Гемолитическая болезнь, симптомы и лечение
Гемолитическая болезнь новорожденных чаще всего возникает у резус-положительных детей (Rh +), матери которых резус-отрицательны (Rh -). Сенсибилизация касается главным образом антигена D, который встречается у 85% людей белой расы. Антитела анти-D образуются в плазме матери, сенсибилизированной резус-положительной кровью (Rh +) или "конфликтной" беременностью. Беременности с длительными родами или окончившиеся оперативным родоразрешением являются сильным сенсибилизирующим фактором. Сенсибилизирующим фактором являются также искусственные или самопроизвольные выкидыши. Групповые факторы, известные в настоящее время, составляют незначительный процент числа случаев сенсибилизации беременных, обычно их можно диагностировать на основании положительной реакции Кумбса. Чаще всего в этой группе встречаются конфликты с (мать Rh +, ребенок Rh -).
Следует помнить, что переливание крови Rh + или внутримышечное вливание крови, без исследования Rh фактора ее, произведенное девочкам в раннем возрасте, ,может впоследствии привести к гемолитической болезни у их детей уже во время первой беременности. Даже 0,1 мл эритроцитов Rh + может вызвать сенсибилизацию у женщины с Rh –.
Фракции крови, содержащие эритроциты в свежей плазме, могут вызвать иммунитет, как и перелитая цельная кровь. Свободными от группового антигена являются фракции гаммаглобулин и альбумин сыворотки; 1 роды на 200 являются Rh конфликтными. Однако сенсибилизация возникает лишь у 10% Rh-матерей. Несмотря на то, что титр антител у матери падает через несколько месяцев или лет после родов, но следующие "конфликтные" беременности приводят к новой сенсибилизации и титр антител растет прогрессивно при очередных беременностях. Может случиться, что антитела, возникшие у матери, заметным образом "поражают" одного из следующих детей D, после того, как несколько детей родилось здоровыми или мнимо здоровыми с абортивной формой гемолитической болезни.
Антитела матери относятся к типу так называемых конглютининов; можно их обнаружить при оптимальной температуре 37° в белковой среде. Антитела, абсорбированные эритроцитами, или поврежденные эритроциты обнаруживаются прямой реакцией Кумбса, свободные антитела можно обнаружить непрямой реакцией Кумбса. Непрямая реакция Кумбса является более чувствительной, если эритроциты, примененные для исследования, предварительно подверглись действию протеолитических ферментов. Положительная реакция Кумбса обнаружена уже с эритроцитами 12-недельного плода, что указывает на раннее проникновение антител и раннее созревание антитела Rh в эритроцитах.
Rh-конфликтные беременности с очень высоким титром антител и проницаемой для них плацентой могут привести к поражению тканей, сосудов, паренхиматозных органов и кроветворной системы ребенка, результатом чего является клиническая картина hydrops foetalis, приводящий к смерти и мацерации плода или к смерти новорожденного вскоре после родов. Отеки у плода развиваются лишь после 5-6 месяца внутриутробной жизни, у более молодых мертвых плодов отеков не наблюдается. Плоды погибают вследствие анемии или недостаточности кровообращения, отек легких не имеет значения для плода, который получает кислород из крови матери.
Клинические симптомы гемолитической болезни новорожденных у детей, родившихся живыми, могут быть различной интенсивности. Наиболее тяжелой формой является hydrops foetalis, речь о котором была выше. При этом имеются общие отеки, вызванные поражением капилляров и недостаточностью кровообращения, значительное увеличение печени и селезенки, анемия значительной степени, а также симптомы регенерации системы красной крови, что проявляется высоким ретикулоцитозом и большим количеством эритробластов в периферической крови. Отмечается также увеличение количества билирубина в периферической крови. Ввиду очень тяжелого общего состояния, детей не удается спасти даже при очень энергичном лечении. Очень редко их удается спасти заменным переливанием крови, произведенным немедленно после рождения ребенка и исследования его группы и Rh.
В более легких случаях дети родятся с гемолитической желтухой: основные симптомы у них связаны с повреждением эритроцитов антителами матери. Главным симптомом при рождении является желтуха, нарастающая в течение первых часов жизни ребенка. Другие симптомы менее выражены. Имеющиеся иногда отеки зависят от поражения сосудов антителами и недостаточности кровообращения, что в свою очередь в большой степени зависит от анемии. Помимо того, что эритроциты гибнут под влиянием антител, анемия может быть также вызвана недостаточным компенсаторным гемопоэзом благодаря истощению костного мозга. Увеличение печени и селезенки зависит от экстрамедуллярного эритропоэза, фагоцитоза поврежденных интителами эритроцитов, а также пассивной гиперемии.
Причиной желтухи прежде всего является распад гемоглобина и ферментативная незрелость печени. Кроме того, в некоторых случаях играет также роль повреждение паренхимы печени или выпадение конкрементов в желчных путях. Желтуха в этих случаях носит характер механической.
Интенсивность клинических симптомов зависит от концентрации антител, связанного с этим уменьшения длительности жизни сенсибилизированных эритроцитов, от возможностей компенсаторного эритропоэза и от ферментативной зрелости печени новорожденного.
