток крови.
Отдельные клинические формы. Заболевание может протекать скрыто, почти бессимптомно.
Генслен в 10% наблюдавшихся им случаев гемолитической болезни отметил отсутствие пониженной стойкости эритроцитов, в 35% - отсутствие анемии, в 30% - отсутствие спленомегалии. В 40% не было выраженной желтухи.
В обычной клинической практике чаще наблюдаются случаи со всеми характерными чертами. Наряду с этим описываются случаи, когда имеется налицо или по крайней мере резко, выделяется то тот, то другой симптом ("моносимптомные" случаи). Иногда преобладают явления малокровия без резкой и постоянной желтухи (вследствие недостаточной регенераторной способности эритробластической ткани), в других случаях преобладает увеличение селезенки без выраженной желтухи и малокровия (здесь можно предположить усиленный гемолиз в прошлом и спленомегалию вследствие реактивной гиперплазии ткани селезенки). Наконец, наблюдаются случаи с преобладанием желтухи (в результате недостаточности в данном случае выделительной способности печеночного эпителия в отношении билирубина).
Подробное обследование членов семей лиц, страдающих гемолитической болезнью, давало возможность установить, что у отдельных членов этих семей имеются только характерные изменения эритроцитов (микросфероцитоз без других объективных и субъективных признаков заболевания).
Течение. Течение болезни продолжительно. Болезнь хроническая, в принципе неизлечимая. Наступает то ухудшение общего состояния, то более или менее продолжительные ремиссии (несколько месяцев и даже лет).
Гемолитическая болезнь протекает волнообразно. Без лечения она может привести к истощению костного мозга с его аплазией (вторичная апластическая анемия). Интересно наблюдение, что тяжесть течения болезни в данной семье нарастает из поколения в поколение.
Нередко развивается уплотнение печени, ее увеличение и присоединяются признаки нарушения ее функции (усиленная уробилинурия), возникает хронический гепатит, иногда цирроз печени.
Волнообразность течения гемолитической болезни проявляется и в так называемых кризах. Они состоят в резком, остром усилении всех основных признаков гемолитической болезни: остро нарастает желтуха, резко увеличивается селезенка. Это может сопровождаться появлением боли в левом подреберье. Увеличивается ретикулоцитоз, еще более резко возрастает количество эритробластов в костном мозгу.
Различные влияния, например душевные переживания, могут вызвать подобные обострения.
Кризы обычно связывают и с заболеванием той или иной острой инфекционной формой. Так, описывают случай, когда у трех членов одной и той же семьи возник криз при одновременном заболевании их гриппом.
В. В. Свирчевская наблюдала усиление гемолитического процесса во время беременности (у одной больной) и через некоторое время после родов (у 2 больных). Некоторые из ее больных указывали на усиление желтухи в предменструальном периоде.
Если, с одной стороны, периоды обострения болезни могут быть вызваны различными ослабляющими моментами, то, с другой - больные гемолитической болезнью легче заболевают различными инфекционными болезнями.
Диагноз. Распознавание основывается на клинической картине (желтуха, малокровие, увеличение селезенки), типичном анамнезе (семейный характер заболевания, длительность течения с обострениями) и исследовании крови (анемия гиперхромного типа, микроцитоз, сфероцитоз, пониженная стойкость эритроцитов, ретикулоцитоз).
Дифференцировать приходится с болезнью Аддисон-Бирмера. При гемолитической болезни нет изменений со стороны языка, ахилии, явлений со стороны нервной системы. При исследовании крови, не отмечается мегалоцитоза и мегалобластоза. Нет лейкопении и сдвига ядерной формулы нейтрофилов вправо. Лечение печенкой результата не дает или дает эффект небольшой и лишь временный.
При гипертрофическом циррозе, за который можно ошибочно принять те случаи гемолитической анемии, при которых развилось уже увеличение и уплотнение печени, нет характерных для гемолитической желтухи изменений крови.
При желчнокаменной болезни не наблюдается изменений со стороны селезенки, анемии. Желтуха обтурационного типа.
Дифференциальный диагноз между врожденной и приобретенной гемолитической анемией не всегда легок. В настоящее время большое подсобное значение получила реакция Кумбса, которая обычно бывает отрицательной.
