Торможение овуляции
Гормональная терапия с целью торможения овуляции назначается как для предохранения от беременности, так и при ряде заболеваний, когда клинический эффект достигается с помощью временного выключения овуляции (при дисменорее, предменструальном синдроме и эндометриозе). Целью терапии в этих случаях является прекращение овуляции на какой-то период с тем, чтобы нарушить патологические нервные связи, определяющие симптомы заболевания, или вызвать соответствующую трансформацию эндометрия.
Сведения о том, что с помощью прогестерона можно прекратить эстральный цикл, послужили началом исследования действия гестагенов на овуляцию. В дальнейшем было показано, что прогестерон тормозит выделение гонадотропинов и тем препятствует разрыву фолликулов в яичниках.
Однако применению прогестерона с целью торможения овуляции, несмотря на его эффективность, препятствовали быстрый его метаболизм (2-3 суток) и необходимость парентерального введения. В 1938 г. впервые было синтезировано соединение с прогестативными свойствами из группы 19-норстероидов, известное под названием этистерона. В дальнейшем в наиболее распространенные пероральные контрацептивные препараты в качестве основного действующего начала был включен гестаген норстероидного типа - норэтинондрел. Изучение действия норэтинондрела позволило создать различные препараты, обладающие свойством тормозить овуляцию,- эновид, инфекундин и т. п..
Новые средства, тормозящие овуляцию, по эффективности значительно превосходят действие прогестерона.
Контрацептивные препараты, применяемые в настоящее время, состоят из различных сочетаний синтетических прогестинов из группы норстероидов - норэтистерона или норэтинондрона, норэтистерон-ацетата, этинадиол-диацетата, норэтиндрела, а также ряда производных группы тестостерона (диметилстерон), которые тоже являются активными гестагенами. В этих же целях используются гестагенные препараты из группы 17-а-гидроксипрогестерон-ацетата: медроксипрогестерон-ацетат, медрогестон, мегестрол-ацетат, хлормадинон-ацетат, 16-метилен-хлормадинон-ацетат. Эстрогенный компонент в большинстве перечисленных препаратов представляет собой этинил-эстрадиол, или местранол. В зависимости от соотношения входящих в состав указанных препаратов компонентов они оказывают преимущественно прогестиновое, эстрогенное или анаболическое действие, чем и определяется их целенаправленное использование в клинической практике.
В настоящее время предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим наименьшие дозы каждого из компонентов, способных блокировать овуляцию.
Механизм действия противозачаточных средств, тормозящих овуляцию, значительно более сложен, чем это предполагалось ранее. По-видимому, комбинированные эстроген-гестагенные препараты оказывают влияние на гипоталамические центры, регулирующие овуляцию, гипофиз, яичники, маточные трубы, матку. Скорее всего противозачаточный эффект указанных препаратов суммируется из ряда воздействий, приводящих к стойкому нарушению механизма обратных связей между гипоталамическими центрами и стероидами, вырабатываемыми яичниками.
Как эстрогенный, так и гестагенный элемент влияния противозачаточных препаратов направлен на подавление гонадотропной функции гипофиза. Прогестероновый компонент без добавления эстрогенов оказывает незначительное действие на базальную секрецию гонадотропинов, подавляя циклический пик ЛГ-секреции в середине цикла. Эстрогенный компонент снижает секрецию ФСГ. Совместное действие эстрогенов и прогестинов уменьшает выделение как ЛГ, так и ФСГ.
Ежедневное введение половых стероидов извращает характер реакции яичников на гонадотропины; с другой стороны, экзогенные половые стероиды изменяют реактивность центров гипоталамуса, так как уничтожаются пики, необходимые для стимуляции циклического выхода ЛГ-релизинг-фактора.
Таким образом, как подавление, так и стимуляция овуляции с помощью комбинированных эстроген-гестагенных препаратов обусловлены едиными механизмами действия половых гормонов на гипоталамические центры.