Различается билирубин I и билирубин II. Так называемый билирубин I (связанный с альбуминами плазмы, образовавшийся при гемолизе эритроцитов) во внутриутробном периоде жизни плода выводится через плаценту в кровяное русло матери и перерабатывается в ее печени. Увеличение уровня билирубина I в крови ребенка после рождения, приводит к возникновению физиологической желтухи новорожденных. У доношенных детей физиологическая желтуха начинается около 3 дня и длится 1-2 недели. У недоношенных детей желтуха удерживается обычно дольше, а вершина ее приходится на V день жизни. В последнее время доказано, что длительность и интенсивность желтухи зависит от периода, в котором включается функция следующих ферментов печени: 1) дегидрогеназы (обусловливающей образование двуфосфорного уридина, соединенного с глюкуроновой кислотой, а также 2) глюкуронил трансферазы (вызывающей образование дву-глюкуронида билирубина).
При распаде гемоглобина в ретикуло-эндотелиальной системе образуется свободный билирубин (нерастворимый в воде, растворимый в жирах), гемобилирубин. После переработки в клетках печени выше перечисленными ферментами, свободный билирубин превращается в дву-глюкуронид билирубина (растворимый в воде), или так называемый холебилирубин, билирубин II, прямой дающий прямую реакцию van den Bergh. Глюкуронид билирубина выводится желчными путями в пищеварительный тракт. Билирубин в крови ребенка в первые дни жизни является билирубином I. Ввиду того, что он нерастворим в воде, он находится в крови в комплексной связи с альбуминами плазмы. Билирубин I, не превратившийся в билирубин II, после насыщения альбуминов плазмы, связывается с альбуминами тканей. Ввиду его растворимости в липидах, он может откладываться в мозговой ткани. Гемобилирубин понижает окислительные процессы в этой ткани, вероятнее всего вследствие соединения его с цитохромом клеток мозга. Сильней всего поражаются ядра основания мозга, возникает синдром ядерной желтухи, который приводит к смерти ребенка в первые дни жизни или является причиной стойких дегенеративных изменений. Ферментативная незрелость печени продолжается у доношенных детей около 4 дней, у недоношенных до 7 и даже больше. У здоровых доношенных детей количество свободного билирубина в крови доходит обычно до 7 мг%.
Очень высокий (угрожающий повреждением ядер основания мозга у ребенка) уровень гемобилирубина, равный около 20 мг%, встречается прежде всего: а) при гемолитических анемиях, проявляющихся в первые дни жизни, б) у недоношенных детей ввиду более длительной ферментативной незрелости печени при одновременно более высоком уровне гемоглобина в момент рождения, в) при встречающихся семейных дефицитах ферментов (ферментов, обусловливающих образование двуглюкуронида билирубина), г) при гипербилирубинемии доношенных детей, зависящей от временной ферментативной незрелости печени; д) при септических состояниях, приводящих к усиленному гемолизу эритроцитов или задерживающих включение ферментативной функции печени, а также е) после употребления химических соединений, повреждающих эритроциты, функцию печени, или барьерную функцию сосудов, которая препятствует проникновению гемобилирубина в ткани.
Наиболее частой причиной гемолиза у новорожденных является гемолитическая болезнь новорожденных, зависящая от сенсибилизации матери на отсутствующий в ее эритроцитах групповой антиген ребенка и наличия этих противотел в крови у новорожденного. Инфекции в этом периоде могут быть причиной гипербилирубинемии и даже гемоглобинемии. Иногда у новорожденных могут проявляться врожденные гемолитические синдромы. Применение больших доз растворимых в воде препаратов витамина К, особенно у недоношенных детей, может увеличить интенсивность гемолиза. В этих случаях Gasser описал токсические изменения эритроцитов в форме появления телец Heinz'a. Токсическая доза колеблется от 8 до 30 мг производных витамина К в сутки. Лечебная доза витамина К у новорожденных не должна превышать 3 мг в сутки.
При высоком уровне билирубина в крови применение препаратов из группы сульфонамидов увеличивает опасность проявления ядерной желтухи, что заслуживает особого внимания при профилактическом применении сульфотиазола у новорожденных. Механизм этого явления вероятно связан со снижением порога проникания гемобилирубина и ткани, благодаря частичному насыщению альбуминов плазмы сульфонамидами. До настоящего времени неизвестен метод успешного ускорения перехода токсичного билирубина I в нетоксичный билирубин II. Применение глюкуронатов оказалось столь же вредным, как и сульфонамидов.
Укорочение времени жизни эритроцитов новорожденных при "конфликтной" беременности вызвано антиэритроцитарными противотелами, пассивно переданными организмом матери. Иногда встречаются также противотромбоцитарные антитела. В этих случаях гемолитической болезни могут сопутствовать кровоизлияния и тромбопения. Сенсибилизированные эритроциты ребенка живут едва несколько дней. Медленное нарастание гемолиза часто зависит от низкой способности фагоцитов плода и новорожденного и небольшого количества макрофагов в этом периоде. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов незначителен. Поэтому не отмечается гемоглобинемии и поражения почек. Схематически можно принять, что чем больше антител проникает в систему кровообращения плода, тем более интенсивен гемолиз, тем быстрее после родов проявляется и тем более круто нарастает билирубинемия у новорожденного.
Достаточный медуллярный гемопоэз может настолько компенсировать потери, что в первые дни жизни анемия не развивается. Очевидным, хотя и не всегда верным симптомом усиленного эритропоэза, является увеличенное количество ретикулоцитов, а также появление в периферической крови эритробластоз. проникающих раньше через костномозговой барьер или возникших в очагах экстрамедуллярного эритропоэза. Увеличенное количество эритробластов (колеблющееся от нескольких до несколько сот на 100 лейкоцитов) обратило на себя внимание многих авторов и повлияло на общепринятое название гемолитической болезни - erythroblastosis foetalis. Гемолиз эритроцитов, являясь стимулом для гемопоэза, обусловливает также рост нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы гранулоцитов влево, ввиду чего раньше неправильно диагностировали "лейкоз" у детей, умерших от серологического конфликта. Если гемолиз протекает бурно, то уровень билирубина нарастает до токсического уровня. Уровень билирубина, угрожающий повреждением ядер основания мозга, равен около 20 мг%. Однако имеются значительные индивидуальные колебания. Например, нервная ткань у недоношенных детей гораздо более чувствительна и ядерная желтуха у них может проявиться даже при менее интенсивной билирубинемии.
