Лекарственный зоб и микседема
За последние десятилетия в результате многочисленных исследований был открыт ряд химических соединений, вступающих во взаимодействие с отдельными этапами биосинтеза тиреоидных гормонов; эти соединения могут снизить секрецию гормонов в той или иной степени и вызвать морфологические изменения в железе, выраженные прежде всего в ее гиперплазии (струмогенез). Такие соединения встречаются в некоторых естественных источниках питания (естественные струмогены), а некоторые из них используются также в промышленности и терапии» Степень струмогенного действия тех или иных веществ, применяемых для лечения различных заболеваний, неодинакова. Некоторые из наиболее сильно действующих, струмогенных субстанций заняли определенное место в терапии тиреотоксикоза. Большинство остальных лекарственных средств имеют незначительное струмогенное действие, проявляющееся либо при очень продолжительном и интенсивном применении, либо при наличии некоторых индивидуальных предпосылок. Поскольку механизм лекарственного струмогенеза связан с угнетением тиреоидной секреции, что в некоторых случаях приводит к клинически выраженной микседеме, оба эндокринных синдрома будут рассмотрены вместе.
Этиология и патогенез. Практически наиболее важные из лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию щитовидной железы, по механизму тиреостатического действия относятся к двум основным группам: одна, группа тионамидов и вторая, представленная тиоцианатом.
К тионамидам принадлежат такие важные для терапии соединения как тиомочевина, тиоурацил и меркаптоимидеазолы, тиреостатическим действием которых пользуются для подавления повышенной функции щитовидной железы при тиреотоксикозе. Эти соединения блокируют синтез тиреоидных гормонов, препятствуя связыванию йода в органической форме (йодирование тирозина, монойодтирозина в дийодтирозин) и образование йодтиронинов (трийодтиронин и тироксин) из йодированных молекул тирозина. Последний этап биосинтеза гормонов чувствительнее в отношении действия тионамидов, в то время как йодирование тирозина наиболее устойчиво. Механизм осуществления этого эффекта тионамидами еще не вполне выяснен; по всей вероятности, основное значение имеет угнетение тиреоидной пероксидазы. Струмогенный эффект угнетается тиреоидными гормонами. Йодиты не противодействуют антитиреоидной активности тионамидов, но могут уменьшить гиперплазию железы, так как при неполной блокаде гормонального биосинтеза они способствуют образованию тироксина. Имеются некоторые не вполне достоверные указания на то, что тиоурацил потенцирует эффект данной дозы тиреотропного гормона на щитовидную железу. В свою очередь ТТГ значительно снижает концентрацию тиреостатика в железе и усиливает превращение его в сульфатные соединения.
Тионамиды принимают участие в обмене йода и вне щитовидной железы. Например, пропилтиоурацил, в особенности если дозы велики, вызывает значительное увеличение почечного клиренса в отношении йодидов, уменьшая таким образом их количество в организме. Кроме того тионамиды оказывают влияние и на расщепление тиреоидных гормонов на периферии, что отражается на их обменном эффекте. In vitro доказано угнетение превращения тироксина в трийодтиронин под влиянием метилтиоурацила.
Подобным механизмом действия обладают и другие лекарственные средства с аминогетероциклической структурой (сульфаниламиды - 20; 89; парааминосалициловая и парааминобензойная кислоты - 82, 59; сульфанилмочевинные препараты - 37, 70) и некоторые полифенолы (например, резорцин - 38). В отношении некоторых из них отмечаются известные различия, которыми, может быть, и объясняется их более слабый струмогенный эффект. Например, сульфаниламиды не понижают пероксидазную активность и редокспотенциал тиреоидных клеток; йодиды не уменьшают, а даже увеличивают гиперплазию щитовидной железы у крыс после введения сульфаниламидов, потенцируя ингибирующий эффект последних более чем в 1000 раз, не меняя таким образом последовательности, в которой нарушаются этапы биосинтеза. Парааминосалициловая кислота и сульфанилмочевинные препараты ингибируют поглощение йода щитовидной железой, так что механизм их струмогенного эффекта, по всей вероятности, сложнее. Ингибирующее действие в частности толбутамида (растинона) слабее и менее постоянно даже при более продолжительном применении доз, используемых для лечения сахарного диабета.
Соединения группы тиоцианата подавляют поглощение йода щитовидной железой, не оказывая, однако, влияния на дальнейшие этапы биосинтеза гормоногенеза. Тиоцианат скапливается в небольших количествах в тиреоидной ткани; его концентрация здесь увеличивается под влиянием ТТГ. Он не полностью блокирует возможность проникания йодидов в железу, вследствие чего биосинтез тиреоидных гормонов продолжается, но слабее. Его струмогенному действию препятствует применение йодидов. Это говорит о том, что тиоцианат проявляет конкурирующее действие в отношении активного механизма концентрации йодидов в тиреоидной ткани, по всей вероятности, в связи с некоторым физико-химическим сходством между их ионными состояниями» Аналогичным является и механизм действия других анионов с подобными качествами, как, например, перхлората калия, применяемого в эндокринологии для лечения тиреотоксикоза, но главным образом для выявления возможно существующей блокады биосинтеза тиреоидных гормонов (перхлоратный тест - 13).