Прогноз. Прогноз относительно благоприятен. Больные могут дожить до глубокой старости. Трудоспособность сохраняется, если нет большого малокровия. Они не должны быть заняты на производствах, где возможно вредное действие на кроветворную систему (действие свинца, бензола, бензина, рентгеновых лучей).
Прогноз зависит от степени малокровия. Как выше уже было упомянуто, процесс может привести к истощению костного мозга и смерти от малокровия. Смерть может наступить от осложнений, чаще всего со стороны печени и желчных путей.
Лечение. Легко протекающие случаи особого лечения не требуют. При явлениях нерезкой анемии рекомендуют мышьяк. У тяжелобольных лечение железом и мышьяком не дает осязательных и стойких результатов. Лечение печенкой тоже существенного успеха не приносит. Переливание крови при этом заболевании является обычно бесполезным, а нередко и вредным вмешательством вследствие усиления гемолиза. Однако допустимы и даже в ряде случаев показаны переливания плазмы до 100-150 мл 1-2 раза в неделю.
Значительное малокровие, частые обострения, прогрессирующее ухудшение состояния представляют собой прямые показания к единственно эффективному способу лечения при данной болезни - к удалению селезенки. С каждым годом статистика при этой операции дает все лучшие результаты. Смертность от операции около 5%. Большие статистики последних лет дают 3,3% смертности (на 166 операций 5 случаев смерти). Этот процент продолжает падать.
Впервые спленэктомия при гемолитической болезни была произведена с благоприятным результатом Микели.
Результаты спленэктомии при врожденной гемолитической желтухе бесспорны и в большинстве случаев "поистине изумительны", "чудесны", "блестящи". Так же прекрасны результаты спленэктомии и по данным советских гематологов и хирургов.
Все основные симптомы болезни очень быстро, буквально на глазах, смягчаются или исчезают. Во время операции поражает легкость удаления сравнительно большой, но свободной от сращений селезенки. Отсутствует сколько-нибудь значительное кровотечение. Имевшееся малокровие быстро и стойко снижается. В течение нескольких месяцев, а иногда и недель количество эритроцитов и гемоглобина может достигнуть нормальных цифр.
Иногда наблюдались случаи, когда тот и другой показатели вслед за удалением селезенки превышали нормальные, становились характерными для полицитемии (6,5-7,5 млн. эритроцитов, 120-135% гемоглобина). Обычно падает число (процент) ретикулоцитов. Буквально сразу после операции изменяется обмен крови. Если до операции он был резко ускорен, показателем чего был резкий ретикулоцитоз, то вслед за операцией он становится замедленным - приход даже может превысить расход эритроцитов. В результате содержание гемоглобина и эритроцитов временно может достигать, как указано, полицитемического уровня. Исчезает желтуха. По Негели, уже на следующий день после операции исчезает желтушная окраска сыворотки крови и повышенное количество уробилина в моче. В течение нескольких недель исчезает желтушное окрашивание кожи и слизистых. Желчь при дуоденальном исследовании становится менее насыщенного цвета, испражнения - менее темными.
Несколько увеличивается осмотическая стойкость эритроцитов, однако сфероцитоз остается.
После операции довольно часто наблюдается кратковременное повышение температуры до высоких цифр (39,5-40-41°). Увеличивается лейкоцитоз. В крови, как обычно после удаления селезенки, появляются на долгое время тельца Жолли.
В костном мозгу (данные пункции) количество и процентное содержание эритробластов снижаются до нормы или приближаются к ней. Костный мозг в диафизах длинных костей из красного становится желтым, т. е. приобретает свойства нормального.
С течением времени больные могут стать снова желтушными, но желтуха никогда не достигает прежней степени. Могут наблюдаться и гемолитические кризы, опять-таки слабые. Анемия не развивается.
Костный мозг работает более спокойно. В этом отношении интересны наблюдения Т. В. Кенигсон и А. А. Коровина. Как указано выше, они находили при гемолитической болезни омоложение кровяных пластинок. Сразу после спленэктомии в крови встречаются по преимуществу старые пластинки. Через 1-2 года имеется снова сдвиг к более молодым формам.