Симптомы ядерной желтухи в наиболее тяжелых случаях проявляются на вторые сутки жизни, у доношенных детей чаще всего на 3-5 сутки, несколько позже (т.е. на 6-8 сутки) у недоношенных детей. Ребенок лежит с головкой, запрокинутой назад, мышечный тонус понижен, иногда же повышен, ручки сжаты в кулачки, дрожат. Лицо маскообразное, глаза открыты. К другим симптомам относится мозговый крик, нистагм, симптом "заходящего солнца", особенно после наклонения ребенка назад. Рефлекс Моро (симптом "паяца" на слуховые раздражители) отсутствует, исследование функции центральной нервной системы дает отрицательный результат, например ползание, хватательный рефлекс ручек, защитный - ножек, реакция на холод, вкус и т.д. Большое практическое значение имеет неполный рефлекс Моро, т.е. разбрасывание ножек без хватательного рефлекса. Это первый симптом отложения гемобилирубина в нервной ткани. В этом периоде процесс еще обратим и быстрым заменным переливанием можно предотвратить стойкие поражения.
Степень повреждения ядер основания мозга зависит от уровня билирубина, длительности гипербилирубинемии, а также от проникновения билирубина в спинномозговую жидкость. Поэтому имеются большие индивидуальные колебания интенсивности патологических симптомов у отдельных детей. С возрастом прогрессируют симптомы психического недоразвития. Грудные дети с судорогами, приступами цианоза, апноэ, обычно гибнут в первый же год жизни. Двигательная функция у детей с ядерной желтухой развивается медленно, остается психодвигательное беспокойство, атетотические движения, увеличенный мышечный тонус, гримасы лица, причем маленькие дети крикливы, а старшие агрессивны и злы. Этих детей следует воспитывать в специальных учреждениях. При большой компенсаторной способности гемопоэза, у детей с серологическим конфликтом отмечается лишь билирубинемия. Отрицательный баланс гемопоэза в отношении к гемолизу эритроцитов является причиной появления так называемой anaemia gravis neonatorum, что иногда кончается смертью ребенка в первые дни жизни, если уровень гемоглобина падает ниже 70%. Если ферментативная функция печени включается рано, то патологическая желтуха отсутствует. Анемия всегда является поздним осложнением серологического конфликта, когда в клинической картине перестает доминировать гипербилирубинемия.
Профилактика и лечение. В проблеме серологических конфликтов имеются различные аспекты. Наличие антител и рост их количества обнаруживается у матери уже в периоде беременности. До сих пор нет эффективного способа профилактики сенсибилизации матери группой ребенка, унаследованной от отца. Производились попытки нейтрализации антител гаптеном эритроцитов Rh +, причем слабые гаптены не нейтрализовали антител, а сильные увеличивали изоиммунизацию.
Во всех случаях, когда у матери обнаружен отрицательный фактор Rh -, а тем более при обнаружении иммунных антител в крови ее, следует стремиться к тому, чтобы роды наступили в условиях, обеспечивающих немедленное проведение лабораторных исследований и лечение новорожденного. Предпринимались попытки спасения ребенка при "конфликтной" беременности путем оперативного родоразрешения (кесарево сечение) на 38 неделе беременности. Более раннее родоразрешение противопоказано ввиду меньшей устойчивости мозговой ткани у недоношенных детей. В настоящее время такое вмешательство считается обоснованным у тех беременных, у которых имела место смерть предыдущего ребенка по поводу hydrops foetalis, или при росте антител при беременности выше 1 : 64. При подозрении на серологический конфликт пуповину необходимо перерезать раньше, не ожидая, пока она перестанет пульсировать, чем достигается меньшее проникновение антител из организма матери в организм ребенка.
Заменные переливания крови. Заменное переливание крови при гемолитической болезни новорожденных является причинным лечением этого заболевания. При правильном применении этого метода можно предотвратить развитие ядерной желтухи и достигнуть правильного развития ребенка. Целью заменного переливания крови, примененного впервые в 1946 г. Wallerstein, является удаление из организма части антител и вредных катаболитов гемоглобина и введение в организм эритроцитов, не сенсибилизированных к имеющимся антителам.
Warren рекомендует следующие мероприятия по отношению к новорожденным, у которых подозревается возможность появления гемолитической болезни:
1. Перевязка пуповины по возможности рано, в наиболее безопасном периоде.
2. Оставление более длинного конца пуповины для облегчения дальнейших манипуляций в случае, если понадобится произвести заменное переливание крови.
3. Взятие достаточного количества пуповинной крови для определения группы и Rh фактора, реакции Кумбса, уровня гемоглобина, билирубина, реакции van den Bergh и перекрестных проб крови. (Следует воздержаться от выдавливания Вартонова студня, поскольку примесь его может изменить результаты серологического исследования).
4. Одновременное взятие крови у матери для определения наличия антител против эритроцитов ребенка.
