Экспериментальные модели аутоиммунных заболеваний
Работу по созданию экспериментальных моделей аутоиммунных заболеваний можно разделить на три группы: 1-определенные линии животных, у которых наиболее часто развиваются «спонтанные» аутоиммунные заболевания; 2 - индукция аутоиммунного процесса путем введения антигена (обычно в смеси с адъювантом); 3 - аутоиммунизация в рамках РТПХ.
К генетическим факторам, контролирующим В-клеточную гиперреактивность и способность к продукции антител к ДНК, относят Ir-гены.
1. Наблюдения за мышами линии NZB показали, что картина их заболевания, в особенности гибридов NZB/NZW, напоминает СКВ. У мышей линии NZB через 3 месяца обычно вырабатываются антиэритроцитарные аутоантитела, которые приводят к развитию гемолитической анемии. Независимо от этого, появляются симптомы гломерулонефрита. Примерно у 10% животных обнаруживают васкулиты, у части мышей, пораженных СКВ, - антитела к ДНК. В течение 1-го года жизни усиливается пролиферация лимфоидной ткани, приблизительно у 20% животных преобладает картина злокачественной лимфомы.
У гибридов NZB/NZW аутоиммунные расстройства сопровождаются главным образом выработкой антинуклеарных факторов - антител к препаратам одно- и двуспиральной ДНК, другим элементам клеточного ядра (ко 2-му месяцу жизни). Несколько позже (между 3-м и 6-м месяцами) развивается нефрит, обусловленный иммунными комплексами.
Тот факт, что описанные нарушения встречаются у определенных линий животных, свидетельствует о влиянии генетических факторов. Выявление вируса, а также антител к вирусным антигенам можно объяснить трансплацентарным переносом инфекции от матери плоду.
Примечательны следующие данные:
- определенный тип иммунной системы - от нормального статуса до гиперреактивного (высокий уровень В-клеточного иммунного ответа после рождения);
- быстрая утрата Т-супрессорной активности и подавление механизмов естественной иммунологической толерантности (к 1-2-му месяцу);
- повышение титров аутоантител к 3-му месяцу: у мышей линии NZB к эритроцитам и лимфоцитам, у гибридов NZB/NZW к нуклеарным факторам; резкое переключение синтеза антител с IgM на IgG (у самок к 5-му, у самцов к 8-9-му месяцу) является признаком перехода от частичного дефицита Т-супрессоров к постоянному;
- нарастающее угнетение реакций клеточного иммунитета (ответ лимфоцитов на стимуляцию митогеном, РТПХ, реакция на трансплантат) к 8-му месяцу.
Установлено, что значительную роль в проявлении аутоиммунных расстройств играет снижение активности сывороточного тимического фактора: через 3 месяца он практически не выявляется.
Как и при клинической форме СКВ, определенное модулирующее значение имеют половые гормоны: кастрация самцов способствует усилению патологических признаков, введение тестостерона самкам приводит к ослаблению аутоиммунного процесса.
В вилочковой железе уменьшается количество эпителиальных клеток; ее структура становится сходной с периферическими лимфоидными органами. Во внутренних органах отмечают инфильтрацию лимфоцитами, вплоть до развития злокачественной пролиферации. Иммунные комплексы, прежде всего содержащие ДНК, а также состоящие из вирусных антигенов и РНК, могут обусловить нефрит. Его симптоматика более выражена при инфекции РН, чем ДНК-содержащими вирусами. Очевидно, усиление иммунного процесса связано с подобием генетических структур хозяина и возбудителя вирусной инфекции, что приводит к комплексному воздействию генетических факторов. Этим можно объяснить данные о нарушении становления или регуляции функции иммунной системы, в частности В-клеток, а также об участии Ir-генов. Несомненно, что главная рель в патогенезе аутоиммунных заболеваний принадлежит дефекту Т-клеточного звена иммунной системы. Механизм этих нарушений не вполне ясен: происходит ли снижение продукции и созревания Т-клеток или же аутоиммунные расстройства - это результат активной выработки антител к Т-лимфоцитам, пораженным вирусом? Возможно, что нарушения лимфоидной системы развиваются вследствие аномального антигенного стимула и/или вирусной инфекции. Данная экспериментальная модель по клиническим и иммунологическим показателям аналогична СКВ человека.
Особый интерес вызывает болезнь алеутских норок: гемолитическая анемия, подтвержденная положительной пробой Кумбса, нефрит, обусловленный иммунными комплексами. Считают, что заболевание обусловливает вирусная инфекция (вирусы С-типа).
Прочие аутоиммунные заболевания. У кроликов породы X развивается аутоиммунная гемолитическая анемия.