С течением времени обмен крови становится опять более усиленным. Функция других отделов ретикуло-эндотелиальной системы повышается, но не достигает прежних величин.
Операция удаления селезенки при гемолитической болезни себя оправдала. Она показана при этом заболевании. Чем раньше, чем в более молодом возрасте ее делать, тем лучше.
При гемолитической болезни, как указано выше, часто наблюдается образование пигментных камней в желчном пузыре, нередки припадки желчнокаменной болезни. Может потребоваться оперативное вмешательство.
В отличие от приобретенной гемолитической анемии лечение адренокортикотропным гормоном обычно бесполезно.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: М. Тушинский
История изучения. В 1900 г. Минковский сообщил о 8 случаях заболевания, наблюдавшегося им в трех поколениях одной и той же семьи, характеризовавшегося "наследственной хронической желтухой, протекавшей с уробилинурией, спленомегалией и почечным сидерозом".
В 1907 г. Шоффар установил, что при гемолитической желтухе имеется пониженная осмотическая стойкость эритроцитов. Негели доказал, что при семейной гемолитической желтухе форма эритроцитов приближается к сферической (сфероцитоз).
В 1908 г. Видаль описал случай приобретенной гемолитической желтухи.
Этиология и патогенез. Заболевание может носить семейный характер. Уже первые описанные случаи касаются людей с конституциональными недостатками. По данным Генслена, у таких больных встречается "башенный" череп, седловидный нос, увеличение числа пальцев (полидактилия), инфантилизм и пр.
Интересны отдельные наблюдения. Мать страдала гемолитической желтухой. У нее была удалена селезенка по поводу этой болезни с хорошим результатом. Через 9 лет она родила ребенка, болеющего этой же болезнью в тяжелой форме.
Описываются случаи приобретенной гемолитической желтухи, по общей клинической картине сходные с врожденной желтухой. Но между той и другой формой заболевания имеются и существенные различия.
Патогенез гемолитической болезни, основным симптомом которой является усиленная и ускоренная гибель эритроцитов, ускоренный обмен крови, возбуждал много споров. Имеются основные факты: микроцитоз и сфероцитоз (малая величина и своеобразная форма красных кровяных телец), осмотическая стойкость которых постоянно и значительно понижена. Кроме того, всегда увеличена селезенка, пульпа селезенки переполнена кровью.
Указывают, что сферическая форма эритроцитов при этом заболевании вызывает уменьшение их поверхности по отношению к объему клетки (по сравнению с нормальным эритроцитом). Благодаря этому предел возможности набухания эритроцитов (в данном случае в гипотонических растворах) ограничен, они скорее разрушаются. Сфероциты обладают "повышенной ломкостью при механической травме".
Увеличение селезенки, набухание и болезненность ее во время обострения заболевания (кризы гемолитической болезни) направили мысль исследователей в сторону признания ведущей роли селезенки как основной причины усиленного гемолиза ("гиперспленизм"). В связи с этим была предложена операция спленэктомии. Результаты ее были блестящи. Но позже у некоторых оперированных больных возобновлялись симптомы повышенного гемолиза, видимо, в связи с тем, что другие части ретикуло-эндотелиальной системы стали усиленно функционировать.
После спленэктомии характерные признаки со стороны эритроцитов (микроцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз) остаются. Можно говорить "о клиническом выздоровлении, а не о полном излечении".
Интересно указание, что спленэктомия дает это клиническое выздоровление при наследственной гемолитической желтухе и реже - при приобретенной.
Эппингер считал, что при этом заболевании имеется нарушение функционального состояния ретикуло-эндотелиальной системы.
Д. Н. Яновскому кажется наиболее вероятным, что развитие синдрома хронической гемолитической желтухи находится в тесной зависимости от повышения функциональной способности и раздраженности ретикуло-эндотелиальной системы. Д. Н. Яновский и Дамешек говорят об участии аутогемолизинов в разрушении эритроцитов.
Вопрос о том, где причина усиленного гемолиза при гемолитической болезни: в эритроцитах - сфероцитах или в селезенке, следует считать решенным, в частности, опытами Дейси, Моллисона. Эритроциты здорового донора, перелитые страдающему гемолитической болезнью, живут нормальный срок. Наоборот, эритроциты такого больного (сфероциты), перелитые здоровому человеку, быстро разрушаются. Значит ускоренный гемолиз у данных больных зависит не от усиленной функции селезенки ("гиперспленизм"), а от структурной и функциональной неполноценности сфероцитов.
