Применение противостолбнячной сыворотки

Проблема качества столбнячного антитоксина. В 30-40-х годах прошлого века специальное внимание исследователей было привлечено к проблеме так называемого "авидитета" (сродства) антитоксических, в том числе и противостолбнячной, сывороток. Эта проблема возникла после того, как было отмечено, что антитоксические сыворотки различного происхождения, но содержащие одинаковое количество антитоксических единиц, могут обладать неодинаковыми превентивными свойствами, по-разному относятся к токсину в условиях in vitro, так что степень и прочность связывания токсина (которая может быть определена по степени высвобождения токсина при добавлении к смеси анатоксина) оказываются у разных сывороток различными. В настоящее время в связи с общим улучшением вакцинного дела, производства антитоксинов, стандартизации применяемых методов исследования, а главное, очистки антитоксинов, вопрос об авидности противостолбнячной сыворотки в значительной мере утратил свою остроту.

Однако проблема качества противостолбнячной сыворотки в целом не потеряла своего значения прежде всего в связи с антигенными свойствами антитоксина. Будучи белком, антитоксин при введении в организм с профилактической целью или при лечении столбняка вызывает, как уже указывалось, образование антител. Именно этот механизм лежит в основе сенсибилизации организма к сыворотке, появлении в ряде случаев сывороточной болезни или других анафилактических реакций, ускоренной элиминации антитоксина из организма и пр.

Мы не будем касаться сывороточных осложнений при лечении столбняка. Этому вопросу посвящена большая клиническая и экспериментальная литература. Меры борьбы с этими осложнениями общеизвестны и не носят специфического для столбняка характера. Более целесообразно обратить внимание на некоторые другие аспекты проблемы, связанные с эффективностью действия столбнячного антитоксина.

В исследованиях, проведенных нами совместно с Л. А. Певницким и Л. Н. Фонталиным, были получены данные, позволившие прийти к заключению, что антитела, возникающие при введении антитоксина в организм (так называемые антитела второго порядка), не являются истинными антителами, поскольку они не являются антителами к специфической (антитоксической) группировке иммунного белка, осуществляющей связывание токсина; они представляют собой обычные антитела к чужеродному белку. Этот факт понятен и с общебиологической точки зрения, поскольку образование истинного антитоксина делало бы невозможным создание активного иммунитета при иммунизации организма анатоксином. Вместе с тем он подтверждает существующие представления о том, что антитоксин содержит в себе функционально различные группировки: собственно антитоксическую и антигенную, вызывающую образование антитела.

Однако оказалось, что хотя вторичные антитела и не являются истинными антитоксинами, тем не менее при их соединении с антитоксином последний теряет свои антитоксические свойства, т. е. его антитоксическая группировка либо не связывает токсин, либо, уже связав, теряет способность его удерживать при воздействии вторичного антитела. Этот последний процесс имеет место в том случае, если связь между токсином и антитоксином еще не упрочилась (при малой экспозиции комплекса).

Изложенные данные заслуживают внимания не только в теоретическом, но и в практическом плане, поскольку: 1) нередко противостолбнячную сыворотку вводят в уже сенсибилизированный к ней организм (причем сенсибилизация организма могла произойти вследствие введения и другой антитоксической сыворотки того же вида) и 2) уже сразу после введения сыворотки в организме начинают вырабатываться к ней антитела.

Показано, что у сенсибилизированных индивидуумов антитоксин, введенный с лечебной целью, быстрее разрушается и выводится из организма. Описан показательный случай неэффективности противостолбнячной сыворотки при вторичном ее применении с профилактической и лечебной целью. Неэффективность антитоксина при его повторном введении может быть обусловлена не только относительно быстрым его выведением, но и нарушением его антитоксических способностей вследствие действия вторичных антител.

Во избежание анафилактических осложнений и с целью сохранения эффективности действия антитоксина при повторных инъекциях можно использовать несколько способов. Один из них, предложенный Ramon и специально изученный Regamey, заключается в применении сывороток другого вида при повторных инъекциях. Этот способ вполне применим в силу того, что вторичные антитела не являются истинными антитоксинами и, как показывают опыты с перекрестными реакциями, антитела к антитоксину одного вида животных не оказывают влияния на антитоксин другого вида животного, хотя Regamey допускает такую возможность и, согласно его данным, она в какой-то степени проявляется. Этот способ был испытан и на практике. Однако такой метод не решает проблемы сенсибилизации организма к чужеродному белку. Были использованы и другие попытки повышения эффективности антитоксина в условиях существующей или развивающейся сенсибилизации к нему организма. Имеются указания на целесообразность применения больших и часто вводимых количеств той же сыворотки с целью создания избытка антитоксина в организме, несмотря на его постоянное связывание вторичными антителами. Однако этот метод связан с опасностью анафилактических осложнений, не говоря уже о его дороговизне.
 
