Фармакология внутриутробного плода и ее значение для профилактики и ранней детской смертности

Уже давно было подмечено, что некоторые лекарственные вещества, введенные в организм беременной женщины, могут оказывать отрицательное воздействие на внутриутробный плод. Еще в 1879 г. П. Кубасов в своей диссертации «К вопросу о влиянии лекарств через мать на плод» указал на неблагоприятное на него действие опийной настойки, хлоралгидрата, применяемых в клинике в обычных дозах. По данным А. Ваденюка, переход хинина от матери к плоду сопровождается кратковременным изменением сердечной деятельности плода и часто выделением мекония, что связано с возбуждением перистальтики кишечника.

В дальнейшем появился ряд сообщений, касающихся влияния на плод медикаментов, применяющихся для обезболивания родов. Отдельные исследователи изучали состояние внутриутробного плода под воздействием и других лекарственных средств.

Однако наибольший интерес к возможному влиянию лекарственных веществ на плод определился примерно лишь в последние 10 лет и особенно после того, как выяснился тератогенный эффект «контергана». Как известно, этот медикамент был выпущен химическим концерном «Грюненталь» как снотворное и успокоительное средство и получил распространение в Англии под названием «диставел» и в США - под названием «талидомид». Через несколько лет выяснилось, что этот препарат оказался причиной рождения у матерей, его принимавших при беременности, многих детей с уродствами конечностей.

В настоящее время накопилась довольно обширная литература, специально посвященная влиянию лекарственных средств на внутриутробный плод. Мы сделали попытку систематизировать результаты, полученные разными авторами, и выявили следующие данные.

Антикоагулянты. Mahairas и Weingold сообщают о 12 случаях смерти плодов во время лечения беременных бисгидроксикумарином. Безопасным средством терапии в предродовом периоде они считают гепарин. Kucera отмечает возможное тератогенное действие дикумарина. На возникновение у плода геморрагического синдрома под воздействием антикоагулянтов указывают Rageth, Bartolomei, Boniver и Ferrante, Josten, В. И. Грищенко. А. Д. Исаева на основании данных эксперимента на животных и клинических наблюдений над беременными и родильницами установила следующее: 1) антикоагулянты проникают через плаценту в кровь плода, а к новорожденному через молоко матери, снижая у него уровень протромбина; 2) дозы пелентана и неодикумарина при лечении родильниц не вызывают осложнений у новорожденных, а дикумарин приводит к возникновению кровотечений; 3) применение антикоагулянтов должно проводиться под контролем свертывающей системы матери и ребенка, и при лечении ими матери следует всем новорожденным профилактически назначать викасол, аскорбиновую кислоту, хлористый кальций и гемотерапию.

Гормональные препараты. Ishizuka Naotaka и Kawachima наблюдали рождение 20 детей женского пола с признаками маскулинизации наружных половых органов. Матери этих детей получали во время беременности (в сроки до 16 недель) гестагены (гормоны желтого тела и их аналоги). Авторы считают, что во избежание маскулинизации общая доза гестагенов при ранних сроках беременности не должна превышать 500 мг. Однако другие авторы, применявшие препараты гормона желтого тела и в больших дозах, этого осложнения у детей не наблюдали.

Некоторые исследователи отмечают вирилизацию плодов женского пола под влиянием андрогенов, которые получали беременные.

Инсулин, по мнению Rageth, вызывая гипогликемию, нарушает окислительные процессы и может вести к уродствам плода. Однако, по материалам Bartolomei, Boniver и Ferrante, прямых данных о вредном влиянии инсулина на плод не имеется. Эти же авторы указывают на неблагоприятное воздействие на плод кортизона, который при длительном применении может в отдельных случаях привести к возникновению у плода расщепленного нёба и синдрома Кушинга. Bongiovani и McPodden считают, что применение кортикоидов во время беременности должно быть допустимо лишь при тяжелых заболеваниях. Авторы, применив кортизон у 260 беременных женщин, наблюдали у 4 новорожденных расщепление нёба. Wist и Wirtanen наблюдали рождение ребенка со множественными уродствами у женщины, получившей во время беременности 900 мг кортизона. С другой стороны, Muller, Levy, Gillet, проводя лечение гормонами коры надпочечников 34 женщин с 2-3 месяцами беременности и до ее конца, вопреки литературным данным, не наблюдали вредного влияния на плод.