Если антитоксическая и ферментативная функция печени проявятся достаточно рано, то ребенок собственными силами удаляет антитела и продукты распада гемоглобина, и в этих случаях нет необходимости подвергать его опасностям возможных посттрансфузионных осложнений. Диагноз серологического конфликта и положительная реакция Кумбса сами по себе еще не являются абсолютным показанием к заменному переливанию крови. По мнению Vaughan и сотр. и Zuelzer и сотр. симптомом, который является показанием к немедленному заменному переливанию крови у новорожденного, является уровень билирубина в первые сутки - 10, во вторые - 15, в третьи - 20 мг%.
Прямым показанием к заменному переливанию крови является также рост уровня билирубина на 1 мг в час; в постоянном контроле и исследовании билирубина каждые 3-6 часов нуждаются дети, у которых уровень билирубина растет на 0,1 мг в 3-6 часов. Абсолютным показанием к заменному переливанию крови (независимо от того, диагностирован ли серологический конфликт и имеются ли сопутствующие симптомы) является рост уровня билирубина выше 20 мг%.
Повторные заменные переливания крови применяются в случае, если уровень билирубина, после падения его непосредственно после первого переливания, снова имеет тенденцию к постоянному росту, и достигает уровня выше 20 мг%.
Временный рост билирубина после падения уровня его после первого переливания крови может зависеть от проникновения в кровяное русло тканевого билирубина, соединившегося со свободным альбумином, введенным в организм ребенка с кровью донора. Этот процесс является полезным для организма ребенка, т.к. необратимые осложнения развиваются именно в результате вредного влияния билирубина на ткани. Если после временного роста уровня билирубина включается ферментативная функция печени, то уровень билирубина падает и отпадает необходимость в повторном переливании крови.
Необходимость в повторных заменных переливаниях крови появляется прежде всего у недоношенных детей, или у детей, которым перелиты эритроциты, сенсибилизированные к антителам, находящимся в кровеносном русле ребенка (например Rh + при конфликте D или Rh - при конфликте с), или перелита одноименная кровь, но в недостаточном количестве; иногда также при тяжелых конфликтах с высоким уровнем антител, исключительно против эритроцитов, содержащих фактор Rh, а также в тяжелых септических состояниях с билирубинемией и гемоглобинемией.
При гемолитической болезни новорожденных, вызванной несовместимостью резус-фактора Rh, для заменного переливания применяется кровь, группа которой одноименна с группой крови ребенка, и отрицательным Rh фактором. Часть авторов рекомендует проверять совместимость крови при помощи непрямой реакции Кумбса, ввиду возможности наличия конфликта с одним из редких групповых факторов. При гипербилирубинемии другого происхождения (например у недоношенных детей, при врожденных гемолитических симптомокомплексах, при сепсисе) переливается кровь, одноименная с кровью ребенка.
О том, какую следует переливать кровь при конфликтах главных групп, сказано ниже.
Переливаемая кровь должна быть по возможности свежей, 1-3 дневной, поскольку длительность жизни перелитых эритроцитов в этих случаях является наибольшей. Кроме того при стоянии крови ионы калия переходят из эритроцитов в плазму, переливание "старой" крови может явиться причиной проявления симптомов гиперкалиемии. Свежая кровь содержит также значительно меньше ионов аммония, которые появляются при распаде белка. Избыток этих ионов может вызвать поражение мозгового вещества. Новорожденные не обладают еще способностью нейтрализации соединений аммония. Оптимальные количества перелитой крови равны 150 до 200 мл на кг веса ребенка. Лучше всего переливание производить катетером из пластмассы в вены пупочного канатика, или в пупочную вену, если вены пуповины непроходимы. Переливание следует производить в строго асептических условиях, на каждые 100 мл перелитой крови необходимо вводить внутривенно 1 мл 10% раствора хлорида кальция (профилактика тетании). Тетания может возникнуть вследствие связывания ионов кальция плазмы лимоннокислым натрием, введенным с консервированной кровью, поскольку печень новорожденных не нейтрализует цитрата, индифферентного in vivo. Переливание следует производить медленно. Максимальная скорость переливания равна 500 мл в час. Следует выпускать и вводить по 10-20 мл крови. Слишком быстрое переливание может вызвать коллапс (вследствие гипоксии после кровопускания); может также вызвать раздражение брюшины.
Следует помнить, что перегрузка кровообращения после введения избыточного количества крови приводит к отеку легких. Холодная кровь легче гемолитическая. При неправильной технике можно ввести сгустки, воздушные эмболы или повредить печень. Обычно вливается и выпускается одинаковое количество крови. Если давление в катетере, измеряемое вертикально поставленной меркой, превосходит 7 см, следует выпустить больше крови, чем вводится. При выраженной анемии у ребенка хорошо переливать сгущенную кровь, после предварительного удаления части плазмы. Осложнения после заменного переливания крови зависят от технических ошибок, а также от неправильного подбора крови. Иногда производится переливание крови с целью компенсации анемии. В этих случаях в первые 2-3 недели переливается кровь Rh-, а в более позднем периоде можно перелить кровь, одноименную с кровью ребенка, однако после серологического исследования на наличие неполных антител при помощи непрямой реакции Кумбса.
У ребенка, родившегося с гемолитической болезнью, применяется типичное симптоматическое лечение (кислород, сердечные средства и т.д.), в зависимости от общего состояния больного. В первые дни после родов в молоке матери часто находятся антитела, поэтому более безопасно первые две недели кормить ребенка кипяченым молоком или молоком от других матерей.