По Дейси, эритроцит больного гемолитической болезнью имеет короткую жизнь - 8-15 дней. Спленэктомия не влияет на этот симптом.
Шрумпф получил иные данные. Он переливал кровь страдающего "наследственным сфероцитозом" людям с удаленной селезенкой как с нормальной характеристикой эритроцитов, так и больным, подвергшимся спленэктомии по поводу гемолитической болезни. В том и другом случае сфероциты жили нормальный промежуток времени (около 100 дней).
Последние данные позволяют считать установленным, что роль селезенки сводится лишь к секвестрации и разрушению эритроцитов с пониженной осмотической и механической стойкостью.
Гемолиз при гемолитической желтухе происходит не внутри сосудов, как полагали Шоффар, Мейленграхт, а внесосудисто в клетках ретикулоэндотелия селезенки и печени.
Усиленный распад эритроцитов, несмотря на повышенную работу костного мозга, вызывает то более, то менее выраженную анемию.
Патологическая анатомия. На секции находят активный красный костный мозг в состоянии резкой гиперплазии, территория его увеличена. Костный мозг длинных костей - бедренной, костей голени - становится красным. Среди клеток костномозговой ткани резко преобладают эритробласты. В случае Вейнера и Кацнельсона среди ядерных клеток костного мозга эритробласты составляли 63,8% (вместо 20% в нормальном костном мозгу). Кроме того, имелось 10% свободных ядер эритробластов.
Селезенка велика, мягка, переполнена кровью. Вес ее от 500 до 12 000 г. Количество соединительной ткани в ней не увеличено.
Сращений с соседними органами, в частности с диафрагмой (явлений периспленита), нет. Имеется гиперплазия всего органа. Увеличено количество специфических элементов селезенки: эндотелиальных клеток синусов, клеток пульпы. Пульпа наводнена кровью, синусы, наоборот, сдавлены, пусты. Имеются наблюдения, что при этом заболевании химическим путем обнаруживается увеличенное количество железа в тканях.
Печень не представляет специфических изменений. При гистологическом ее исследовании многие авторы отмечают увеличение числа клеток Купфера, увеличение размеров отдельных клеток, наличие в них фагоцитированных эритроцитов. При химическом исследовании печеночной ткани Эппингер нашел увеличенное количество железа. Кроме того, Мейленграхт не обнаружил изменений как в печеночных клетках, так и в клетках Купфера.
Желчный пузырь полон темной, богатой пигментом желчи. Очень часто в нем имеются пигментные камни.
Симптомы. Течение гемолитической желтухи волнообразно. Ее симптомы то ослабевают, то резко усиливаются. Иногда ухудшения бывают связаны с той или иной инфекцией. Первые проявления гемолитической желтухи также могут быть связаны с интеркуррентным заболеванием. Особое влияние могут иметь инфекции, связанные с раздражением ретикуло-эндотелиального аппарата и протекающие с увеличением селезенки, например малярия. Заболевание может проявиться и в раннем детстве.
В периоды обострения больные умеренно лихорадят. Появляется желтушность. Однако она мало беспокоит больного. По выражению Шоффара, они "более желтушны, чем больны". Желчь густа, насыщена пигментами. Испражнения интенсивно окрашены. Моча темна, богата уробилином. В испражнениях количество стеркобилина превышает норму иногда в 25 раз (3000 мг в сутки вместо нормальных 60-120 мг по Тервену). Сыворотка крови насыщенно желта, дает непрямую реакцию ван ден Берга, количество билирубина в ней увеличено: 2-3 мг%, иногда до 6 мг% и больше.
Кожного зуда, как правило, не бывает. Наступающий в редких случаях после криза зуд объясняется осложнением гемолитической желтухи обтурационной желтухой на почве присоединившейся желчнокаменной болезни.