При длительном применении эстроген-гестагенных препаратов (1,5-2 года) происходит значительное угнетение гонадотропной функции гипофиза. При этом яичники уменьшаются в размеpax, tunica albuginea утолщается, в них отсутствуют свежие желтые тела, тогда как количество примордиальных фолликулов остается нормальным.
Под влиянием эстроген-гестагенных препаратов эндометрий вначале умеренно пролиферирует, затем претерпевает секреторные изменения и переходит в состояние постоянной предуцедуальной фазы. Маточное кровотечение наступает обычно через 2- 3 дня после прекращения приема препарата.
Цитологическая картина вагинальных мазков в первые три дня приема инфекундина приобретает пролиферативный вид при колебаниях ЭИ и КИ от 30 до 50%. В дальнейшем наблюдаются мазки, характерные для эстроген-прогестативного влияния при колебаниях ЭИ и КИ от 10 до 40%. В зависимости от соотношения эстрогенных и гестагенных компонентов в составе применяемого препарата будут различны характер и интенсивность пролиферативных изменений вагинального эпителия.
Показания к применению средств, тормозящих овуляцию, следующие:
Контрацепция. Инфекундин или другие препараты назначаются по 5 мг (1 таблетка) с 5-го дня цикла ежедневно в течение 21 дня. В случае пропуска приема рекомендуется на следующий день принять 2 таблетки.
Дисменорея. При дисменорее методика лечения такая же. Инфекундин устраняет тяжелую дисменорею уже с первого цикла лечения.
Эндометриоз. Применение препаратов, тормозящих овуляцию, для лечения эндометриоза основано на наблюдениях, что беременность благоприятно отражается на течении эндометриоза. С помощью препаратов, тормозящих овуляцию, совершенно снимаются болевые ощущения, часто наблюдающиеся при эндометриозах. Кроме того, длительное состояние «покоя» эндометрия, которое создается с помощью этих препаратов, приводит к стойким ремиссиям этого заболевания. Хороший эффект при лечении эндометриоза наблюдается тогда, когда эти препараты назначаются длительно, без перерыва в течение 6-9 месяцев. Методика лечения эндометриоза несколько отличается от применения контрацептивов с противозачаточной целью.
Препарат назначается по 1 таблетке в день с первых дней цикла или в начале кровоотделения. Через 2 недели следует увеличить дозу до 2 таблеток в день и продолжать лечение без перерыва в течение 2-3 месяцев. В случае, если начинается кровоотделение, дозу препарата следует увеличить до 3-4 таблеток в день. В дальнейшем можно снижать дозу по 1/4 таблетки в неделю, пока она не достигнет исходной. Увеличивать дозы рекомендуется так же в тех случаях, когда после 2-месячного лечения не наблюдается уменьшения зндометриоидных образований.
Временное торможение овуляции и менструации благоприятно отражается как на дисменорейных проявлениях, так и на течении эндометриоза.
Кольпоцитологические данные в процессе лечения должны указывать на типичные для эстроген-прогестероновой стимуляции изменения. При наличии ЭИ и КИ выше 40-50% можно ожидать кровотечения.
Предменструальный синдром часто проявляется рядом симптомов, появляющихся за неделю до месячных,- нервозностью, плаксивостью, раздражительностью, болью в животе, метеоризмом, болями и напряжением в молочных железах. Препараты, тормозящие овуляцию, иногда назначаются в комбинации с дегидратирующими средствами (гипотиазид, хлористый аммоний, фурасемид, верошпирон).
Рекомендуется принимать по 1 таблетке инфекундина с 15-го до 25-го дня цикла. Если эта схема лечения оказывается не эффективной, препарат назначается с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день.
Лечение проводится в течение 4-6 циклов, после чего дозы принимаемых препаратов постепенно снижаются.
