Клинические синдромы гепатопатии и основные токсические вещества
С клинической точки зрения могут быть выделены три большие группы токсических гепатопатий.
Первая группа включает ситуации, в которых токсический субстрат взаимодействует с метаболической активностью, не вызывая анатомических изменений, опасных для выживания гепатоцита. Выше были приведены некоторые примеры таких ситуаций, но практически эта группа включает главным образом медикаментозные взаимодействия с метаболизмом билирубина.
Ко второй группе относятся случаи, в которых токсическое вещество дает картину, аналогичную вирусному гепатиту, и вызывает изменения некротического, воспалительного и холестатического характера, выраженные в различной степени у разных лиц и под влиянием разных веществ. В отличие от вирусного гепатита стеатоз наблюдается особенно часто.
Третья группа включает редкие поражения очень различной природы и с неясной патофизиологией: внутрипеченочные нарушения циркуляции, гранулематозы, новообразования и др.
Взаимодействие с метаболизмом билирубина. Многочисленные субстраты фиксируются на альбумине плазмы и (или) на транспортных внутригепатоцитарных белках и способны поэтому вытеснить билирубин из его позиций связи. Однако такая позиция обычно не единственная. Поэтому желтуха, вызванная рифампицином, объясняется не только его фиксацией на протеине Z, но также его взаимодействием с экскрецией билирубина на билиарном полюсе гепатоцита. Новобиоцин влияет на захват билирубина, его глюкуронизацию и элиминацию с желчью. Вещества, применяемые для контрастирования желчных путей, также взаимодействуют с транспортом билирубина и бромсульфалеина, что требует соблюдения интервала в несколько дней между холеграфией и проведением бромсульфалеиновой пробы. Такая патология имеет особенное значение в неонатальном периоде, вызывая или усиливая желтуху с неконъюгированным билирубином и особенно увеличивая риск поражений, связанных с его диффундирующей фракцией.
Псевдогепатитные поражения. Эти формы клиницист считает наиболее опасными, так как они способны в выраженных случаях вызывать картину «тяжелой желтухи». Их семиотика не отличается от таковой при гепатите вирусного происхождения с его известным клиническим полиморфизмом: боли в животе, желтуха, темная моча, лихорадка, «аллергические» проявления. При лабораторном исследовании доминирующим признаком является увеличение трансаминаз; признаки печеночной недостаточности очень вариабельны; может быть воспалительный компонент с явным увеличением содержания гамма-глобулинов. Промышленные яды (три- или тетрахлорэтилен, ароматические амины, нитропропан, тринитротолуол) редко имеют значения у детей. Бледная поганка обычно вызывает семейные интоксикации, часто с массивным и необратимым некрозом. Общие анестетики, как хлороформ, флюоксен, метоксифлуран, могут вызывать тяжелые гепатиты. Наиболее изученный из них - галотан (фторотан) может приводить к развитию некроза печени у детей реже, чем у взрослых, с летальным исходом в половине случаев. Последний возникает между 10-м и 28-м днем при разовом воздействии и еще раньше - при множественных воздействиях. Гистологическое исследование показывает, в тех случаях, когда деструктивные изменения не очень массивные, наличие неравномерно распределенных некрозов и интенсивного воспаления. Патогенез этих поражений остается неясным. Анафилактический механизм представляется очень вероятным в нескольких хорошо документированных наблюдениях, в которых имелось уменьшение артериального внутрипеченочного кровотока. На этом основании может быть допущена гипотеза биотрансформации токсического продукта в дегалогенизированный метаболит, способный реагировать с гепатоцитарными макромолекулами. Тот факт, что 75% этих больных являются носителями сывороточных антимитохондриальных антител, свидетельствует в пользу образования антигенных комплексов «медикамент - митохоидриальный белок», причем медикамент играет роль гаптена. Бесспорное увеличение риска при повторных процедурах анестезии связано с тем, что галотан сам индуцирует ферментативную систему, способную его трансформировать в реактивный метаболит. Кроме того, одновременное или предшествующее назначение других медикаментов, являющихся индукторами ферментов, потенцирует их токсические эффекты как у человека, так и у животного. Наоборот, больные циррозом печени менее подвержены токсическому эффекту анестетиков, может быть, вследствие дефицита микросомальных энзиматических систем.