Гибельным для плода является применение тиоурацила в дозах, вызывающих гипотиреоз. Rageth считает, что тиоурацил может привести к образованию у плода зоба. Zolcinski и Heimrath связывают гибель плода у женщины, страдающей тяжелой формой базедовой болезни, с проведенным во время беременности лечением тиреостатическим препаратом - метизолом.

В отношении влияния эстрогенов описаны случаи поражения у плода гипофиза, транзиторной тромбопенической геморрагии и дистрофии.
 
Антибиотики. Наблюдалась глухота (поражение внутреннего уха) у родившихся детей, матери которых получали при беременности большие дозы стрептомицина.

В. И. Грищенко указывает на прямое действие пенициллина на эритроциты. Он отмечает, что чувствительность эритроцитов к этому антибиотику повышена при асфиксии плода. В. М. Лотис и В. В. Коржова не отметили неблагоприятного влияния пенициллина, назначенного в ранние сроки беременности, на развитие внутриутробного плода.

Josten также не отмечает повреждения плода от пенициллина, но, вместе с тем, призывает к осторожности при его назначении беременным (наряду с другими антибиотиками). Изучению влияния на плод антибиотиков тетрациклинового ряда посвятила ряд своих работ А. И. Баркалая. Она отметила (в эксперименте на животных), что тетрациклин и хлортетрациклин наиболее токсичны для печени (жировая дистрофия), а окситетрациклин - для почек (жировая дистрофия извитых канальцев). По данным В. М. Лотис и В. В. Коржовой, антибиотики тетрациклиновой группы (тетрациклин, биомицин и террамицин) опасны для плода в ранние сроки беременности и в больших дозах (угнетающее действие на развитие плода).

Аминазин. Б. Я. Сенкевич получил увеличение мертворождения и гибели крысят в 1-ю неделю жизни у опытных беременных животных при введении больших доз аминазина. (10 г/кг) в течение всей беременности и за 1-3 дня до родов. В. И. Грищенко наблюдал у некоторых плодов, после внутривенного введения беременным женщинам аминазина, кратковременное беспокойство вплоть до судорожных движений, появление аритмии и неравномерных сердечных тонов. М. И. Усанова на основании своих опытов на животных с подкожным введением им радиоактивного аминазина приходит к выводу о необходимости учитывать в клинике возможность непосредственного воздействия аминазина на внутриутробный плод.

Хинин. Наблюдения отдельных авторов показали, что хинин, принятый беременной, повреждает VIII пару черепно-мозговых нервов, может быть причиной возникновения у плода глухоты. Он может быть токсичным во всех фазах развития плода, что зависит от индивидуальной восприимчивости.

На хинин, как на причину возникновения аномалий развития плода, указывают Zolcinski, Heimrath и Ujee. В одном случае прерывания беременности женщина приняла внутрь 20 порошков хинина по 0,5 г, во втором случае с той же целью было принято в течение 4 дней по 1,5 г в день. У первой женщины родился ребенок весом 1400 г с множественными уродствами, погибший через полтора часа; у второй родился ребенок весом 3100 г, живой, с отсутствием конечностей. Von Kobylezki изучил влияние на новорожденного ребенка хинина и антибиотиков (тетрациклина и эритромицина), данных женщине во время акта родов. Он установил, что при высокой концентрации этих веществ в крови детей (а эта концентрация была тем выше, чем больше она была в крови у матери) отмечалось снижение адаптации новорожденного к новым условиям жизни.

Некоторые другие лекарственные средства. На вредное действие сульфаниламидов на плод при длительном применении указывают Stamm и соавт., которые установили у новорожденного ребенка врожденный агранулоцитоз. Эти же авторы наблюдали врожденный агранулоцитоз у ребенка, мать которого при беременности принимала большие дозы амидопирина.

Из опубликованных за последние годы обзорных работ, посвященных влиянию на плод лекарственных средств, заслуживают внимания сообщения Chassagene и Lechat и Kucera. В первой из них, касающейся патогенного действия лекарственных средств, авторы указывают, что в одних случаях это действие обусловлено общим отравлением материнского организма (хинин, стрептомицин), в других - большей (чем материнского организма) чувствительностью к ним эмбриона (прогестин, тиоурацил, дикумарин, кортизон). Наиболее опасными для эмбриона Chassagene и Lechat считают лекарственные вещества, нарушающие обмен незаменимых веществ (витаминов, микроэлементов и др.), например хлортиазид, толбутамид, аминоптерин и др.