Дисфункциональные маточные кровотечения. В последние годы появилось много работ, указывающих на эффективность препаратов, тормозящих овуляцию (эновид, инфекундин и др.) при дисфункциональных маточных кровотечениях.
По-видимому, эффективность препаратов, подавляющих овуляцию, при лечении дисфункциональных маточных кровотечений связана с действием этих препаратов на гипоталамо-гипофизарные центры, вызывая торможение продукции ФСГ гипофизом. Препараты комбинированного действия, содержащие норстероиды, оказывают двоякое действие: наряду с подавлением гонадотропной функции они оказывают также действие на яичники и эндометрий. Предполагают, что при этом имеет место прямое химическое влияние препарата на энзимы слизистой матки.
Методика лечения дисфункциональных кровотечений средствами, подавляющими овуляцию, и эффект терапии обусловливаются содержанием эстрогенных и гестагенных компонентов в этих препаратах.
При дисфункциональных маточных кровотечениях рекомендуется назначать инфекундин или другие эстроген-прогестивные препараты (с преобладанием гестагенного компонента в них) в момент кровотечения 3 дня по 2 таблетки ежедневно. После отмены препарата возможно новое кровотечение. Поэтому у анемизированных больных можно растянуть снижение дозы на длительное время.
Данные кольпоцитологических исследований в процессе лечения инфекундином свидетельствуют о постепенном снижении ЭИ и КИ, причем КИ снижается быстрее, иногда до 5-10%, в то время как ЭИ может длительно оставаться на уровне 20-40%. Длительное лечение приводит к мазкам прогестеронового типа.
Ю. Серошевский и др. не наблюдали параллелизма между изменениями кольпоцитологических данных и выделением с мочой метаболитов половых гормонов при лечении больных овуленом, ановляром и линдионом.
Гипоменструальный синдром. Контрацептивные средства можно рекомендовать также как один из методов заместительной терапии для лечения гипоменструального синдрома. Предпочтение при этом следует отдавать препаратам с преобладанием активных эстрогенов (этинил-эстрадиол).
При недоразвитии матки следует назначать лечение, начиная с 1 таблетки в день, в течение недели, затем прибавлять каждую неделю еще по 1 таблетке (до 3-4 таблеток в день). Первый курс лечения можно продлить до 4-6 недель. Во все последующие курсы нужно придерживаться циклического назначения препаратов (с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день).
При гипоплазии матки заместительная терапия может проводиться эстрогенами в первые 14 дней цикла с последующим назначением эстроген-прогестагенных препаратов до 25 дня цикла.
Бесплодие. Применение эстроген-прогестивных препаратов для лечения гормональных форм бесплодия основано на использовании эффекта отдачи. Возможно, что после прекращения приема контрацептивных препаратов повышается секреция гонадотропинов и, в частности, ЛГ, продукция которых тормозится этими веществами. Методика лечения такая же, как и при подавлении овуляции. Лечение рекомендуется проводить не более 3 месяцев подряд. Имеются наблюдения, что у женщин, закончивших прием контрацептивных препаратов, отмечается повышенная плодовитость.
В настоящее время уже установлены определенные противопоказания для применения эстроген-прогестагенных средств, подавляющих овуляцию. При приеме их отмечается активация свертывающей системы крови. Поэтому не рекомендуется назначать препараты женщинам, перенесшим тромбофлебиты и при варикозном расширении вен. Противопоказаниями являются заболевания печени в прошлом или в настоящее время, а также язвенная болезнь и болезни почек. Среди побочных действий можно отметить нагрубание молочных желез, снижение или повышение либидо, невротические явления, слабость и др. Кроме того, препарат не должен назначаться молодым женщинам с незакрытыми зонами роста при желании их вырасти. Однако все эти проявления преходящи. Основной вопрос, который беспокоит клиницистов при назначении контрацептивных препаратов - это их возможное влияние на развитие рака груди или половых органов. Однако длительное применение различных контрацептивных препаратов (более 10 лет) в разных странах мира показывает, что они не увеличивают число злокачественных новообразований. Несмотря на удобство использования контрацептивных оральных препаратов, их не следует применять более 1 года, так как эти средства не являются физиологическими.