Среди антибиотиков пенициллины вызывают гепатиты с умеренными цитолитическими изменениями; при этом иногда проявляется роль аллергического процесса. Изониазид, по-видимому, является наиболее частой причиной тяжелого токсического гепатита в детском возрасте. Среди 369 детей, леченных изониазидом, у 7% из них отметили увеличение трансаминаз в течение 2 месяцев от начала лечения. Чаще всего именно в этот срок может появиться хронический гепатит, однако этот срок может быть много меньше, менее 1 недели или, наоборот, превышать 1 год. Среди некоторых серий наблюдений у взрослых летальность достигала 12% случаев. Было показано, что токсическими свойствами обладают главным образом ацетилированные метаболиты. Эта биотрансформация контролируется генетически; больше всего поражениям печени способствуют «быстрые ацетиляторы». Важно отметить, что тяжелые гепатиты чаще встречаются при сочетании изониазида с одним или несколькими другими медикаментами, которые могут играть роль в индукции ферментов. Это прежде всего относится к рифампицину, но и другие медикаменты, особенно анестетики, также увеличивают тяжесть проявлений. Гистологическая картина не имеет ничего специфичного и складывается из различных сочетаний некроза, преимущественно центролобулярного, стеатоза, воспаления и холестаза. Другие медикаменты с идентичной структурой молекулы и метаболизмом, как и прониазид, дают вполне сопоставимые изменения.
Большая часть медикаментов группы антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств также может быть причиной развития умеренного некроза печени, обычно соответствующего или случайному употреблению больших количеств препарата или передозировке при лечении. Риск развития цитолиза печени при приеме аспирина может быть связан: 1) с принятой дозой (критический уровень в крови выше 25 мг в 100 мл); 2) с патологической реактивностью организма: больные ревматоидным артритом, по-видимому, более подвержены, чем другие, при равной дозировке; одновременное назначение антиацидов, изменяя рН мочи и уменьшая мочевую элиминацию салицилатов, может повышать риск поражения печени.
Гепатотоксическим действием обладают цитостатики. Риск тяжелого острого некроза при обычных терапевтических дозах представляется, однако, минимальным. Кроме того, если опасность развития латентной циррогенной гепатопатии хорошо документирована у взрослых, получавших метотрексат длительно, то у детей, леченных периодически но поводу лейкоза, она пока не подтверждена.
Альфа-метилдофа вызывает у взрослых острую или хроническую гепатопатию, иногда очень похожую на хронический активный гепатит. Редкость длительного назначения этого медикамента объясняет молчание педиатрической литературы по этому поводу.
Список медикаментов, способных вызывать цитолитические реакции, неограничен, и было бы напрасно приводить их исчерпывающее перечисление. В связи с этим следует помнить, что даже вещество, неизвестное как гепатотоксичное (например, папаверин), может в качестве исключения проявиться как таковое у отдельных индивидуумов, в зависимости от особенностей метаболизма, обусловленных генетически.
Гепатопатии с преобладанием стеатоза. Стеатоз представляет собой банальный феномен при большинстве токсических гепатитов, включающих некроз печеночных клеток, и является важным элементом диагноза. Он наблюдается постоянно при интоксикациях, связанных с ингибиторами синтеза белков, например четыреххлористым углеродом или различными цитостатическими медикаментами. Некоторые токсические вещества отличаются особенной способностью вызывать массивный стеатоз. К ним относятся тетрациклины, вызывающие подобное осложнение главным образом у женщин, во время беременности, при внутривенном введении больших доз. У детей следует соблюдать осторожность и при обычных дозировках, если имеется снижение почечного клиренса. Интоксикации витамином А могут вызвать у взрослых развитие цирроза печени со своеобразным перисинусоидальным стеатозом. Острый алкогольный гепатит, при котором иногда наблюдается значительный стеатоз, у детей и подростков не описан, хотя потребление алкоголя, случайное или намеренное, у них не исключается. Синдром Рея иногда имеет место при воздействии промышленных ядов (инсектицидов) или приеме таких медикаментов, как аспирин или тетрациклин, за счет их прямого или способствующего действия.