Более приемлемым в этом отношении является использование гомологичной сыворотки. Еще Behring показал, что кроличий антитоксин циркулирует в крови у кролика значительно дольше, чем лошадиный, и Behring даже полагал, что пассивный иммунитет, воспроизводимый гомологичным антитоксином, может быть подобен активному. Применение человеческой антисыворотки, а в последнее время очищенного иммунного глобулина значительно уменьшило и даже практически сняло опасность сывороточной болезни и обеспечило более длительное сохранение антитоксина в крови реципиента, чем при применении лошадиного антитоксина. Хотя гомологичный антитоксин и не лишен полностью антигенных свойств, тем не менее применение очищенного глобулина может удовлетворить требованиям максимального уменьшения антигенности антитоксина и неблагоприятного влияния чужеродного белка на организм.

Однако в целом проблема повышения эффективности действия антитоксина этим путем не решена. В экспериментах на кроликах Stirnemann и Buchler показали, что введение иммунной гомологичной плазмы значительно удлиняет продолжительность циркуляции антитоксина в крови у выздоровевших животных, но, так же как гетерологичный антитоксин, не оказывает выраженного терапевтического эффекта при уже развившемся столбняке, даже при применении больших доз антитоксина. По данным Nation, Pierce, Adler и др. и Ellis, при применении человеческого антитоксина при лечении столбняка летальность составила 30-32%. Хотя это относительно хороший показатель, но, как было видно из приведенных данных, некоторые авторы добились еще более низкой летальности при применении лошадиного антитоксина в комплексной терапии столбняка. Вряд ли можно ожидать высокой эффективности антитоксина, представляющего собой глобулин, если учесть физико-химические свойства последнего, размеры и конфигурацию его молекулы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гомологичный антитоксин также плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, как и гетерологичный антитоксин.

Из сказанного понятно, какого большого внимания заслуживают поиски препаратов антитоксина, не обладающего антигенными свойствами. Действительно, если в молекуле иммунного глобулина антитоксическая и антигенная детерминанты существуют раздельно, представляется принципиально возможным выделение той части молекулы, которая несет лишь антитоксическую детерминанту. Уже очистка иммунного глобулина с частичным его перевариванием, при котором сохраняется не менее 2/3-1/2 молекулы, значительно снизила анафилактические свойства антитоксина и увеличила скорость его всасывания в кровь. Сравнение действия сывороток, очищенных обычным методом диализа и при помощи ферментативного переваривания, показало значительно большую эффективность последних в условиях уже развившегося экспериментального столбняка. При этом оказалось, что частично расщепленный антитоксин лучше проникает в ткань головного мозга, чем нативный. Более глубокое переваривание иммунного глобулина с помощью кристаллического папаина и его расщепление на три части показали возможность выделения частей глобулина, обладающих преимущественно либо антигенными, либо специфическими свойствами.

Не будет преувеличением сказать, что если бы оказалось возможным создать подобным или синтетическим путем препараты антитоксина, не обладающие антигенными свойствами, открылись бы принципиально новые перспективы для теоретической и практической иммунологии. Коренным образом изменилось бы отношение к пассивной иммунизации. Но главное - возможно, что антитоксин стал бы истинным лечебным средством, так как благодаря малым размерам молекулы и изменению ее конфигурации он мог бы быстро всасываться, проникать в различные ткани, в очаг токсинообразования, в невральные пути и в центральную нервную систему.

Применение антитоксина с низким молекулярным весом и видоизмененной конфигурацией молекулы могло бы стать основой для разработки более эффективной, специфической терапии столбняка. Теперь вновь возникла бы проблема количества вводимого антитоксина. Однако она была бы теоретически полностью обоснованной, так как уровень антитоксина в крови действительно влиял бы на его концентрацию в тканях. Вероятно, такой антитоксин быстрее и выводился бы из организма, и необходимо было либо поддерживать его концентрацию повторными введениями (в данном случае они были бы оправданы и не давали бы осложнений) или изыскать возможности "утяжеления" антитоксина такими веществами, которые не препятствовали бы его проникновению в ткани. Однако, возможно, отпала бы необходимость и в длительном поддержании высокого уровня антитоксина в крови.

Пока все эти задачи еще не решены, необходимо принимать во внимание, что после лечения столбняка с применением противостолбнячной сыворотки, как и после одной пассивной иммунизации, организм сенсибилизирован к сыворотке. Кроме того, иммунитет к столбняку после перенесенного заболевания не возникает, и известны многие случаи повторного и даже многократного заболевания столбняком. Поэтому при лечении столбняка, так же как и при пассивной профилактике, необходимо провести активную иммунизацию организма анатоксином. Активную иммунизацию больных столбняком целесообразно начинать к концу лечения.
 
До недавнего времени оставался спорным вопрос об эффективности активной иммунизации при наличии в организме введенного антитоксина в связи с тем, что некоторые авторы указывали на торможение развития активного иммунитета в этих условиях. Как показали специально проведенные нами в этом плане исследования, благодаря тому, что возникающие в организме антитела после введения антитоксина не являются истинными антитоксинами, активная иммунизация сенсибилизированного к противостолбнячной сыворотке организма осуществляется вполне успешно.

Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец
Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Георгий Крыжановский