Сведения о том, что с помощью прогестерона можно прекратить эстральный цикл, послужили началом исследования действия гестагенов на овуляцию. В дальнейшем было показано, что прогестерон тормозит выделение гонадотропинов и тем препятствует разрыву фолликулов в яичниках.
Однако применению прогестерона с целью торможения овуляции, несмотря на его эффективность, препятствовали быстрый его метаболизм (2-3 суток) и необходимость парентерального введения. В 1938 г. впервые было синтезировано соединение с прогестативными свойствами из группы 19-норстероидов, известное под названием этистерона. В дальнейшем в наиболее распространенные пероральные контрацептивные препараты в качестве основного действующего начала был включен гестаген норстероидного типа - норэтинондрел. Изучение действия норэтинондрела позволило создать различные препараты, обладающие свойством тормозить овуляцию,- эновид, инфекундин и т. п..
Новые средства, тормозящие овуляцию, по эффективности значительно превосходят действие прогестерона.
Контрацептивные препараты, применяемые в настоящее время, состоят из различных сочетаний синтетических прогестинов из группы норстероидов - норэтистерона или норэтинондрона, норэтистерон-ацетата, этинадиол-диацетата, норэтиндрела, а также ряда производных группы тестостерона (диметилстерон), которые тоже являются активными гестагенами. В этих же целях используются гестагенные препараты из группы 17-а-гидроксипрогестерон-ацетата: медроксипрогестерон-ацетат, медрогестон, мегестрол-ацетат, хлормадинон-ацетат, 16-метилен-хлормадинон-ацетат. Эстрогенный компонент в большинстве перечисленных препаратов представляет собой этинил-эстрадиол, или местранол. В зависимости от соотношения входящих в состав указанных препаратов компонентов они оказывают преимущественно прогестиновое, эстрогенное или анаболическое действие, чем и определяется их целенаправленное использование в клинической практике.
В настоящее время предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим наименьшие дозы каждого из компонентов, способных блокировать овуляцию.
Механизм действия противозачаточных средств, тормозящих овуляцию, значительно более сложен, чем это предполагалось ранее. По-видимому, комбинированные эстроген-гестагенные препараты оказывают влияние на гипоталамические центры, регулирующие овуляцию, гипофиз, яичники, маточные трубы, матку. Скорее всего противозачаточный эффект указанных препаратов суммируется из ряда воздействий, приводящих к стойкому нарушению механизма обратных связей между гипоталамическими центрами и стероидами, вырабатываемыми яичниками.
Как эстрогенный, так и гестагенный элемент влияния противозачаточных препаратов направлен на подавление гонадотропной функции гипофиза. Прогестероновый компонент без добавления эстрогенов оказывает незначительное действие на базальную секрецию гонадотропинов, подавляя циклический пик ЛГ-секреции в середине цикла. Эстрогенный компонент снижает секрецию ФСГ. Совместное действие эстрогенов и прогестинов уменьшает выделение как ЛГ, так и ФСГ.
Ежедневное введение половых стероидов извращает характер реакции яичников на гонадотропины; с другой стороны, экзогенные половые стероиды изменяют реактивность центров гипоталамуса, так как уничтожаются пики, необходимые для стимуляции циклического выхода ЛГ-релизинг-фактора.
Таким образом, как подавление, так и стимуляция овуляции с помощью комбинированных эстроген-гестагенных препаратов обусловлены едиными механизмами действия половых гормонов на гипоталамические центры.
При длительном применении эстроген-гестагенных препаратов (1,5-2 года) происходит значительное угнетение гонадотропной функции гипофиза. При этом яичники уменьшаются в размеpax, tunica albuginea утолщается, в них отсутствуют свежие желтые тела, тогда как количество примордиальных фолликулов остается нормальным.
