Аутоиммунная гемолитическая анемия, симптомы и лечение


В этой группе гемолитических анемий укороченная продолжительность жизни эритроцитов объясняется действием иммуноглобулинов на мембраны эритроцитов с участием комплемента или без него. Аутоантитела к эритроцитам могут быть теплового типа, (обычно IgG), холодового типа (обычно IgM) или холодово-тепловыми: типа Доната-Ландштейнера. Комплемент обычно участвует только в действии антител IgM; лишь в редких случаях он действует вместе с IgG, хотя именно так: осуществляется эффект антител Доната-Ландштейнера при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. Это объясняется тем, что молекула IgM, связанная с двумя антигенными рецепторами на мембране эритроцита, может активировать комплемент. Однако, если речь идет об IgG, необходимы две молекулы на соседних антигенных рецепторах. Было подсчитано, что с одной клеткой должно прореагировать 1000 молекул IgG, для того чтобы появилась достаточная вероятность связи с двумя: соседними рецепторами и активации комплемента.

Патогенез анемии

Антитела IgG - обычный "тепловой" неполный тип аутоантител 7S - вызывают гемолиз и сфероцитоз эритроцитов in vivo, но не jn vitro. Это объясняется тем, что для гемолиза необходимо взаимодействие макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, особенно селезенки, с клеткой, покрытой антителами. Моноциты частично поглощают эритроциты, покрытые IgG, и только после контакта с этими фагоцитарными клетками остальная часть эритроцита из-за потери мембраны становится сферической. Как фагоцитоз, так и переход в шаровидную форму остаточных фрагментов эритроцитов, затрудняющий прохождение по сосудам, способствуют укорочению их жизни. Темпы деструкции клеток зависят от количества антител на клеточной поверхности.

Антитела IgM, активирующие комплемент, - преимущественно "холодовые", полные, аутоантитела 19S - вызывают структурные повреждения мембран эритроцитов. Образуются "дырки", видимые под электронным микроскопом. Эти повреждения появляются, когда с клеткой связывается С5, (пятый компонент комплемента).

Моллисон и Росс подробно описывают в своих работах 9 компонентов комплемента и их последовательное взаимодействие, ведущее в конечном счете к лизису клетки. Антитела класса IgM вызывают также агглютинацию эритроцитов, так как они преодолевают электростатические силы Zeta-потенциала, которые в норме определяют взаимное отталкивание клеток. Эта агглютинация, как правило, наступает при низких температурах (холодовые агглютинины), тогда как комплемент связывается наиболее интенсивно при температуре тела, и гемолиз может быть довольно слабым. Клинически выраженный гемолиз, в отличие от гемагглютинации, происходит, когда антитела имеют такую термическую амплитуду, что могут вызвать агглютинацию при 31°С и выше. Синдром Холодовых гемагглютининов, как правило, дает феномен Рейно, перемежающийся легкий гемолиз и гемоглобинурию при переохлаждении.

Антитела Доната - Ландштейнера реагируют с эритроцитами и связывают комплемент на холоду (ниже 15°С). Вызванный комплементом лизис наступает только при последующем отогревании до 37°С. Клинически это ведет к внутрисосудистому гемолизу и гемоглобинурии после переохлаждения (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, ПХГ).

Связь аутоантител с основным заболеванием

Среди аутоиммунных гемолитических анемий, особенно у детей, преобладают "идиопатические", но меньшая часть их связана с ретикулезами и инфекциями, а если аутоантитела тепловые, то с диссеминированной красной волчанкой. Ретикулезы - это преимущественно лимфомы и ретикулосаркомы, так как у детей хронический лимфолейкоз почти не встречается. При лимфомах частота аутоиммунной гемолитической анемии (АГА) достигает примерно 5%. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии при опухолях яичников объясняли присутствием лимфоидной ткани в этих смешанных опухолях. Описан один случай у 5-летнего ребенка. Из инфекций аутоиммунную гемолитическую анемию могут вызвать атипичная пневмония, вирусные заболевания, включая корь, инфекционный мононуклеоз, инфекционный гепатит и бактериальные инфекции, в том числе подострый бактериальный эндокардит и пневмония. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, вызванная антителами Доната-Ландштейнера, описана после кори и после противокоревой вакцинации.