Гепатопатии с преобладанием холестатического компонента. Стероиды: норэтандролон, норэтистерон, метилтестерон, этинилэстрадиол и другие контрацептивные синтетические эстрогены вызывают внутрипеченочный холестаз с желтухой, зудом, лабораторными признаками задержки желчи. Некоторые, как норэтандролон (исключен из продажи), имеют постоянный холестатический эффект. Другие, как оральные контрацептивы, проявляют, холестатический эффект только у определенных лиц, вероятно, генетически предрасположенных, особенно у женщин, страдающих рецидивирующим холестазом беременных. Гистологические признаки холестаза неспецифические и не всегда изолированные: при оптической микроскопии могут; быть обнаружены центролобулярный некроз и ультраструктурные изменения митохондрий.
Производные фенотиазина, особенно хлорпромазин, имеют весьма вариабельный холестатический эффект у разных лиц. Холестаз скрытый, обнаруживаемый только лабораторно, и транзиторный очень часто наблюдается в начале лечения хлорпромазином. У некоторых больных, наоборот, продолжительное лечение способно вызвать картину билиарного цирроза печени без обратного развития при прекращении лечения. В этих случаях, кроме признаков холестаза, при гистологическом, исследовании может обнаруживаться воспалительная реакция и заметный некроз. Могут быть выявлены некоторые элементы анафилактического механизма как по клиническим, так и по гистологическим (присутствие эозинофилов) данным.
Среди других медикаментов, способных вызвать холестаз, некоторые мало используются в педиатрии (оральные антидиабетические препараты, аймалин, хлоротиазид), другие - относительно часто: нитрофураны, карбамазепин, диазепам, дифенилгидантоин, азатиоприн, эритромицин.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр
Первая группа включает ситуации, в которых токсический субстрат взаимодействует с метаболической активностью, не вызывая анатомических изменений, опасных для выживания гепатоцита. Выше были приведены некоторые примеры таких ситуаций, но практически эта группа включает главным образом медикаментозные взаимодействия с метаболизмом билирубина.
Ко второй группе относятся случаи, в которых токсическое вещество дает картину, аналогичную вирусному гепатиту, и вызывает изменения некротического, воспалительного и холестатического характера, выраженные в различной степени у разных лиц и под влиянием разных веществ. В отличие от вирусного гепатита стеатоз наблюдается особенно часто.
Третья группа включает редкие поражения очень различной природы и с неясной патофизиологией: внутрипеченочные нарушения циркуляции, гранулематозы, новообразования и др.
Взаимодействие с метаболизмом билирубина. Многочисленные субстраты фиксируются на альбумине плазмы и (или) на транспортных внутригепатоцитарных белках и способны поэтому вытеснить билирубин из его позиций связи. Однако такая позиция обычно не единственная. Поэтому желтуха, вызванная рифампицином, объясняется не только его фиксацией на протеине Z, но также его взаимодействием с экскрецией билирубина на билиарном полюсе гепатоцита. Новобиоцин влияет на захват билирубина, его глюкуронизацию и элиминацию с желчью. Вещества, применяемые для контрастирования желчных путей, также взаимодействуют с транспортом билирубина и бромсульфалеина, что требует соблюдения интервала в несколько дней между холеграфией и проведением бромсульфалеиновой пробы. Такая патология имеет особенное значение в неонатальном периоде, вызывая или усиливая желтуху с неконъюгированным билирубином и особенно увеличивая риск поражений, связанных с его диффундирующей фракцией.