Под влиянием эстроген-гестагенных препаратов эндометрий вначале умеренно пролиферирует, затем претерпевает секреторные изменения и переходит в состояние постоянной предуцедуальной фазы. Маточное кровотечение наступает обычно через 2- 3 дня после прекращения приема препарата.
Цитологическая картина вагинальных мазков в первые три дня приема инфекундина приобретает пролиферативный вид при колебаниях ЭИ и КИ от 30 до 50%. В дальнейшем наблюдаются мазки, характерные для эстроген-прогестативного влияния при колебаниях ЭИ и КИ от 10 до 40%. В зависимости от соотношения эстрогенных и гестагенных компонентов в составе применяемого препарата будут различны характер и интенсивность пролиферативных изменений вагинального эпителия.
Показания к применению средств, тормозящих овуляцию, следующие:
Контрацепция. Инфекундин или другие препараты назначаются по 5 мг (1 таблетка) с 5-го дня цикла ежедневно в течение 21 дня. В случае пропуска приема рекомендуется на следующий день принять 2 таблетки.
Дисменорея. При дисменорее методика лечения такая же. Инфекундин устраняет тяжелую дисменорею уже с первого цикла лечения.
Эндометриоз. Применение препаратов, тормозящих овуляцию, для лечения эндометриоза основано на наблюдениях, что беременность благоприятно отражается на течении эндометриоза. С помощью препаратов, тормозящих овуляцию, совершенно снимаются болевые ощущения, часто наблюдающиеся при эндометриозах. Кроме того, длительное состояние «покоя» эндометрия, которое создается с помощью этих препаратов, приводит к стойким ремиссиям этого заболевания. Хороший эффект при лечении эндометриоза наблюдается тогда, когда эти препараты назначаются длительно, без перерыва в течение 6-9 месяцев. Методика лечения эндометриоза несколько отличается от применения контрацептивов с противозачаточной целью.
Препарат назначается по 1 таблетке в день с первых дней цикла или в начале кровоотделения. Через 2 недели следует увеличить дозу до 2 таблеток в день и продолжать лечение без перерыва в течение 2-3 месяцев. В случае, если начинается кровоотделение, дозу препарата следует увеличить до 3-4 таблеток в день. В дальнейшем можно снижать дозу по 1/4 таблетки в неделю, пока она не достигнет исходной. Увеличивать дозы рекомендуется так же в тех случаях, когда после 2-месячного лечения не наблюдается уменьшения зндометриоидных образований.
Временное торможение овуляции и менструации благоприятно отражается как на дисменорейных проявлениях, так и на течении эндометриоза.
Кольпоцитологические данные в процессе лечения должны указывать на типичные для эстроген-прогестероновой стимуляции изменения. При наличии ЭИ и КИ выше 40-50% можно ожидать кровотечения.
Предменструальный синдром часто проявляется рядом симптомов, появляющихся за неделю до месячных,- нервозностью, плаксивостью, раздражительностью, болью в животе, метеоризмом, болями и напряжением в молочных железах. Препараты, тормозящие овуляцию, иногда назначаются в комбинации с дегидратирующими средствами (гипотиазид, хлористый аммоний, фурасемид, верошпирон).
Рекомендуется принимать по 1 таблетке инфекундина с 15-го до 25-го дня цикла. Если эта схема лечения оказывается не эффективной, препарат назначается с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день.
Лечение проводится в течение 4-6 циклов, после чего дозы принимаемых препаратов постепенно снижаются.
Дисфункциональные маточные кровотечения. В последние годы появилось много работ, указывающих на эффективность препаратов, тормозящих овуляцию (эновид, инфекундин и др.) при дисфункциональных маточных кровотечениях.