Струмогенный эффект могут оказать и другие лекарственные средства при иных механизмах действия. Особенно интересно струмогенное действие соединений йода. В то время как увеличение щитовидной железы в связи с дефицитом йода, наблюдающееся в широких масштабах в эндемических районах, сравнительно легко объясняется недостатком материала для синтеза тиреоидных гормонов, труднее истолковать появление зоба с гипотиреоидизмом или без него при нагрузке соединениями йода. По сути дела, биосинтез йодтиронинов протекает наиболее физиологично тогда, когда приток йода в организм находится в определенных оптимальных границах. Резкая нагрузка йодом приводит к значительному повышению уровня йодидов в плазме крови и угнетает включение этого элемента в органическую основу тиреоидных гормонов (эффект Wolff-Chaikoff – 132). Параллельно с этим наступают и качественные изменения в процессах йодирования в щитовидной железе, обусловливающие уменьшение количества активных тиреоидных гормонов. Этот блокирующий гормональный синтез эффект особенно выражен при состояниях тиреоидной гиперфункции и используется в лечебном комплексе тиреотоксикоза. Однако острая йодная блокада щитовидной железы через некоторое время самопроизвольно прекращается, несмотря на продолжение введения высоких доз йодидов, вследствие адаптации к ним железы, как выражение уменьшения емкости ее транспортного механизма; таким образом концентрация йодидов в железе оказывается недостаточной для поддерживания блокады их органификации. Было установлено, что и хронический прием больших доз йода вызывает некоторую блокаду гормонального синтеза подобно блокаде при остром эффекте Wolff-Chaikoff. В литературе, в особенности в последнее время, описаны десятки наблюдений над зобом с микседемой и без нее в результате такого торможения при продолжительном приеме препаратов с высоким содержанием йода, даже после бронхографии. Опыты на животных показали, что бром также оказывает влияние на метаболизм йода и может при продолжительном применении вызвать гиперплазию щитовидной железы.
Описана блокада тиреоидного гормоносинтеза с гиперплазией железы при недостаточно выясненном патогенетическом механизме после продолжительного лечения анемии хлористым кобальтом, а также и после хронического приема больными ревматоидным артритом фенилбутазона. Известно, что салицилаты снижают концентрацию связанного белками йода, путем смещения тиреоидных гормонов из их связи со специфическими белковыми носителями в плазме, а допускается и возможность взаимодействия продукцией ТТГ или LATS; однако убедительных наблюдений, указывающих на отклонения в тиреоидной функции, обусловленных таким изменением в транспорте тиреоидных гормонов под влиянием салицилатов, в печати пока нет. Имеются предположения ингибирующего влияния на тиреоидный биосинтез также гликозидов наперстянки, содержащих серу барбитуратов, некоторых антибиотиков (например, тетрациклина) и других лекарств, однако имеющиеся данные противоречивы.
Механизм струмогенеза при всех упоминавшихся соединениях, угнетающих тем или иным образом тиреоидный гормоносинтез, связан с уменьшением концентрации тиреоидного гормона в кровообращении, что путем обратной связи вызывает увеличение секреции ТТГ аденогипофизом. Последний усиливает синтез и секрецию тиреоидного гормона, но при продолжительном воздействии приводит к гиперплазии железистой ткани. Если увеличившейся щитовидной железе удается обеспечить достаточную секрецию гормона, появившийся зоб не сопровождается клиническими признаками пониженной функции. Если же блокада гормоносинтеза сильнее и продолжительнее, то наступают явления гипотиреоидизма до выраженной микседемы. Включение дополнительных моментов, связанных с состоянием и реактивностью больного, может обусловить появление дистрофических изменений в железе с дальнейшей независимой от первоначального лекарственного воздействия эволюцией.
Появление лекарственного зоба находится в определенной зависимости от естества, величины дозы и продолжительности применения соответствующего препарата. В струмогенном эффекте упомянутых соединений отмечаются значительные степенные различия. Если принять за единицу антитиреоидное действие 2-тиоурацила, то относительная струмогенная сила 2-аминотиацола для человека оценивают в 2,5, парааминосалициловой кислоты - менее 2,2, карбутамида - 0,05, сульфадиацина - менее 0,05, парааминобензойной кислоты - 0,003 единицы. Антитиреоидное действие сульфагванидина, оцененное в применении к крысе, менее 0,1 (исходя из действия 2-тиоурацила), сульфаниламида - 0,03, карбутамида - 0,005 (61). Толбутамид в качестве антитиреоидного вещества еще менее эффективен. Существующие видовые отличия, а также и неодинаковые критерии оценки антитиреоидного действия препаратов делают трудным сравнение между ними. Очевидно и то, что различными будут и результаты отдельных тестов и в зависимости от конкретного механизма угнетения гормонального биосинтеза тем или иным веществом.