Псевдогепатитные поражения. Эти формы клиницист считает наиболее опасными, так как они способны в выраженных случаях вызывать картину «тяжелой желтухи». Их семиотика не отличается от таковой при гепатите вирусного происхождения с его известным клиническим полиморфизмом: боли в животе, желтуха, темная моча, лихорадка, «аллергические» проявления. При лабораторном исследовании доминирующим признаком является увеличение трансаминаз; признаки печеночной недостаточности очень вариабельны; может быть воспалительный компонент с явным увеличением содержания гамма-глобулинов. Промышленные яды (три- или тетрахлорэтилен, ароматические амины, нитропропан, тринитротолуол) редко имеют значения у детей. Бледная поганка обычно вызывает семейные интоксикации, часто с массивным и необратимым некрозом. Общие анестетики, как хлороформ, флюоксен, метоксифлуран, могут вызывать тяжелые гепатиты. Наиболее изученный из них - галотан (фторотан) может приводить к развитию некроза печени у детей реже, чем у взрослых, с летальным исходом в половине случаев. Последний возникает между 10-м и 28-м днем при разовом воздействии и еще раньше - при множественных воздействиях. Гистологическое исследование показывает, в тех случаях, когда деструктивные изменения не очень массивные, наличие неравномерно распределенных некрозов и интенсивного воспаления. Патогенез этих поражений остается неясным. Анафилактический механизм представляется очень вероятным в нескольких хорошо документированных наблюдениях, в которых имелось уменьшение артериального внутрипеченочного кровотока. На этом основании может быть допущена гипотеза биотрансформации токсического продукта в дегалогенизированный метаболит, способный реагировать с гепатоцитарными макромолекулами. Тот факт, что 75% этих больных являются носителями сывороточных антимитохондриальных антител, свидетельствует в пользу образования антигенных комплексов «медикамент - митохоидриальный белок», причем медикамент играет роль гаптена. Бесспорное увеличение риска при повторных процедурах анестезии связано с тем, что галотан сам индуцирует ферментативную систему, способную его трансформировать в реактивный метаболит. Кроме того, одновременное или предшествующее назначение других медикаментов, являющихся индукторами ферментов, потенцирует их токсические эффекты как у человека, так и у животного. Наоборот, больные циррозом печени менее подвержены токсическому эффекту анестетиков, может быть, вследствие дефицита микросомальных энзиматических систем.
Среди антибиотиков пенициллины вызывают гепатиты с умеренными цитолитическими изменениями; при этом иногда проявляется роль аллергического процесса. Изониазид, по-видимому, является наиболее частой причиной тяжелого токсического гепатита в детском возрасте. Среди 369 детей, леченных изониазидом, у 7% из них отметили увеличение трансаминаз в течение 2 месяцев от начала лечения. Чаще всего именно в этот срок может появиться хронический гепатит, однако этот срок может быть много меньше, менее 1 недели или, наоборот, превышать 1 год. Среди некоторых серий наблюдений у взрослых летальность достигала 12% случаев. Было показано, что токсическими свойствами обладают главным образом ацетилированные метаболиты. Эта биотрансформация контролируется генетически; больше всего поражениям печени способствуют «быстрые ацетиляторы». Важно отметить, что тяжелые гепатиты чаще встречаются при сочетании изониазида с одним или несколькими другими медикаментами, которые могут играть роль в индукции ферментов. Это прежде всего относится к рифампицину, но и другие медикаменты, особенно анестетики, также увеличивают тяжесть проявлений. Гистологическая картина не имеет ничего специфичного и складывается из различных сочетаний некроза, преимущественно центролобулярного, стеатоза, воспаления и холестаза. Другие медикаменты с идентичной структурой молекулы и метаболизмом, как и прониазид, дают вполне сопоставимые изменения.
Большая часть медикаментов группы антипиретиков и нестероидных противовоспалительных средств также может быть причиной развития умеренного некроза печени, обычно соответствующего или случайному употреблению больших количеств препарата или передозировке при лечении. Риск развития цитолиза печени при приеме аспирина может быть связан: 1) с принятой дозой (критический уровень в крови выше 25 мг в 100 мл); 2) с патологической реактивностью организма: больные ревматоидным артритом, по-видимому, более подвержены, чем другие, при равной дозировке; одновременное назначение антиацидов, изменяя рН мочи и уменьшая мочевую элиминацию салицилатов, может повышать риск поражения печени.