Лечение anaemia gravis заключается в переливании эритроцитарной массы, подобранной, как при других компенсаторных переливаниях. В исключительных случаях, при достаточной барьерной функции плаценты, даже у сенсибилизированных женщин с высоким титром антител в крови во время беременности, могут родиться здоровые дети или дети с очень легкой, субклинической формой гемолитической болезни новорожденных. В случаях механической желтухи, зависящей от наличия билирубинатов в желчных путях, следует применять преднизон в дозе 1-2 мг на 1 кг веса и гипотонические растворы глюкозы внутрь. При показаниях к повторным переливаниям принимается во внимание только уровень билирубина I.
Читать подробнее о гемолитической болезни
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Янина Козловска
Следует помнить, что переливание крови Rh + или внутримышечное вливание крови, без исследования Rh фактора ее, произведенное девочкам в раннем возрасте, ,может впоследствии привести к гемолитической болезни у их детей уже во время первой беременности. Даже 0,1 мл эритроцитов Rh + может вызвать сенсибилизацию у женщины с Rh –.
Фракции крови, содержащие эритроциты в свежей плазме, могут вызвать иммунитет, как и перелитая цельная кровь. Свободными от группового антигена являются фракции гаммаглобулин и альбумин сыворотки; 1 роды на 200 являются Rh конфликтными. Однако сенсибилизация возникает лишь у 10% Rh-матерей. Несмотря на то, что титр антител у матери падает через несколько месяцев или лет после родов, но следующие "конфликтные" беременности приводят к новой сенсибилизации и титр антител растет прогрессивно при очередных беременностях. Может случиться, что антитела, возникшие у матери, заметным образом "поражают" одного из следующих детей D, после того, как несколько детей родилось здоровыми или мнимо здоровыми с абортивной формой гемолитической болезни.
Антитела матери относятся к типу так называемых конглютининов; можно их обнаружить при оптимальной температуре 37° в белковой среде. Антитела, абсорбированные эритроцитами, или поврежденные эритроциты обнаруживаются прямой реакцией Кумбса, свободные антитела можно обнаружить непрямой реакцией Кумбса. Непрямая реакция Кумбса является более чувствительной, если эритроциты, примененные для исследования, предварительно подверглись действию протеолитических ферментов. Положительная реакция Кумбса обнаружена уже с эритроцитами 12-недельного плода, что указывает на раннее проникновение антител и раннее созревание антитела Rh в эритроцитах.
Rh-конфликтные беременности с очень высоким титром антител и проницаемой для них плацентой могут привести к поражению тканей, сосудов, паренхиматозных органов и кроветворной системы ребенка, результатом чего является клиническая картина hydrops foetalis, приводящий к смерти и мацерации плода или к смерти новорожденного вскоре после родов. Отеки у плода развиваются лишь после 5-6 месяца внутриутробной жизни, у более молодых мертвых плодов отеков не наблюдается. Плоды погибают вследствие анемии или недостаточности кровообращения, отек легких не имеет значения для плода, который получает кислород из крови матери.
Клинические симптомы гемолитической болезни новорожденных у детей, родившихся живыми, могут быть различной интенсивности. Наиболее тяжелой формой является hydrops foetalis, речь о котором была выше. При этом имеются общие отеки, вызванные поражением капилляров и недостаточностью кровообращения, значительное увеличение печени и селезенки, анемия значительной степени, а также симптомы регенерации системы красной крови, что проявляется высоким ретикулоцитозом и большим количеством эритробластов в периферической крови. Отмечается также увеличение количества билирубина в периферической крови. Ввиду очень тяжелого общего состояния, детей не удается спасти даже при очень энергичном лечении. Очень редко их удается спасти заменным переливанием крови, произведенным немедленно после рождения ребенка и исследования его группы и Rh.
В более легких случаях дети родятся с гемолитической желтухой: основные симптомы у них связаны с повреждением эритроцитов антителами матери. Главным симптомом при рождении является желтуха, нарастающая в течение первых часов жизни ребенка. Другие симптомы менее выражены. Имеющиеся иногда отеки зависят от поражения сосудов антителами и недостаточности кровообращения, что в свою очередь в большой степени зависит от анемии. Помимо того, что эритроциты гибнут под влиянием антител, анемия может быть также вызвана недостаточным компенсаторным гемопоэзом благодаря истощению костного мозга. Увеличение печени и селезенки зависит от экстрамедуллярного эритропоэза, фагоцитоза поврежденных интителами эритроцитов, а также пассивной гиперемии.
Причиной желтухи прежде всего является распад гемоглобина и ферментативная незрелость печени. Кроме того, в некоторых случаях играет также роль повреждение паренхимы печени или выпадение конкрементов в желчных путях. Желтуха в этих случаях носит характер механической.
Интенсивность клинических симптомов зависит от концентрации антител, связанного с этим уменьшения длительности жизни сенсибилизированных эритроцитов, от возможностей компенсаторного эритропоэза и от ферментативной зрелости печени новорожденного.
Различается билирубин I и билирубин II. Так называемый билирубин I (связанный с альбуминами плазмы, образовавшийся при гемолизе эритроцитов) во внутриутробном периоде жизни плода выводится через плаценту в кровяное русло матери и перерабатывается в ее печени. Увеличение уровня билирубина I в крови ребенка после рождения, приводит к возникновению физиологической желтухи новорожденных. У доношенных детей физиологическая желтуха начинается около 3 дня и длится 1-2 недели. У недоношенных детей желтуха удерживается обычно дольше, а вершина ее приходится на V день жизни. В последнее время доказано, что длительность и интенсивность желтухи зависит от периода, в котором включается функция следующих ферментов печени: 1) дегидрогеназы (обусловливающей образование двуфосфорного уридина, соединенного с глюкуроновой кислотой, а также 2) глюкуронил трансферазы (вызывающей образование дву-глюкуронида билирубина).