В периоды усиления гемолиза, а вместе с тем и желтухи печень увеличивается и становится чувствительной, но остается мягкой. Одновременно иногда наблюдаются приступы болей, сходные с желчной коликой, зависящие от усиленного поступления в желчные ходы и желчный пузырь богатой пигментом и поэтому очень густой желчи. Возможны и приступы истинной желчнокаменной болезни на почве образования пигментных камней. Шоффар находил в этих камнях до 52% билирубина. В клинике Мэйо в 68% случаев гемолитической желтухи отмечены симптомы, характерные для желчнокаменной болезни.
Нередки показания к холецистэктомии. Встречаются случаи, при которых удаление желчного пузыря было произведено до постановки диагноза гемолитической желтухи. Часто наблюдаются сращения желчного пузыря с окружающими органами.
Селезенка в большинстве случаев увеличена и прощупывается, выступая на несколько пальцев из-под края ребер. На ощупь она плотна, часто чувствительна. Она может доходить до подвздошной кости, заходить за среднюю линию. В отдельных случаях она не пальпируется. Необходимо пользоваться не только ощупыванием, но и перкуссией. Чем более увеличена селезенка, тем тяжелее протекает заболевание. Во время обострений гемолитического процесса она заметно увеличивается, становится более чувствительной.
Увеличение селезенки объясняется тем, что в разрушении эритроцитов, происходящем в ретикуло-эндотелиальной системе, особенно большое участие принимает именно селезенка.
Лимфатические узлы не увеличены.
Плоские кости (грудина) обычно болезненны при давлении и постукивании.
Чрезвычайно интересны изменения скелета у больных гемолитической болезнью. Они особенно подробно и систематически изучены Генсленом. Наиболее часто встречается при этом заболевании так называемый "башенный" череп, седлообразный нос, широко расставленные глаза. Нередко имеется высокое небо. Часто отмечают неправильный рост зубов. Генслен обращал внимание на своеобразное строение костей черепной коробки и свода черепа, на расширение пространств между костными перекладинами. Он связывал это с резко выраженной гиперплазией костного мозга, повышенной его активностью в отношении эритропоэза.
Примерно в половине случаев наблюдаются подобные изменения черепа. Они бывают выражены, если заболевание проявилось в детском возрасте. Кости фаланг пальцев рук иногда короткие - брадидактилия.
Нередки стойкие, плохо поддающиеся лечению язвы голени. Патогенез их появления не выяснен. После операции удаления селезенки эти язвы исчезают. Они не связаны с узловатыми расширениями вен.
Со стороны других органов имеются только явления, наблюдающиеся при всяком малокровии.
Желудочная секреция не понижена. Иногда отмечается повышенная кислотность.
В случаях, когда заболевание проявилось в детстве, отмечается отставание в развитии. Может отставать рост, больные инфантильны. У девушек запаздывает появление менструаций. Они могут, начавшись, протекать неправильно.
Со стороны крови имеется уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина. Число эритроцитов может упасть до 2-1 млн. в 1 мм3, количество гемоглобина - до 30-15%. Такие низкие цифры гемоглобина и эритроцитов наблюдаются во время так называемых гемолитических кризов.
Цветной показатель Очень близок к единице. Вскоре после криза число эритроцитов нарастает быстрее количества гемоглобина и соответственно этому цветной показатель становится низким. При явлениях истощения костного мозга цветной показатель ниже единицы, обычно же вне криза он несколько выше единицы (гиперхромная анемия). Следует подчеркнуть, что малокровие, по крайней мере в известные периоды болезни, не является обязательным для конституциональной гемолитической анемии. Костный мозг при достаточной активности может покрывать расход эритроцитов, вызываемый усиленным гемолизом. Наблюдаются случаи с длительным нормальным количеством эритроцитов и гемоглобина. Описываются даже случаи с полицитемическим составом крови - 6 млн. и больше эритроцитов в 1 мм3. Эти наблюдения вполне оправдывают предложенное Дебрэ название заболевания - morbus haemolyticus - гемолитическая болезнь.
Это название подчеркивает существо болезни, а не тот или иной симптом (анемия, желтуха).
Хорошая сравнительно регенерация эритроцитов в костном мозгу объясняется, по всей вероятности, тем, что при разрушении эритроцитов в организме эритробластическая ткань широко использует продукты распада эритроцитов, специально гемоглобина, для выработки нового гемоглобина и новых эритроцитов.