Lewis и соавт. сообщили о породе собак, выведенной путем близкородственного скрещивания, у которых наряду с антителами к ДНК и LE-клетками были обнаружены симптомы гемолитической анемии с положительной пробой Кумбса и нефрита аутоиммунной природы. В 6 % случаев регистрировали образование злокачественной лимфомы, у части животных вырабатывались антитела к антигену двухспиральной ДНК. Исследователи пришли к заключению, что главную роль играет С-вирус.
У лошадей также могут проявляться признаки аутоиммунной гемолитической анемии, гиперплазии лимфоидной ткани, гипергаммаглобулинемии и нефрита, обусловленного иммунными комплексами. Эти нарушения имеют вирусный генез.
Совсем иную картину наблюдают у кур, у которых в 80% случаев отмечают тиреоидит, обусловленный выработкой соответствующих аутоантител (ассоциация с тиреоидитом Хашимото человека). Предполагаемый вирусный агент до сих пор не обнаружен.
2. Использование стимулирующего эффекта адъювантов, главным образом адъюванта Фрейнда. В качестве антигена служит аутологичный или перекрестно реагирующий ксеногенный материал. Соблюдение соответствующих условий опыта позволяет воспроизвести гуморальную и/или клеточную сенсибилизацию с выраженными морфологическими изменениями пораженного органа. Прогрессирующий характер заболевания встречается лишь в исключительных случаях.
3. РТПХ. Если гибридам вводить лимфоциты животных одной из родительских линий, то они не будут восприниматься как абсолютно чужеродные, так как содержат сходные с реципиентом антигены. Однако поскольку клетки реципиента несут антигены другой родительской линии, то против них трансплантат становится иммунологически активным. Развивается выраженная реакция «трансплантат против хозяина». Сходные ситуации возникают в тех случаях, когда у реципиента нарушена способность к иммунному ответу и ему трансплантируют иммунокомпетентные клетки. Картина заболевания воспринимается как иммуноагрессия. Механизм нарушений сравним с активацией «запрещенного клона» или с дефектом иммунорегуляторной функции организма в связи с мутацией иммунокомпетентных клеток. Данная модель интересна тем, что с помощью выраженной Т-клеточной стимуляции путем усиления хелперной активности можно вызвать продукцию аутоантител Таким образом, налицо сочетание алло- и аутоиммунной агрессии. Вызывает удивление факт, что органы и системы, которые у человека относительно часто подвержены аутоиммунному процессу, при РТПХ остаются интактными.
К генетическим факторам, контролирующим В-клеточную гиперреактивность и способность к продукции антител к ДНК, относят Ir-гены.
1. Наблюдения за мышами линии NZB показали, что картина их заболевания, в особенности гибридов NZB/NZW, напоминает СКВ. У мышей линии NZB через 3 месяца обычно вырабатываются антиэритроцитарные аутоантитела, которые приводят к развитию гемолитической анемии. Независимо от этого, появляются симптомы гломерулонефрита. Примерно у 10% животных обнаруживают васкулиты, у части мышей, пораженных СКВ, - антитела к ДНК. В течение 1-го года жизни усиливается пролиферация лимфоидной ткани, приблизительно у 20% животных преобладает картина злокачественной лимфомы.
У гибридов NZB/NZW аутоиммунные расстройства сопровождаются главным образом выработкой антинуклеарных факторов - антител к препаратам одно- и двуспиральной ДНК, другим элементам клеточного ядра (ко 2-му месяцу жизни). Несколько позже (между 3-м и 6-м месяцами) развивается нефрит, обусловленный иммунными комплексами.
Тот факт, что описанные нарушения встречаются у определенных линий животных, свидетельствует о влиянии генетических факторов. Выявление вируса, а также антител к вирусным антигенам можно объяснить трансплацентарным переносом инфекции от матери плоду.
Примечательны следующие данные:
- определенный тип иммунной системы - от нормального статуса до гиперреактивного (высокий уровень В-клеточного иммунного ответа после рождения);
- быстрая утрата Т-супрессорной активности и подавление механизмов естественной иммунологической толерантности (к 1-2-му месяцу);
- повышение титров аутоантител к 3-му месяцу: у мышей линии NZB к эритроцитам и лимфоцитам, у гибридов NZB/NZW к нуклеарным факторам; резкое переключение синтеза антител с IgM на IgG (у самок к 5-му, у самцов к 8-9-му месяцу) является признаком перехода от частичного дефицита Т-супрессоров к постоянному;
- нарастающее угнетение реакций клеточного иммунитета (ответ лимфоцитов на стимуляцию митогеном, РТПХ, реакция на трансплантат) к 8-му месяцу.