При распаде гемоглобина в ретикуло-эндотелиальной системе образуется свободный билирубин (нерастворимый в воде, растворимый в жирах), гемобилирубин. После переработки в клетках печени выше перечисленными ферментами, свободный билирубин превращается в дву-глюкуронид билирубина (растворимый в воде), или так называемый холебилирубин, билирубин II, прямой дающий прямую реакцию van den Bergh. Глюкуронид билирубина выводится желчными путями в пищеварительный тракт. Билирубин в крови ребенка в первые дни жизни является билирубином I. Ввиду того, что он нерастворим в воде, он находится в крови в комплексной связи с альбуминами плазмы. Билирубин I, не превратившийся в билирубин II, после насыщения альбуминов плазмы, связывается с альбуминами тканей. Ввиду его растворимости в липидах, он может откладываться в мозговой ткани. Гемобилирубин понижает окислительные процессы в этой ткани, вероятнее всего вследствие соединения его с цитохромом клеток мозга. Сильней всего поражаются ядра основания мозга, возникает синдром ядерной желтухи, который приводит к смерти ребенка в первые дни жизни или является причиной стойких дегенеративных изменений. Ферментативная незрелость печени продолжается у доношенных детей около 4 дней, у недоношенных до 7 и даже больше. У здоровых доношенных детей количество свободного билирубина в крови доходит обычно до 7 мг%.
Очень высокий (угрожающий повреждением ядер основания мозга у ребенка) уровень гемобилирубина, равный около 20 мг%, встречается прежде всего: а) при гемолитических анемиях, проявляющихся в первые дни жизни, б) у недоношенных детей ввиду более длительной ферментативной незрелости печени при одновременно более высоком уровне гемоглобина в момент рождения, в) при встречающихся семейных дефицитах ферментов (ферментов, обусловливающих образование двуглюкуронида билирубина), г) при гипербилирубинемии доношенных детей, зависящей от временной ферментативной незрелости печени; д) при септических состояниях, приводящих к усиленному гемолизу эритроцитов или задерживающих включение ферментативной функции печени, а также е) после употребления химических соединений, повреждающих эритроциты, функцию печени, или барьерную функцию сосудов, которая препятствует проникновению гемобилирубина в ткани.
Наиболее частой причиной гемолиза у новорожденных является гемолитическая болезнь новорожденных, зависящая от сенсибилизации матери на отсутствующий в ее эритроцитах групповой антиген ребенка и наличия этих противотел в крови у новорожденного. Инфекции в этом периоде могут быть причиной гипербилирубинемии и даже гемоглобинемии. Иногда у новорожденных могут проявляться врожденные гемолитические синдромы. Применение больших доз растворимых в воде препаратов витамина К, особенно у недоношенных детей, может увеличить интенсивность гемолиза. В этих случаях Gasser описал токсические изменения эритроцитов в форме появления телец Heinz'a. Токсическая доза колеблется от 8 до 30 мг производных витамина К в сутки. Лечебная доза витамина К у новорожденных не должна превышать 3 мг в сутки.
При высоком уровне билирубина в крови применение препаратов из группы сульфонамидов увеличивает опасность проявления ядерной желтухи, что заслуживает особого внимания при профилактическом применении сульфотиазола у новорожденных. Механизм этого явления вероятно связан со снижением порога проникания гемобилирубина и ткани, благодаря частичному насыщению альбуминов плазмы сульфонамидами. До настоящего времени неизвестен метод успешного ускорения перехода токсичного билирубина I в нетоксичный билирубин II. Применение глюкуронатов оказалось столь же вредным, как и сульфонамидов.
Укорочение времени жизни эритроцитов новорожденных при "конфликтной" беременности вызвано антиэритроцитарными противотелами, пассивно переданными организмом матери. Иногда встречаются также противотромбоцитарные антитела. В этих случаях гемолитической болезни могут сопутствовать кровоизлияния и тромбопения. Сенсибилизированные эритроциты ребенка живут едва несколько дней. Медленное нарастание гемолиза часто зависит от низкой способности фагоцитов плода и новорожденного и небольшого количества макрофагов в этом периоде. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов незначителен. Поэтому не отмечается гемоглобинемии и поражения почек. Схематически можно принять, что чем больше антител проникает в систему кровообращения плода, тем более интенсивен гемолиз, тем быстрее после родов проявляется и тем более круто нарастает билирубинемия у новорожденного.
Достаточный медуллярный гемопоэз может настолько компенсировать потери, что в первые дни жизни анемия не развивается. Очевидным, хотя и не всегда верным симптомом усиленного эритропоэза, является увеличенное количество ретикулоцитов, а также появление в периферической крови эритробластоз. проникающих раньше через костномозговой барьер или возникших в очагах экстрамедуллярного эритропоэза. Увеличенное количество эритробластов (колеблющееся от нескольких до несколько сот на 100 лейкоцитов) обратило на себя внимание многих авторов и повлияло на общепринятое название гемолитической болезни - erythroblastosis foetalis. Гемолиз эритроцитов, являясь стимулом для гемопоэза, обусловливает также рост нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы гранулоцитов влево, ввиду чего раньше неправильно диагностировали "лейкоз" у детей, умерших от серологического конфликта. Если гемолиз протекает бурно, то уровень билирубина нарастает до токсического уровня. Уровень билирубина, угрожающий повреждением ядер основания мозга, равен около 20 мг%. Однако имеются значительные индивидуальные колебания. Например, нервная ткань у недоношенных детей гораздо более чувствительна и ядерная желтуха у них может проявиться даже при менее интенсивной билирубинемии.