По-видимому, эффективность препаратов, подавляющих овуляцию, при лечении дисфункциональных маточных кровотечений связана с действием этих препаратов на гипоталамо-гипофизарные центры, вызывая торможение продукции ФСГ гипофизом. Препараты комбинированного действия, содержащие норстероиды, оказывают двоякое действие: наряду с подавлением гонадотропной функции они оказывают также действие на яичники и эндометрий. Предполагают, что при этом имеет место прямое химическое влияние препарата на энзимы слизистой матки.
Методика лечения дисфункциональных кровотечений средствами, подавляющими овуляцию, и эффект терапии обусловливаются содержанием эстрогенных и гестагенных компонентов в этих препаратах.
При дисфункциональных маточных кровотечениях рекомендуется назначать инфекундин или другие эстроген-прогестивные препараты (с преобладанием гестагенного компонента в них) в момент кровотечения 3 дня по 2 таблетки ежедневно. После отмены препарата возможно новое кровотечение. Поэтому у анемизированных больных можно растянуть снижение дозы на длительное время.
Данные кольпоцитологических исследований в процессе лечения инфекундином свидетельствуют о постепенном снижении ЭИ и КИ, причем КИ снижается быстрее, иногда до 5-10%, в то время как ЭИ может длительно оставаться на уровне 20-40%. Длительное лечение приводит к мазкам прогестеронового типа.
Ю. Серошевский и др. не наблюдали параллелизма между изменениями кольпоцитологических данных и выделением с мочой метаболитов половых гормонов при лечении больных овуленом, ановляром и линдионом.
Гипоменструальный синдром. Контрацептивные средства можно рекомендовать также как один из методов заместительной терапии для лечения гипоменструального синдрома. Предпочтение при этом следует отдавать препаратам с преобладанием активных эстрогенов (этинил-эстрадиол).
При недоразвитии матки следует назначать лечение, начиная с 1 таблетки в день, в течение недели, затем прибавлять каждую неделю еще по 1 таблетке (до 3-4 таблеток в день). Первый курс лечения можно продлить до 4-6 недель. Во все последующие курсы нужно придерживаться циклического назначения препаратов (с 5-го по 25-й день цикла по 1 таблетке в день).
При гипоплазии матки заместительная терапия может проводиться эстрогенами в первые 14 дней цикла с последующим назначением эстроген-прогестагенных препаратов до 25 дня цикла.
Бесплодие. Применение эстроген-прогестивных препаратов для лечения гормональных форм бесплодия основано на использовании эффекта отдачи. Возможно, что после прекращения приема контрацептивных препаратов повышается секреция гонадотропинов и, в частности, ЛГ, продукция которых тормозится этими веществами. Методика лечения такая же, как и при подавлении овуляции. Лечение рекомендуется проводить не более 3 месяцев подряд. Имеются наблюдения, что у женщин, закончивших прием контрацептивных препаратов, отмечается повышенная плодовитость.
В настоящее время уже установлены определенные противопоказания для применения эстроген-прогестагенных средств, подавляющих овуляцию. При приеме их отмечается активация свертывающей системы крови. Поэтому не рекомендуется назначать препараты женщинам, перенесшим тромбофлебиты и при варикозном расширении вен. Противопоказаниями являются заболевания печени в прошлом или в настоящее время, а также язвенная болезнь и болезни почек. Среди побочных действий можно отметить нагрубание молочных желез, снижение или повышение либидо, невротические явления, слабость и др. Кроме того, препарат не должен назначаться молодым женщинам с незакрытыми зонами роста при желании их вырасти. Однако все эти проявления преходящи. Основной вопрос, который беспокоит клиницистов при назначении контрацептивных препаратов - это их возможное влияние на развитие рака груди или половых органов. Однако длительное применение различных контрацептивных препаратов (более 10 лет) в разных странах мира показывает, что они не увеличивают число злокачественных новообразований. Несмотря на удобство использования контрацептивных оральных препаратов, их не следует применять более 1 года, так как эти средства не являются физиологическими.