Характерна микроскопическая картина мазка крови. Бросается в глаза малый размер эритроцитов.
При гемолитической болезни диаметр эритроцитов уменьшается. Особый характер им придает отсутствие центрального побледнения, характерного для нормального эритроцита. Несмотря на малые линейные размеры, объем каждого эритроцита увеличен. Встречаются в периферической крови эритробласты. Количество эритроцитов с суправитальной зернистостью чрезвычайно велико и вместо 0,3-0,8% в нормальной крови достигает громадной величины - 20-30- 50% и даже 90%. Ни при каком другом заболевании не наблюдается такого ретикулоцитоза. Как и остальные признаки заболевания, ретикулоцитоз волнообразно меняется в своей интенсивности.
Стойкость эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам хлористого натрия понижена. Вместо нормальной минимальной стойкости 0,42-0,46 она достигает 0,60-0,70, т. е. уже в 0,7% растворе NaCl часть эритроцитов теряет свой гемоглобин. Понижена также и максимальная резистентность; она достигает 0,40-0,44 вместо нормальных 0,30-0,32, т. е. уже в 0,4% растворе все эритроциты подвергаются гемолизу.
Число лейкоцитов нормально или несколько увеличено главным образом за счет нейтрофилов. Много моноцитов, до 10% и выше. В увеличении их числа нельзя не видеть выражения усиленной деятельности ретикулоэндотелия.
Число кровяных пластинок нормально или несколько увеличено. Следует отметить, что среди них преобладают молодые формы.
Территория активного костного мозга увеличена. При пункции грудины он легко насасывается, имеет темно-красный цвет.
Пункция костного мозга показывает наличие усиленного эритропоэза с большим количеством эритробластов разного возраста. Много эритробластов с базофильной протоплазмой, многие в состоянии кариокинеза. Часто число эритробластов больше числа клеток - родоначальниц лейкоцитов.
Количество полихроматофильных и оксифильных эритробластов значительно увеличено. Из 15 больных, наблюдавшихся М. И. Аринкиным, у 10 оно достигало 30-45% (вместо 12-14% нормы) и только у 3 процент соответствовал нормальным цифрам. Повышен процент проэритробластов. По данным М. И. Аринкина, он был увеличен у 14 больных из 15 (достигая 15% вместо 1,2%). Таким образом, количество эритробластов увеличено и имеется значительный "сдвиг влево", значительное преобладание числа более молодых клеток. Увеличено количество митозов.
Важно наблюдение М. И. Аринкина, что процент ретикулоцитов в пунктате бывает меньше, чем в периферической крови. Это подтверждено и другими исследователями. Указывается, что подобное явление встречается только при этом заболевании.
Во всяком случае количество ретикулоцитов и в костном мозгу чрезвычайно велико, достигая 25-40%. Среди них имеются как молодые клетки - ретикулоциты, так и более старые с одним-двумя зернышками в протоплазме эритроцита.
Несколько увеличено в костном мозгу количество ретикуло-эндотелиальных клеток. Наблюдается эритрофагоцитоз клетками ретикулоэндотелия и мегакариоцитами. Встречается зеленый пигмент, фагоцитированный и свободный (дериват гемоглобина).
Моча, как правило, содержит большое число уратов. Часто в осадке имеются кристаллы мочевой кислоты. Благодаря этому моча часто имеет характерный желтовато-бурый цвет. После спленэктомии выделение уратов значительно сокращается. Большое количество мочевой кислоты в моче связывают с усиленным разрушением клеток крови.
Отдельные клинические формы. Заболевание может протекать скрыто, почти бессимптомно.
Генслен в 10% наблюдавшихся им случаев гемолитической болезни отметил отсутствие пониженной стойкости эритроцитов, в 35% - отсутствие анемии, в 30% - отсутствие спленомегалии. В 40% не было выраженной желтухи.