Симптомы ядерной желтухи в наиболее тяжелых случаях проявляются на вторые сутки жизни, у доношенных детей чаще всего на 3-5 сутки, несколько позже (т.е. на 6-8 сутки) у недоношенных детей. Ребенок лежит с головкой, запрокинутой назад, мышечный тонус понижен, иногда же повышен, ручки сжаты в кулачки, дрожат. Лицо маскообразное, глаза открыты. К другим симптомам относится мозговый крик, нистагм, симптом "заходящего солнца", особенно после наклонения ребенка назад. Рефлекс Моро (симптом "паяца" на слуховые раздражители) отсутствует, исследование функции центральной нервной системы дает отрицательный результат, например ползание, хватательный рефлекс ручек, защитный - ножек, реакция на холод, вкус и т.д. Большое практическое значение имеет неполный рефлекс Моро, т.е. разбрасывание ножек без хватательного рефлекса. Это первый симптом отложения гемобилирубина в нервной ткани. В этом периоде процесс еще обратим и быстрым заменным переливанием можно предотвратить стойкие поражения.
Степень повреждения ядер основания мозга зависит от уровня билирубина, длительности гипербилирубинемии, а также от проникновения билирубина в спинномозговую жидкость. Поэтому имеются большие индивидуальные колебания интенсивности патологических симптомов у отдельных детей. С возрастом прогрессируют симптомы психического недоразвития. Грудные дети с судорогами, приступами цианоза, апноэ, обычно гибнут в первый же год жизни. Двигательная функция у детей с ядерной желтухой развивается медленно, остается психодвигательное беспокойство, атетотические движения, увеличенный мышечный тонус, гримасы лица, причем маленькие дети крикливы, а старшие агрессивны и злы. Этих детей следует воспитывать в специальных учреждениях. При большой компенсаторной способности гемопоэза, у детей с серологическим конфликтом отмечается лишь билирубинемия. Отрицательный баланс гемопоэза в отношении к гемолизу эритроцитов является причиной появления так называемой anaemia gravis neonatorum, что иногда кончается смертью ребенка в первые дни жизни, если уровень гемоглобина падает ниже 70%. Если ферментативная функция печени включается рано, то патологическая желтуха отсутствует. Анемия всегда является поздним осложнением серологического конфликта, когда в клинической картине перестает доминировать гипербилирубинемия.
Профилактика и лечение. В проблеме серологических конфликтов имеются различные аспекты. Наличие антител и рост их количества обнаруживается у матери уже в периоде беременности. До сих пор нет эффективного способа профилактики сенсибилизации матери группой ребенка, унаследованной от отца. Производились попытки нейтрализации антител гаптеном эритроцитов Rh +, причем слабые гаптены не нейтрализовали антител, а сильные увеличивали изоиммунизацию.
Во всех случаях, когда у матери обнаружен отрицательный фактор Rh -, а тем более при обнаружении иммунных антител в крови ее, следует стремиться к тому, чтобы роды наступили в условиях, обеспечивающих немедленное проведение лабораторных исследований и лечение новорожденного. Предпринимались попытки спасения ребенка при "конфликтной" беременности путем оперативного родоразрешения (кесарево сечение) на 38 неделе беременности. Более раннее родоразрешение противопоказано ввиду меньшей устойчивости мозговой ткани у недоношенных детей. В настоящее время такое вмешательство считается обоснованным у тех беременных, у которых имела место смерть предыдущего ребенка по поводу hydrops foetalis, или при росте антител при беременности выше 1 : 64. При подозрении на серологический конфликт пуповину необходимо перерезать раньше, не ожидая, пока она перестанет пульсировать, чем достигается меньшее проникновение антител из организма матери в организм ребенка.
Заменные переливания крови. Заменное переливание крови при гемолитической болезни новорожденных является причинным лечением этого заболевания. При правильном применении этого метода можно предотвратить развитие ядерной желтухи и достигнуть правильного развития ребенка. Целью заменного переливания крови, примененного впервые в 1946 г. Wallerstein, является удаление из организма части антител и вредных катаболитов гемоглобина и введение в организм эритроцитов, не сенсибилизированных к имеющимся антителам.
Warren рекомендует следующие мероприятия по отношению к новорожденным, у которых подозревается возможность появления гемолитической болезни:
1. Перевязка пуповины по возможности рано, в наиболее безопасном периоде.
2. Оставление более длинного конца пуповины для облегчения дальнейших манипуляций в случае, если понадобится произвести заменное переливание крови.
3. Взятие достаточного количества пуповинной крови для определения группы и Rh фактора, реакции Кумбса, уровня гемоглобина, билирубина, реакции van den Bergh и перекрестных проб крови. (Следует воздержаться от выдавливания Вартонова студня, поскольку примесь его может изменить результаты серологического исследования).
4. Одновременное взятие крови у матери для определения наличия антител против эритроцитов ребенка.
Если антитоксическая и ферментативная функция печени проявятся достаточно рано, то ребенок собственными силами удаляет антитела и продукты распада гемоглобина, и в этих случаях нет необходимости подвергать его опасностям возможных посттрансфузионных осложнений. Диагноз серологического конфликта и положительная реакция Кумбса сами по себе еще не являются абсолютным показанием к заменному переливанию крови. По мнению Vaughan и сотр. и Zuelzer и сотр. симптомом, который является показанием к немедленному заменному переливанию крови у новорожденного, является уровень билирубина в первые сутки - 10, во вторые - 15, в третьи - 20 мг%.