Kucera относит к группе препаратов, оказывающих выраженное тератогенное действие и абсолютно противопоказанных при беременности, аминотропин (антагонист фолиевой кислоты), азаурацил, милеран, демекольцин, меркаптопурин, рибоазаурацил, талидамид). Эти средства относятся к цитостатикам и антиметаболитам.

К веществам с менее выраженным тератогенным действием он относит половые гормоны, гормоны коры надпочечников, инсулин, атебрин, дикумарин, хинин и Extr. filicis maris. Наконец, в группу лекарственных веществ, не обладающих тератогенным действием, но оказывающим вредное влияние на плод, он включает салицилаты, барбитураты, резерпин, соли брома, таллий, нафталин, витамин К и его аналоги, антибиотики и сульфаниламиды, а также хинин.

На двух сообщениях, сделанных за последнее время, следует остановиться особо.

Первое из них касается взаимоотношения медикаментозного лечения беременных женщин с врожденными уродствами плода. При тщательном изучении особенностей течения и ведения беременности у 505 женщин, родивших 506 детей с врожденными пороками развития, был установлен ряд любопытных фактов. Прежде всего у большинства из них во время беременности отмечались те или иные соматические заболевания, сопутствующие беременности, или осложнения самой беременности. В связи с этим 387 из них, или 76,6%, принимали при беременности те или иные фармакологические препараты, иногда самостоятельно, но чаще по назначению врача. При этом на каждую женщину во время беременности приходилось в среднем более 6 различных препаратов. Почти треть всех препаратов применялась в первые 12 недель беременности. Наиболее частыми лекарственными веществами были антибиотики, затем, в убывающем порядке, - гормоны, сернокислая магнезия, анальгезирующие и жаропонижающие, сульфаниламиды, препараты группы опия, тропацин, фонурит и гипотиазид, дибазол, фтивазид, тубазид и ПАСК, снотворные, аминазин и резерпин, спленин, бромид натрия, бийохинол и, наконец, хлоридин. Авторы в заключении указывают, что ими установлены достоверные связи между применением антибиотиков в начале беременности с уродствами центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта, между применением анальгезирующих средств группы опия и гормонами и уродствами центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, расщеплением твердого нёба и верхней губы, между применением сульфаниламидов и уродствами центральной нервной и сердечно-сосудистой системы. Правда, авторы делают оговорку, что наличие достоверных связей, указанных выше, не решает окончательно поставленный вопрос, так как причиной аномалий развития плода может быть состояние матери, по поводу которого применялись фармакологические средства.

Вторая крупная работа касается сопоставления данных эксперимента на животных и клинических наблюдений в отношении влияния на плод лекарственных средств.

В опытах на беременных крысах и кроликах изучалось тератогенное и токсическое действие на плод следующих веществ: а) нейротропных (аминазин, резерпин, бензогексоний, пирилен, дибазол), применяемых в акушерстве для лечения позднего токсикоза и гипертонической болезни; б) аспирина, кортизона, пирамидона и бициллина-3, применяемых у беременных для профилактики и лечения ревматизма; в) хлоридина и сульфадимезина, применяемых для лечения токсоплазмоза. Большинство из этих препаратов были прослежены авторами в интересующем аспекте.

В результате выяснилось значительное расхождение полученных результатов в эксперименте и в клинике. Так, например, в эксперименте на белых крысах при разных дозировках сульфадимезина получалась или резорбция плодов, или их гибель, или уродства развития, а в клинике этого отрицательного влияния на плод отмечено не было. Примерно то же имело место и в отношении противоревматических препаратов. При определенных условиях опыта на беременных крысах был выявлен их тератогенный эффект. В клинике этого выявлено не было. Авторы правильно подчеркивают, что экспериментальные данные не могут быть прямо перенесены в клинику и что в решении данного вопроса должен быть учтен ряд таких факторов, как видовая специфичность, дозировка медикамента и др.

Приведенные нами литературные данные о влиянии лекарственных веществ на внутриутробный плод далёко не исчерпывают всего того, что по этому поводу опубликовано за последнее время. Однако из того материала, который мы привели, можно получить достаточное представление о затронутом вопросе, знакомство с которым совершенно необходимо для врача-акушера.

Большой перечень указанных выше лекарственных веществ, могущих повредить плод, вплоть до его гибели, ставит в затруднительное положение каждого врача, призванного осуществлять в своей практической деятельности профилактику неблагоприятного исхода беременности для внутриутробного плода. По существу говоря, мы в настоящее время имеем дело с формированием совершенно новой главы акушерства, которую можно обозначить как «фармакологию внутриутробного плода». Она очень важна и в то же время еще далека от своего завершения.