Гепатотоксическим действием обладают цитостатики. Риск тяжелого острого некроза при обычных терапевтических дозах представляется, однако, минимальным. Кроме того, если опасность развития латентной циррогенной гепатопатии хорошо документирована у взрослых, получавших метотрексат длительно, то у детей, леченных периодически но поводу лейкоза, она пока не подтверждена.
Альфа-метилдофа вызывает у взрослых острую или хроническую гепатопатию, иногда очень похожую на хронический активный гепатит. Редкость длительного назначения этого медикамента объясняет молчание педиатрической литературы по этому поводу.
Список медикаментов, способных вызывать цитолитические реакции, неограничен, и было бы напрасно приводить их исчерпывающее перечисление. В связи с этим следует помнить, что даже вещество, неизвестное как гепатотоксичное (например, папаверин), может в качестве исключения проявиться как таковое у отдельных индивидуумов, в зависимости от особенностей метаболизма, обусловленных генетически.
Гепатопатии с преобладанием стеатоза. Стеатоз представляет собой банальный феномен при большинстве токсических гепатитов, включающих некроз печеночных клеток, и является важным элементом диагноза. Он наблюдается постоянно при интоксикациях, связанных с ингибиторами синтеза белков, например четыреххлористым углеродом или различными цитостатическими медикаментами. Некоторые токсические вещества отличаются особенной способностью вызывать массивный стеатоз. К ним относятся тетрациклины, вызывающие подобное осложнение главным образом у женщин, во время беременности, при внутривенном введении больших доз. У детей следует соблюдать осторожность и при обычных дозировках, если имеется снижение почечного клиренса. Интоксикации витамином А могут вызвать у взрослых развитие цирроза печени со своеобразным перисинусоидальным стеатозом. Острый алкогольный гепатит, при котором иногда наблюдается значительный стеатоз, у детей и подростков не описан, хотя потребление алкоголя, случайное или намеренное, у них не исключается. Синдром Рея иногда имеет место при воздействии промышленных ядов (инсектицидов) или приеме таких медикаментов, как аспирин или тетрациклин, за счет их прямого или способствующего действия.
Гепатопатии с преобладанием холестатического компонента. Стероиды: норэтандролон, норэтистерон, метилтестерон, этинилэстрадиол и другие контрацептивные синтетические эстрогены вызывают внутрипеченочный холестаз с желтухой, зудом, лабораторными признаками задержки желчи. Некоторые, как норэтандролон (исключен из продажи), имеют постоянный холестатический эффект. Другие, как оральные контрацептивы, проявляют, холестатический эффект только у определенных лиц, вероятно, генетически предрасположенных, особенно у женщин, страдающих рецидивирующим холестазом беременных. Гистологические признаки холестаза неспецифические и не всегда изолированные: при оптической микроскопии могут; быть обнаружены центролобулярный некроз и ультраструктурные изменения митохондрий.
Производные фенотиазина, особенно хлорпромазин, имеют весьма вариабельный холестатический эффект у разных лиц. Холестаз скрытый, обнаруживаемый только лабораторно, и транзиторный очень часто наблюдается в начале лечения хлорпромазином. У некоторых больных, наоборот, продолжительное лечение способно вызвать картину билиарного цирроза печени без обратного развития при прекращении лечения. В этих случаях, кроме признаков холестаза, при гистологическом, исследовании может обнаруживаться воспалительная реакция и заметный некроз. Могут быть выявлены некоторые элементы анафилактического механизма как по клиническим, так и по гистологическим (присутствие эозинофилов) данным.
Среди других медикаментов, способных вызвать холестаз, некоторые мало используются в педиатрии (оральные антидиабетические препараты, аймалин, хлоротиазид), другие - относительно часто: нитрофураны, карбамазепин, диазепам, дифенилгидантоин, азатиоприн, эритромицин.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Алажилль Одьевр