Установлено, что значительную роль в проявлении аутоиммунных расстройств играет снижение активности сывороточного тимического фактора: через 3 месяца он практически не выявляется.
Как и при клинической форме СКВ, определенное модулирующее значение имеют половые гормоны: кастрация самцов способствует усилению патологических признаков, введение тестостерона самкам приводит к ослаблению аутоиммунного процесса.
В вилочковой железе уменьшается количество эпителиальных клеток; ее структура становится сходной с периферическими лимфоидными органами. Во внутренних органах отмечают инфильтрацию лимфоцитами, вплоть до развития злокачественной пролиферации. Иммунные комплексы, прежде всего содержащие ДНК, а также состоящие из вирусных антигенов и РНК, могут обусловить нефрит. Его симптоматика более выражена при инфекции РН, чем ДНК-содержащими вирусами. Очевидно, усиление иммунного процесса связано с подобием генетических структур хозяина и возбудителя вирусной инфекции, что приводит к комплексному воздействию генетических факторов. Этим можно объяснить данные о нарушении становления или регуляции функции иммунной системы, в частности В-клеток, а также об участии Ir-генов. Несомненно, что главная рель в патогенезе аутоиммунных заболеваний принадлежит дефекту Т-клеточного звена иммунной системы. Механизм этих нарушений не вполне ясен: происходит ли снижение продукции и созревания Т-клеток или же аутоиммунные расстройства - это результат активной выработки антител к Т-лимфоцитам, пораженным вирусом? Возможно, что нарушения лимфоидной системы развиваются вследствие аномального антигенного стимула и/или вирусной инфекции. Данная экспериментальная модель по клиническим и иммунологическим показателям аналогична СКВ человека.
Особый интерес вызывает болезнь алеутских норок: гемолитическая анемия, подтвержденная положительной пробой Кумбса, нефрит, обусловленный иммунными комплексами. Считают, что заболевание обусловливает вирусная инфекция (вирусы С-типа).
Прочие аутоиммунные заболевания. У кроликов породы X развивается аутоиммунная гемолитическая анемия.
Lewis и соавт. сообщили о породе собак, выведенной путем близкородственного скрещивания, у которых наряду с антителами к ДНК и LE-клетками были обнаружены симптомы гемолитической анемии с положительной пробой Кумбса и нефрита аутоиммунной природы. В 6 % случаев регистрировали образование злокачественной лимфомы, у части животных вырабатывались антитела к антигену двухспиральной ДНК. Исследователи пришли к заключению, что главную роль играет С-вирус.
У лошадей также могут проявляться признаки аутоиммунной гемолитической анемии, гиперплазии лимфоидной ткани, гипергаммаглобулинемии и нефрита, обусловленного иммунными комплексами. Эти нарушения имеют вирусный генез.
Совсем иную картину наблюдают у кур, у которых в 80% случаев отмечают тиреоидит, обусловленный выработкой соответствующих аутоантител (ассоциация с тиреоидитом Хашимото человека). Предполагаемый вирусный агент до сих пор не обнаружен.
2. Использование стимулирующего эффекта адъювантов, главным образом адъюванта Фрейнда. В качестве антигена служит аутологичный или перекрестно реагирующий ксеногенный материал. Соблюдение соответствующих условий опыта позволяет воспроизвести гуморальную и/или клеточную сенсибилизацию с выраженными морфологическими изменениями пораженного органа. Прогрессирующий характер заболевания встречается лишь в исключительных случаях.
3. РТПХ. Если гибридам вводить лимфоциты животных одной из родительских линий, то они не будут восприниматься как абсолютно чужеродные, так как содержат сходные с реципиентом антигены. Однако поскольку клетки реципиента несут антигены другой родительской линии, то против них трансплантат становится иммунологически активным. Развивается выраженная реакция «трансплантат против хозяина». Сходные ситуации возникают в тех случаях, когда у реципиента нарушена способность к иммунному ответу и ему трансплантируют иммунокомпетентные клетки. Картина заболевания воспринимается как иммуноагрессия. Механизм нарушений сравним с активацией «запрещенного клона» или с дефектом иммунорегуляторной функции организма в связи с мутацией иммунокомпетентных клеток. Данная модель интересна тем, что с помощью выраженной Т-клеточной стимуляции путем усиления хелперной активности можно вызвать продукцию аутоантител Таким образом, налицо сочетание алло- и аутоиммунной агрессии. Вызывает удивление факт, что органы и системы, которые у человека относительно часто подвержены аутоиммунному процессу, при РТПХ остаются интактными.