В обычной клинической практике чаще наблюдаются случаи со всеми характерными чертами. Наряду с этим описываются случаи, когда имеется налицо или по крайней мере резко, выделяется то тот, то другой симптом ("моносимптомные" случаи). Иногда преобладают явления малокровия без резкой и постоянной желтухи (вследствие недостаточной регенераторной способности эритробластической ткани), в других случаях преобладает увеличение селезенки без выраженной желтухи и малокровия (здесь можно предположить усиленный гемолиз в прошлом и спленомегалию вследствие реактивной гиперплазии ткани селезенки). Наконец, наблюдаются случаи с преобладанием желтухи (в результате недостаточности в данном случае выделительной способности печеночного эпителия в отношении билирубина).
Подробное обследование членов семей лиц, страдающих гемолитической болезнью, давало возможность установить, что у отдельных членов этих семей имеются только характерные изменения эритроцитов (микросфероцитоз без других объективных и субъективных признаков заболевания).
Течение. Течение болезни продолжительно. Болезнь хроническая, в принципе неизлечимая. Наступает то ухудшение общего состояния, то более или менее продолжительные ремиссии (несколько месяцев и даже лет).
Гемолитическая болезнь протекает волнообразно. Без лечения она может привести к истощению костного мозга с его аплазией (вторичная апластическая анемия). Интересно наблюдение, что тяжесть течения болезни в данной семье нарастает из поколения в поколение.
Нередко развивается уплотнение печени, ее увеличение и присоединяются признаки нарушения ее функции (усиленная уробилинурия), возникает хронический гепатит, иногда цирроз печени.
Волнообразность течения гемолитической болезни проявляется и в так называемых кризах. Они состоят в резком, остром усилении всех основных признаков гемолитической болезни: остро нарастает желтуха, резко увеличивается селезенка. Это может сопровождаться появлением боли в левом подреберье. Увеличивается ретикулоцитоз, еще более резко возрастает количество эритробластов в костном мозгу.
Различные влияния, например душевные переживания, могут вызвать подобные обострения.
Кризы обычно связывают и с заболеванием той или иной острой инфекционной формой. Так, описывают случай, когда у трех членов одной и той же семьи возник криз при одновременном заболевании их гриппом.
В. В. Свирчевская наблюдала усиление гемолитического процесса во время беременности (у одной больной) и через некоторое время после родов (у 2 больных). Некоторые из ее больных указывали на усиление желтухи в предменструальном периоде.
Если, с одной стороны, периоды обострения болезни могут быть вызваны различными ослабляющими моментами, то, с другой - больные гемолитической болезнью легче заболевают различными инфекционными болезнями.
Диагноз. Распознавание основывается на клинической картине (желтуха, малокровие, увеличение селезенки), типичном анамнезе (семейный характер заболевания, длительность течения с обострениями) и исследовании крови (анемия гиперхромного типа, микроцитоз, сфероцитоз, пониженная стойкость эритроцитов, ретикулоцитоз).
Дифференцировать приходится с болезнью Аддисон-Бирмера. При гемолитической болезни нет изменений со стороны языка, ахилии, явлений со стороны нервной системы. При исследовании крови, не отмечается мегалоцитоза и мегалобластоза. Нет лейкопении и сдвига ядерной формулы нейтрофилов вправо. Лечение печенкой результата не дает или дает эффект небольшой и лишь временный.
При гипертрофическом циррозе, за который можно ошибочно принять те случаи гемолитической анемии, при которых развилось уже увеличение и уплотнение печени, нет характерных для гемолитической желтухи изменений крови.
При желчнокаменной болезни не наблюдается изменений со стороны селезенки, анемии. Желтуха обтурационного типа.
Дифференциальный диагноз между врожденной и приобретенной гемолитической анемией не всегда легок. В настоящее время большое подсобное значение получила реакция Кумбса, которая обычно бывает отрицательной.
Прогноз. Прогноз относительно благоприятен. Больные могут дожить до глубокой старости. Трудоспособность сохраняется, если нет большого малокровия. Они не должны быть заняты на производствах, где возможно вредное действие на кроветворную систему (действие свинца, бензола, бензина, рентгеновых лучей).
Прогноз зависит от степени малокровия. Как выше уже было упомянуто, процесс может привести к истощению костного мозга и смерти от малокровия. Смерть может наступить от осложнений, чаще всего со стороны печени и желчных путей.