Страница 1 - 1 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец
Этиология и патогенез. Практически наиболее важные из лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию щитовидной железы, по механизму тиреостатического действия относятся к двум основным группам: одна, группа тионамидов и вторая, представленная тиоцианатом.
К тионамидам принадлежат такие важные для терапии соединения как тиомочевина, тиоурацил и меркаптоимидеазолы, тиреостатическим действием которых пользуются для подавления повышенной функции щитовидной железы при тиреотоксикозе. Эти соединения блокируют синтез тиреоидных гормонов, препятствуя связыванию йода в органической форме (йодирование тирозина, монойодтирозина в дийодтирозин) и образование йодтиронинов (трийодтиронин и тироксин) из йодированных молекул тирозина. Последний этап биосинтеза гормонов чувствительнее в отношении действия тионамидов, в то время как йодирование тирозина наиболее устойчиво. Механизм осуществления этого эффекта тионамидами еще не вполне выяснен; по всей вероятности, основное значение имеет угнетение тиреоидной пероксидазы. Струмогенный эффект угнетается тиреоидными гормонами. Йодиты не противодействуют антитиреоидной активности тионамидов, но могут уменьшить гиперплазию железы, так как при неполной блокаде гормонального биосинтеза они способствуют образованию тироксина. Имеются некоторые не вполне достоверные указания на то, что тиоурацил потенцирует эффект данной дозы тиреотропного гормона на щитовидную железу. В свою очередь ТТГ значительно снижает концентрацию тиреостатика в железе и усиливает превращение его в сульфатные соединения.
Тионамиды принимают участие в обмене йода и вне щитовидной железы. Например, пропилтиоурацил, в особенности если дозы велики, вызывает значительное увеличение почечного клиренса в отношении йодидов, уменьшая таким образом их количество в организме. Кроме того тионамиды оказывают влияние и на расщепление тиреоидных гормонов на периферии, что отражается на их обменном эффекте. In vitro доказано угнетение превращения тироксина в трийодтиронин под влиянием метилтиоурацила.
Подобным механизмом действия обладают и другие лекарственные средства с аминогетероциклической структурой (сульфаниламиды - 20; 89; парааминосалициловая и парааминобензойная кислоты - 82, 59; сульфанилмочевинные препараты - 37, 70) и некоторые полифенолы (например, резорцин - 38). В отношении некоторых из них отмечаются известные различия, которыми, может быть, и объясняется их более слабый струмогенный эффект. Например, сульфаниламиды не понижают пероксидазную активность и редокспотенциал тиреоидных клеток; йодиды не уменьшают, а даже увеличивают гиперплазию щитовидной железы у крыс после введения сульфаниламидов, потенцируя ингибирующий эффект последних более чем в 1000 раз, не меняя таким образом последовательности, в которой нарушаются этапы биосинтеза. Парааминосалициловая кислота и сульфанилмочевинные препараты ингибируют поглощение йода щитовидной железой, так что механизм их струмогенного эффекта, по всей вероятности, сложнее. Ингибирующее действие в частности толбутамида (растинона) слабее и менее постоянно даже при более продолжительном применении доз, используемых для лечения сахарного диабета.
Соединения группы тиоцианата подавляют поглощение йода щитовидной железой, не оказывая, однако, влияния на дальнейшие этапы биосинтеза гормоногенеза. Тиоцианат скапливается в небольших количествах в тиреоидной ткани; его концентрация здесь увеличивается под влиянием ТТГ. Он не полностью блокирует возможность проникания йодидов в железу, вследствие чего биосинтез тиреоидных гормонов продолжается, но слабее. Его струмогенному действию препятствует применение йодидов. Это говорит о том, что тиоцианат проявляет конкурирующее действие в отношении активного механизма концентрации йодидов в тиреоидной ткани, по всей вероятности, в связи с некоторым физико-химическим сходством между их ионными состояниями» Аналогичным является и механизм действия других анионов с подобными качествами, как, например, перхлората калия, применяемого в эндокринологии для лечения тиреотоксикоза, но главным образом для выявления возможно существующей блокады биосинтеза тиреоидных гормонов (перхлоратный тест - 13).