Большинство выводов, сделанных в приведенных работах, основано на данных эксперимента на животных и их нельзя некритически переносить на человека. Кроме того, следует учесть, что разные исследователи пользовались разными видами животных, применяли разную дозировку испытуемых веществ и способы их введения, вводили их в разные сроки беременности, испытывали разные препараты одного и того же вещества и т. д. Наконец, в ряде случаев, даже при проведении наблюдений примерно в одинаковых условиях, у разных авторов оказывались противоречивые результаты.

Еще более сложным является вопрос в отношении тех работ, в которых вредное воздействие медикаментов на плод изучалось в клинике. Здесь также полученные результаты могли быть различными в зависимости от срока беременности, при котором применялся лекарственный препарат, его характера, длительности применения и дозировки. Вместе с тем, нельзя пройти мимо и других факторов, могущих оказать влияние на полученные результаты. Это прежде всего само заболевание, из-за которого беременной женщине назначались фармакологические препараты, затем характер индивидуальной реакции организма беременной женщины на эти препараты и, наконец, реакция самого внутриутробного плода на медикаменты, с учетом разной степени его зрелости и возможное внутриутробное заболевание в связи с болезнью матери. Примером крайней степени индивидуальной реакции организма беременной на лекарственный препарат может служить сообщение Т. А. Авксентьевой о внутриутробной гибели плода, наступившей в связи с анафилактическим шоком, возникшим после введения пенициллина у беременной с нефропатией.

Неудивительным поэтому будет законное недоумение у читателя в отношении вредного воздействия на плод некоторых из приведенных медикаментов (хинин, аминазин, прогестерон, сульфаниламиды), проверенных широкой практикой родовспоможения и не зачисленных в число опасных для него веществ. Возможно, что это расхождение обусловлено разной дозировкой этих веществ и разным сроком беременности, при котором они были назначены. Во всяком случае в настоящее время отказываться от их применения нет достаточных оснований.

Рекомендации при назначении беременным лекарственных средств. Все сказанное свидетельствует о том, что поставленный вопрос о влиянии лекарственных веществ на внутриутробный плод еще требует дальнейшего изучения. Следует полностью согласиться с В. И. Бодяжиной, которая, признавая недопустимость полного использования экспериментальных данных для решения клинических задач, полагает, что они будут способствовать уяснению сущности некоторых патологических процессов, приводящих к нарушению развития плода и перинатальной смертности. Вместе с тем необходимость во многих случаях назначения беременным женщинам лекарственных веществ при учете новых, установленных в эксперименте, а частично и в клинике, фактов требует известных корректив, которые в основном сводятся к следующему:

1) исходя из того, что период органогенеза у плода приходится на первые 3 месяца беременности и что в этот промежуток времени входят так называемые критические периоды его развития (период, предшествующий имплантации и период плацентации), когда плод наиболее чувствителен к действию патогенных факторов, следует разумно ограничить назначение медикаментов в это время;

2) при назначении лекарственных веществ беременным женщинам следует избегать их больших дозировок и длительного применения;

3) при выборе лекарственных веществ следует назначать беременным женщинам те из них, которые достаточно проверены в отношении их возможного влияния на плод специально проведенными исследованиями или опытом работы;

4) учитывая возможную индивидуальную реакцию беременных женщин на лекарственные вещества, не настаивать на их приеме при неудовлетворительной их переносимости.

Заслуживает большого внимания вопрос, поднятый В. И. Бодяжиной, о нецелесообразности применения при угрожающем невынашивании на ранних сроках мероприятий по сохранению беременности у тех женщин, которые с целью ее прерывания применяли разные медикаментозные средства.

Говоря о влиянии тех или иных лекарственных веществ, вводимых в организм матери, на внутриутробный плод, надо иметь в виду, что не всегда оно является отрицательным. Практика выявила и положительное воздействие некоторых из них на плод. К ним относятся, например, триада Николаева или сигетин при внутриутробной асфиксии плода.
 
С этих позиций назначение беременным женщинам тех или иных медикаментов для лечения их заболеваний, например листериоза или токсоплазмоза, в одних случаях для плода явится профилактическим мероприятием (если он болезнью матери еще не затронут), в других - лечебным (если наступило его заболевание).

Русский ученый П. Кубасов уже в 1879 г. сформулировал положение о том, что «позволительно думать» о «совершенно новой отрасли медицинских наук - терапии внутриутробного субъекта».