Лечение. Легко протекающие случаи особого лечения не требуют. При явлениях нерезкой анемии рекомендуют мышьяк. У тяжелобольных лечение железом и мышьяком не дает осязательных и стойких результатов. Лечение печенкой тоже существенного успеха не приносит. Переливание крови при этом заболевании является обычно бесполезным, а нередко и вредным вмешательством вследствие усиления гемолиза. Однако допустимы и даже в ряде случаев показаны переливания плазмы до 100-150 мл 1-2 раза в неделю.
Значительное малокровие, частые обострения, прогрессирующее ухудшение состояния представляют собой прямые показания к единственно эффективному способу лечения при данной болезни - к удалению селезенки. С каждым годом статистика при этой операции дает все лучшие результаты. Смертность от операции около 5%. Большие статистики последних лет дают 3,3% смертности (на 166 операций 5 случаев смерти). Этот процент продолжает падать.
Впервые спленэктомия при гемолитической болезни была произведена с благоприятным результатом Микели.
Результаты спленэктомии при врожденной гемолитической желтухе бесспорны и в большинстве случаев "поистине изумительны", "чудесны", "блестящи". Так же прекрасны результаты спленэктомии и по данным советских гематологов и хирургов.
Все основные симптомы болезни очень быстро, буквально на глазах, смягчаются или исчезают. Во время операции поражает легкость удаления сравнительно большой, но свободной от сращений селезенки. Отсутствует сколько-нибудь значительное кровотечение. Имевшееся малокровие быстро и стойко снижается. В течение нескольких месяцев, а иногда и недель количество эритроцитов и гемоглобина может достигнуть нормальных цифр.
Иногда наблюдались случаи, когда тот и другой показатели вслед за удалением селезенки превышали нормальные, становились характерными для полицитемии (6,5-7,5 млн. эритроцитов, 120-135% гемоглобина). Обычно падает число (процент) ретикулоцитов. Буквально сразу после операции изменяется обмен крови. Если до операции он был резко ускорен, показателем чего был резкий ретикулоцитоз, то вслед за операцией он становится замедленным - приход даже может превысить расход эритроцитов. В результате содержание гемоглобина и эритроцитов временно может достигать, как указано, полицитемического уровня. Исчезает желтуха. По Негели, уже на следующий день после операции исчезает желтушная окраска сыворотки крови и повышенное количество уробилина в моче. В течение нескольких недель исчезает желтушное окрашивание кожи и слизистых. Желчь при дуоденальном исследовании становится менее насыщенного цвета, испражнения - менее темными.
Несколько увеличивается осмотическая стойкость эритроцитов, однако сфероцитоз остается.
После операции довольно часто наблюдается кратковременное повышение температуры до высоких цифр (39,5-40-41°). Увеличивается лейкоцитоз. В крови, как обычно после удаления селезенки, появляются на долгое время тельца Жолли.
В костном мозгу (данные пункции) количество и процентное содержание эритробластов снижаются до нормы или приближаются к ней. Костный мозг в диафизах длинных костей из красного становится желтым, т. е. приобретает свойства нормального.
С течением времени больные могут стать снова желтушными, но желтуха никогда не достигает прежней степени. Могут наблюдаться и гемолитические кризы, опять-таки слабые. Анемия не развивается.
Костный мозг работает более спокойно. В этом отношении интересны наблюдения Т. В. Кенигсон и А. А. Коровина. Как указано выше, они находили при гемолитической болезни омоложение кровяных пластинок. Сразу после спленэктомии в крови встречаются по преимуществу старые пластинки. Через 1-2 года имеется снова сдвиг к более молодым формам.
С течением времени обмен крови становится опять более усиленным. Функция других отделов ретикуло-эндотелиальной системы повышается, но не достигает прежних величин.
Операция удаления селезенки при гемолитической болезни себя оправдала. Она показана при этом заболевании. Чем раньше, чем в более молодом возрасте ее делать, тем лучше.
При гемолитической болезни, как указано выше, часто наблюдается образование пигментных камней в желчном пузыре, нередки припадки желчнокаменной болезни. Может потребоваться оперативное вмешательство.
В отличие от приобретенной гемолитической анемии лечение адренокортикотропным гормоном обычно бесполезно.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: М. Тушинский