Прямым показанием к заменному переливанию крови является также рост уровня билирубина на 1 мг в час; в постоянном контроле и исследовании билирубина каждые 3-6 часов нуждаются дети, у которых уровень билирубина растет на 0,1 мг в 3-6 часов. Абсолютным показанием к заменному переливанию крови (независимо от того, диагностирован ли серологический конфликт и имеются ли сопутствующие симптомы) является рост уровня билирубина выше 20 мг%.
Повторные заменные переливания крови применяются в случае, если уровень билирубина, после падения его непосредственно после первого переливания, снова имеет тенденцию к постоянному росту, и достигает уровня выше 20 мг%.
Временный рост билирубина после падения уровня его после первого переливания крови может зависеть от проникновения в кровяное русло тканевого билирубина, соединившегося со свободным альбумином, введенным в организм ребенка с кровью донора. Этот процесс является полезным для организма ребенка, т.к. необратимые осложнения развиваются именно в результате вредного влияния билирубина на ткани. Если после временного роста уровня билирубина включается ферментативная функция печени, то уровень билирубина падает и отпадает необходимость в повторном переливании крови.
Необходимость в повторных заменных переливаниях крови появляется прежде всего у недоношенных детей, или у детей, которым перелиты эритроциты, сенсибилизированные к антителам, находящимся в кровеносном русле ребенка (например Rh + при конфликте D или Rh - при конфликте с), или перелита одноименная кровь, но в недостаточном количестве; иногда также при тяжелых конфликтах с высоким уровнем антител, исключительно против эритроцитов, содержащих фактор Rh, а также в тяжелых септических состояниях с билирубинемией и гемоглобинемией.
При гемолитической болезни новорожденных, вызванной несовместимостью резус-фактора Rh, для заменного переливания применяется кровь, группа которой одноименна с группой крови ребенка, и отрицательным Rh фактором. Часть авторов рекомендует проверять совместимость крови при помощи непрямой реакции Кумбса, ввиду возможности наличия конфликта с одним из редких групповых факторов. При гипербилирубинемии другого происхождения (например у недоношенных детей, при врожденных гемолитических симптомокомплексах, при сепсисе) переливается кровь, одноименная с кровью ребенка.
О том, какую следует переливать кровь при конфликтах главных групп, сказано ниже.
Переливаемая кровь должна быть по возможности свежей, 1-3 дневной, поскольку длительность жизни перелитых эритроцитов в этих случаях является наибольшей. Кроме того при стоянии крови ионы калия переходят из эритроцитов в плазму, переливание "старой" крови может явиться причиной проявления симптомов гиперкалиемии. Свежая кровь содержит также значительно меньше ионов аммония, которые появляются при распаде белка. Избыток этих ионов может вызвать поражение мозгового вещества. Новорожденные не обладают еще способностью нейтрализации соединений аммония. Оптимальные количества перелитой крови равны 150 до 200 мл на кг веса ребенка. Лучше всего переливание производить катетером из пластмассы в вены пупочного канатика, или в пупочную вену, если вены пуповины непроходимы. Переливание следует производить в строго асептических условиях, на каждые 100 мл перелитой крови необходимо вводить внутривенно 1 мл 10% раствора хлорида кальция (профилактика тетании). Тетания может возникнуть вследствие связывания ионов кальция плазмы лимоннокислым натрием, введенным с консервированной кровью, поскольку печень новорожденных не нейтрализует цитрата, индифферентного in vivo. Переливание следует производить медленно. Максимальная скорость переливания равна 500 мл в час. Следует выпускать и вводить по 10-20 мл крови. Слишком быстрое переливание может вызвать коллапс (вследствие гипоксии после кровопускания); может также вызвать раздражение брюшины.
Следует помнить, что перегрузка кровообращения после введения избыточного количества крови приводит к отеку легких. Холодная кровь легче гемолитическая. При неправильной технике можно ввести сгустки, воздушные эмболы или повредить печень. Обычно вливается и выпускается одинаковое количество крови. Если давление в катетере, измеряемое вертикально поставленной меркой, превосходит 7 см, следует выпустить больше крови, чем вводится. При выраженной анемии у ребенка хорошо переливать сгущенную кровь, после предварительного удаления части плазмы. Осложнения после заменного переливания крови зависят от технических ошибок, а также от неправильного подбора крови. Иногда производится переливание крови с целью компенсации анемии. В этих случаях в первые 2-3 недели переливается кровь Rh-, а в более позднем периоде можно перелить кровь, одноименную с кровью ребенка, однако после серологического исследования на наличие неполных антител при помощи непрямой реакции Кумбса.
У ребенка, родившегося с гемолитической болезнью, применяется типичное симптоматическое лечение (кислород, сердечные средства и т.д.), в зависимости от общего состояния больного. В первые дни после родов в молоке матери часто находятся антитела, поэтому более безопасно первые две недели кормить ребенка кипяченым молоком или молоком от других матерей.
Лечение anaemia gravis заключается в переливании эритроцитарной массы, подобранной, как при других компенсаторных переливаниях. В исключительных случаях, при достаточной барьерной функции плаценты, даже у сенсибилизированных женщин с высоким титром антител в крови во время беременности, могут родиться здоровые дети или дети с очень легкой, субклинической формой гемолитической болезни новорожденных. В случаях механической желтухи, зависящей от наличия билирубинатов в желчных путях, следует применять преднизон в дозе 1-2 мг на 1 кг веса и гипотонические растворы глюкозы внутрь. При показаниях к повторным переливаниям принимается во внимание только уровень билирубина I.
Читать подробнее о гемолитической болезни
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Янина Козловска