Струмогенный эффект могут оказать и другие лекарственные средства при иных механизмах действия. Особенно интересно струмогенное действие соединений йода. В то время как увеличение щитовидной железы в связи с дефицитом йода, наблюдающееся в широких масштабах в эндемических районах, сравнительно легко объясняется недостатком материала для синтеза тиреоидных гормонов, труднее истолковать появление зоба с гипотиреоидизмом или без него при нагрузке соединениями йода. По сути дела, биосинтез йодтиронинов протекает наиболее физиологично тогда, когда приток йода в организм находится в определенных оптимальных границах. Резкая нагрузка йодом приводит к значительному повышению уровня йодидов в плазме крови и угнетает включение этого элемента в органическую основу тиреоидных гормонов (эффект Wolff-Chaikoff – 132). Параллельно с этим наступают и качественные изменения в процессах йодирования в щитовидной железе, обусловливающие уменьшение количества активных тиреоидных гормонов. Этот блокирующий гормональный синтез эффект особенно выражен при состояниях тиреоидной гиперфункции и используется в лечебном комплексе тиреотоксикоза. Однако острая йодная блокада щитовидной железы через некоторое время самопроизвольно прекращается, несмотря на продолжение введения высоких доз йодидов, вследствие адаптации к ним железы, как выражение уменьшения емкости ее транспортного механизма; таким образом концентрация йодидов в железе оказывается недостаточной для поддерживания блокады их органификации. Было установлено, что и хронический прием больших доз йода вызывает некоторую блокаду гормонального синтеза подобно блокаде при остром эффекте Wolff-Chaikoff. В литературе, в особенности в последнее время, описаны десятки наблюдений над зобом с микседемой и без нее в результате такого торможения при продолжительном приеме препаратов с высоким содержанием йода, даже после бронхографии. Опыты на животных показали, что бром также оказывает влияние на метаболизм йода и может при продолжительном применении вызвать гиперплазию щитовидной железы.
Описана блокада тиреоидного гормоносинтеза с гиперплазией железы при недостаточно выясненном патогенетическом механизме после продолжительного лечения анемии хлористым кобальтом, а также и после хронического приема больными ревматоидным артритом фенилбутазона. Известно, что салицилаты снижают концентрацию связанного белками йода, путем смещения тиреоидных гормонов из их связи со специфическими белковыми носителями в плазме, а допускается и возможность взаимодействия продукцией ТТГ или LATS; однако убедительных наблюдений, указывающих на отклонения в тиреоидной функции, обусловленных таким изменением в транспорте тиреоидных гормонов под влиянием салицилатов, в печати пока нет. Имеются предположения ингибирующего влияния на тиреоидный биосинтез также гликозидов наперстянки, содержащих серу барбитуратов, некоторых антибиотиков (например, тетрациклина) и других лекарств, однако имеющиеся данные противоречивы.
Механизм струмогенеза при всех упоминавшихся соединениях, угнетающих тем или иным образом тиреоидный гормоносинтез, связан с уменьшением концентрации тиреоидного гормона в кровообращении, что путем обратной связи вызывает увеличение секреции ТТГ аденогипофизом. Последний усиливает синтез и секрецию тиреоидного гормона, но при продолжительном воздействии приводит к гиперплазии железистой ткани. Если увеличившейся щитовидной железе удается обеспечить достаточную секрецию гормона, появившийся зоб не сопровождается клиническими признаками пониженной функции. Если же блокада гормоносинтеза сильнее и продолжительнее, то наступают явления гипотиреоидизма до выраженной микседемы. Включение дополнительных моментов, связанных с состоянием и реактивностью больного, может обусловить появление дистрофических изменений в железе с дальнейшей независимой от первоначального лекарственного воздействия эволюцией.
Появление лекарственного зоба находится в определенной зависимости от естества, величины дозы и продолжительности применения соответствующего препарата. В струмогенном эффекте упомянутых соединений отмечаются значительные степенные различия. Если принять за единицу антитиреоидное действие 2-тиоурацила, то относительная струмогенная сила 2-аминотиацола для человека оценивают в 2,5, парааминосалициловой кислоты - менее 2,2, карбутамида - 0,05, сульфадиацина - менее 0,05, парааминобензойной кислоты - 0,003 единицы. Антитиреоидное действие сульфагванидина, оцененное в применении к крысе, менее 0,1 (исходя из действия 2-тиоурацила), сульфаниламида - 0,03, карбутамида - 0,005 (61). Толбутамид в качестве антитиреоидного вещества еще менее эффективен. Существующие видовые отличия, а также и неодинаковые критерии оценки антитиреоидного действия препаратов делают трудным сравнение между ними. Очевидно и то, что различными будут и результаты отдельных тестов и в зависимости от конкретного механизма угнетения гормонального биосинтеза тем или иным веществом.
Страница 1 - 1 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец