Лекарство в качестве патогенного агента
«DOSIS SOLA FACIT VENENUM» - этот афоризм, высказанный еще Парацельсом, до сих пор не утратил своего смысла и значения. И, действительно, лечение лекарственными веществами никогда не застраховано от побочных и токсических эффектов. Эта, всегда существующая опасность не может, конечно, заставить нас отказаться от применения лекарств, но требует хорошего изучения токсикологии лекарств и готовности предотвращать и лечить наступившие побочные и токсические явления в результате применения лекарственных веществ.
Определенная доза или концентрация данного лекарства вызывает в соответствующей биологической системе количественно измеримый эффект. Известно старое правило Арндта Шульца, что малые дозы возбуждают деятельность живых элементов, средние усиливают ее, большие угнетают и очень большие парализуют эту деятельность.
Необходимо подчеркнуть, что особенно малые дозы данного лекарства могут стимулировать только определенные «триггерные» зоны в клетках, к которым фармакологический агент обладает особенным аффинитетом. Выборочное стимулирование «триггерной» зоны в дальнейшем становится причиной независящего от действия лекарства вовлечения целой цепи последовательно связанных процессов. При применении более высоких доз лекарства взаимодействие его молекул в достаточной степени с молекулами рецепторов вне «триггерной» зоны может стать причиной возникновения другого типа эффектов.
Доза является существенным параметром лекарств и в зависимости от нее самые обыкновенные продукты могут стать ядами. Конечно, не следует забывать состояние организма в момент приема лекарства, пути введения лекарства в организм и т. д.
Взаимоотношения между дозой и реакцией можно исследовать на молекулярном, клеточном или органном уровне, в целом организме или в целой популяции индивидов.
Особенно удачным для количественного исследования лекарственного эффекта в популяции биологических объектов (клетки, ткани, индивидуальный организм) является метод всего или ничего. Различные количества данного лекарства назначают определенному числу индивидов и определяют частоту возникновения под воздействием данной дозы определенного, фиксированного эффекта все или ничего, т. е. есть эффект или нет эффекта (например, анестезия, конвульсия, смерть).
Здесь следует учитывать большие индивидуальные различия. Вот почему исследование необходимо проводить по возможности на больших популяциях биологических объектов.
Сила действия данного лекарства очень важна для исследователя, который интересуется зависимостью между химической структурой и фармакологическим действием. Этот показатель, однако, сам по себе не имеет большого значения для клинициста. Самым важным качеством, которое определяется в каком-либо лекарстве, не является сила его действия, а эффективность безопасной дозы. «Идеальное» лекарство должно было бы отличаться большой разницей между терапевтической и токсической дозой. Отношение ТД50/ЕД50 (или чаще у подопытных животных ЛД50/ЕД5о) называют терапевтическим индексом. Низкая ЕД50 характеризует сильно действующее лекарство. Но если у этого лекарства и ТД50 низкое, то оно отнюдь не безопасно. Иногда, однако, приходится применять лекарства с низким терапевтическим индексом. В таких случаях нужно хорошо оценить, какова польза от этого лекарства и каким будет риск при его применении. Таков случай с глюкозидами наперстянки и опиевыми анальгетиками, у которых нет особенно выгодного терапевтического индекса. Ряд исследований (включительно и ЭЭГ) дали основание предложить одно из самых активных веществ исследованной серии химических производных мета-толилкарбамид (МТК) для клинического испытания при некоторых формах эпилепсии, спастических состояниях центрального происхождения и др.
Терапевтический индекс сам по себе, однако, еще недостаточен для действительной оценки относительной безопасности лекарства. При сравнении доз двух наркотических лекарств А и В может оказаться, что дозы, вызывающие наркоз (ND50), и дозы, вызывающие смерть (ЛД50), у обоих лекарств одинаковы и, несмотря на это, относительная безопасность этих соединений различна. В отношении, например, лекарства А, может оказаться, что доза, наркотизирующая 95% индивидов, убивает 2%, а доза, наркотизирующая 99% индивидов, убивает 7,5%, тогда как доза лекарства В, наркотизирующая 99% индивидов, все еще меньше той дозы, которая может стать причиной смерти, даже только на 1 %. Очевидно, несмотря на одинаковые ЕД50 и ЛД50, т. е. несмотря на одинаковые терапевтические индексы, лекарство В менее опасно, чем лекарство А.
Следует отметить и то обстоятельство, что при изменении дозы, соотв. концентрации лекарства, изменяются не только эффекты, но определенный эффект достигается с различной скоростью.
С фармакологической точки зрения каждое лекарство имеет свой собственный диапазон дозы, отсутствие эффекта, терапевтические эффекты, токсические эффекты и летальные эффекты. Таким образом доза является основным моментом превращения какого-либо лекарства из индифферентного химического вещества в терапевтическое или в ядовитое для организма вещество. Дозовый режим в основных линиях состоит из нескольких изменяющихся моментов:
1) вес или объем вещества при каждом введении,
2) промежутки времени при повторных введениях или скорость постоянного введения,
3) общая продолжительность времени введения.
Большинство центрально действующих лекарств обладают эффектами, зависящими от дозы, т. е. при повышении дозы наступают более сильные эффекты. Примером эффекта дозового режима можно привести угнетающие эффекты орально вводимого барбитала у здоровых обезьян. Так, при дозе 20 мг на кг веса у обезьян наблюдается незначительное угнетение, а доза 200 мг на кг веса вызывает сильно выраженную депрессию, длящуюся долго. Концентрация в плазме также явно зависит от дозы. С другой стороны, кривая эффекта некоторых депрессантов на центральную нервную систему достигает плато. Это наблюдается, например, при применении хлордиазепоксида, дозы которого до 75 мг на кг веса при пероральном приеме показывают выраженную зависимость между дозой и эффектом, а доза 100 мг на кг веса по эффекту вполне напоминает эффект дозы 75 мг на кг веса.
Обычно хорошо выраженный определенный лекарственный эффект зависит от динамики изменений концентрации лекарства в плазме крови или в тканях. В тех случаях, когда фармакологическая или токсическая реакция находится в прямой зависимости от концентрации лекарства в плазме крови или тканях, можно думать, что лекарство является непосредственным активным агентом. Если, однако, нет совпадения между установленными концентрациями лекарства в крови (или в тканях) и фармакологической (или токсической) реакцией, весьма вероятно, что эффект опосредован каким-нибудь метаболитом лекарства. Типичным примером этого является отравление метанолом. Непосредственно после поглощения этого алкоголя развивается легкая форма опьянения (непосредственное воздействие метанола). Тяжелые токсические симптомы, однако, появляются лишь через 836 часов после этого (в результате действия продуктов метаболизма метилового алкоголя формальдегида и муравьиной кислоты).
Токсические симптомы при некоторых лекарствах наступают после их длительного применения. Таков случай с сердечными глюкозидами, которые после продолжительного приема вызывают экстрасистолии и другие нарушения сердечного ритма, причем может наступить даже прекращение сердечной деятельности. Другим примером могут послужить экстрапирамидные явления, наблюдаемые у людей, продолжительное время леченных нейролептиками.
Определенная доза или концентрация данного лекарства вызывает в соответствующей биологической системе количественно измеримый эффект. Известно старое правило Арндта Шульца, что малые дозы возбуждают деятельность живых элементов, средние усиливают ее, большие угнетают и очень большие парализуют эту деятельность.
Необходимо подчеркнуть, что особенно малые дозы данного лекарства могут стимулировать только определенные «триггерные» зоны в клетках, к которым фармакологический агент обладает особенным аффинитетом. Выборочное стимулирование «триггерной» зоны в дальнейшем становится причиной независящего от действия лекарства вовлечения целой цепи последовательно связанных процессов. При применении более высоких доз лекарства взаимодействие его молекул в достаточной степени с молекулами рецепторов вне «триггерной» зоны может стать причиной возникновения другого типа эффектов.
Доза является существенным параметром лекарств и в зависимости от нее самые обыкновенные продукты могут стать ядами. Конечно, не следует забывать состояние организма в момент приема лекарства, пути введения лекарства в организм и т. д.
Взаимоотношения между дозой и реакцией можно исследовать на молекулярном, клеточном или органном уровне, в целом организме или в целой популяции индивидов.
Особенно удачным для количественного исследования лекарственного эффекта в популяции биологических объектов (клетки, ткани, индивидуальный организм) является метод всего или ничего. Различные количества данного лекарства назначают определенному числу индивидов и определяют частоту возникновения под воздействием данной дозы определенного, фиксированного эффекта все или ничего, т. е. есть эффект или нет эффекта (например, анестезия, конвульсия, смерть).
Здесь следует учитывать большие индивидуальные различия. Вот почему исследование необходимо проводить по возможности на больших популяциях биологических объектов.
Сила действия данного лекарства очень важна для исследователя, который интересуется зависимостью между химической структурой и фармакологическим действием. Этот показатель, однако, сам по себе не имеет большого значения для клинициста. Самым важным качеством, которое определяется в каком-либо лекарстве, не является сила его действия, а эффективность безопасной дозы. «Идеальное» лекарство должно было бы отличаться большой разницей между терапевтической и токсической дозой. Отношение ТД50/ЕД50 (или чаще у подопытных животных ЛД50/ЕД5о) называют терапевтическим индексом. Низкая ЕД50 характеризует сильно действующее лекарство. Но если у этого лекарства и ТД50 низкое, то оно отнюдь не безопасно. Иногда, однако, приходится применять лекарства с низким терапевтическим индексом. В таких случаях нужно хорошо оценить, какова польза от этого лекарства и каким будет риск при его применении. Таков случай с глюкозидами наперстянки и опиевыми анальгетиками, у которых нет особенно выгодного терапевтического индекса. Ряд исследований (включительно и ЭЭГ) дали основание предложить одно из самых активных веществ исследованной серии химических производных мета-толилкарбамид (МТК) для клинического испытания при некоторых формах эпилепсии, спастических состояниях центрального происхождения и др.
Терапевтический индекс сам по себе, однако, еще недостаточен для действительной оценки относительной безопасности лекарства. При сравнении доз двух наркотических лекарств А и В может оказаться, что дозы, вызывающие наркоз (ND50), и дозы, вызывающие смерть (ЛД50), у обоих лекарств одинаковы и, несмотря на это, относительная безопасность этих соединений различна. В отношении, например, лекарства А, может оказаться, что доза, наркотизирующая 95% индивидов, убивает 2%, а доза, наркотизирующая 99% индивидов, убивает 7,5%, тогда как доза лекарства В, наркотизирующая 99% индивидов, все еще меньше той дозы, которая может стать причиной смерти, даже только на 1 %. Очевидно, несмотря на одинаковые ЕД50 и ЛД50, т. е. несмотря на одинаковые терапевтические индексы, лекарство В менее опасно, чем лекарство А.
Следует отметить и то обстоятельство, что при изменении дозы, соотв. концентрации лекарства, изменяются не только эффекты, но определенный эффект достигается с различной скоростью.
С фармакологической точки зрения каждое лекарство имеет свой собственный диапазон дозы, отсутствие эффекта, терапевтические эффекты, токсические эффекты и летальные эффекты. Таким образом доза является основным моментом превращения какого-либо лекарства из индифферентного химического вещества в терапевтическое или в ядовитое для организма вещество. Дозовый режим в основных линиях состоит из нескольких изменяющихся моментов:
1) вес или объем вещества при каждом введении,
2) промежутки времени при повторных введениях или скорость постоянного введения,
3) общая продолжительность времени введения.
Большинство центрально действующих лекарств обладают эффектами, зависящими от дозы, т. е. при повышении дозы наступают более сильные эффекты. Примером эффекта дозового режима можно привести угнетающие эффекты орально вводимого барбитала у здоровых обезьян. Так, при дозе 20 мг на кг веса у обезьян наблюдается незначительное угнетение, а доза 200 мг на кг веса вызывает сильно выраженную депрессию, длящуюся долго. Концентрация в плазме также явно зависит от дозы. С другой стороны, кривая эффекта некоторых депрессантов на центральную нервную систему достигает плато. Это наблюдается, например, при применении хлордиазепоксида, дозы которого до 75 мг на кг веса при пероральном приеме показывают выраженную зависимость между дозой и эффектом, а доза 100 мг на кг веса по эффекту вполне напоминает эффект дозы 75 мг на кг веса.
Обычно хорошо выраженный определенный лекарственный эффект зависит от динамики изменений концентрации лекарства в плазме крови или в тканях. В тех случаях, когда фармакологическая или токсическая реакция находится в прямой зависимости от концентрации лекарства в плазме крови или тканях, можно думать, что лекарство является непосредственным активным агентом. Если, однако, нет совпадения между установленными концентрациями лекарства в крови (или в тканях) и фармакологической (или токсической) реакцией, весьма вероятно, что эффект опосредован каким-нибудь метаболитом лекарства. Типичным примером этого является отравление метанолом. Непосредственно после поглощения этого алкоголя развивается легкая форма опьянения (непосредственное воздействие метанола). Тяжелые токсические симптомы, однако, появляются лишь через 836 часов после этого (в результате действия продуктов метаболизма метилового алкоголя формальдегида и муравьиной кислоты).
Токсические симптомы при некоторых лекарствах наступают после их длительного применения. Таков случай с сердечными глюкозидами, которые после продолжительного приема вызывают экстрасистолии и другие нарушения сердечного ритма, причем может наступить даже прекращение сердечной деятельности. Другим примером могут послужить экстрапирамидные явления, наблюдаемые у людей, продолжительное время леченных нейролептиками.