У детей редко встречается холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия, за исключением пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, вызванной холодово-тепловыми антителами Доната-Ландштейнера.

Симптомы

При тепловых антителах наблюдается гемолиз различной степени, но, как правило, вызывающий побледнение, желтуху, темные кал и мочу и явную спленомегалию. В некоторых случаях описана гангрена кожи и пальцев, рук.

Синдром холодовых гемагглютининов, вызванный присутствием холодовых антител, сопровождается характерными симптомами, напоминающими болезнь Рейно, включая болезненную отечность ушей и пальцев в холодную погоду. Анемия легкая и перемежающаяся, опять-таки связанная с переохлаждением. Желтуха и спленомегалия встречаются реже, но возможна холодовая гемоглобинурия.

Гематологические данные
При тепловой гемолитической анемии наблюдается выраженный сфероцитоз вместе с сопутствующими признаками гемолитической анемии, т. е. полихромазией и псевдомакроцитозом. При холодовой форме все эти явления менее выражены. При обеих формах возможна аутоагглютинация в мазках и пробах крови. Обе формы иногда могут сопровождаться нейтропенией или тромбоцитопенией. Снижение осмотической резистентности и аутогемолиз примерно пропорциональны степени сфероцитоза. Жизнь эритроцитов укорочена, и происходит их секвестрация, преимущественно в селезенке, но при сверхостром гемолизе в значительной мере в печени.

Основным методом исследования является прямая проба Кумбса (или проба на антитела к человеческому глобулину), поставленная на эритроцитах больного. Для того чтобы получить положительную реакцию при использовании обычных антисывороток против гамма-G, требуется от 300 до 500 молекул гамма-G на эритроцит. Более чувствительные методы, например потребления антиглобулина, могут обнаружить примерно 50 молекул гамма-G на клетку. Описан больной, у которого клетки были положительные согласно этому тесту и отрицательные при обычной пробе. Если прямая проба Кумбса положительная, то связанные клетками антитела при тепловой АГА можно считать гамма-G на том основании, что реакция реактива Кумбса (антитела к человеческому гамма-глобулину) с эритроцитами больного подавляется предварительным подмешиванием небольшого количества чистого гамма-G-глобулина (тест на ингибицию гамма-глобулина). При Холодовых формах АГА глобулин, покрывающий эритроциты, содержит значительный не гамма-компонент (например, бета-глобулины+комплемент), и реакция клеток с реактивом Кумбса блокируется чистым гамма-G в меньшей степени. Можно также выявить это различие, если пользоваться реактивами Кумбса, приготовленными против различных фракций глобулина.

У многих больных с тепловой АГА и у всех с холодовой АГА аутоантитела IgG (7S) присутствуют не только на эритроцитах, но и в сыворотке. Обработанные трипсином нормальные эритроциты агглютинировались при 37 °С у 65% больных с тепловой АГА, исследованных Даси; у 47% аутоантитела можно было обнаружить в сыворотке с помощью непрямой реакции Кумбса при топ же температуре. Аутоантитела как в сыворотке, так и в элюате циркулирующих эритроцитов часто обладают специфичностью в пределах резусной системы и реагируют с антигеном, например на клетках больного. К тому же может существовать и неспецифический компонент. Эти наблюдения важны яри выборе препаратов крови для переливания больным. При подборе с элюатом клеток больного можно найти кровь, хотя и не вполне совместимую, но лишенную антигена, против которого больной имеет специфические аутоантитела. Такая кровь может лучше сохраниться в системе кровообращения, чем собственные клетки больного.

При холодовой форме АГА (синдром холодовых гемагглютининов) сыворотка, как правило, содержит полные антитела IgM (19S), которые могут агглютинировать нормальные эритроциты в солевом растворе при 4°С до титра 1 : 1000 и значительно выше. Для того чтобы этот тест был достоверным, необходимо собрать кровь в нагретую пробирку и держать при 37°С, пока сыворотка не будет отделена от эритроцитов, во избежание аутопоглощения. У здоровых людей обычно имеются (до титра 1 : 64) неспецифические антитела, реагирующие на холод. Холодовые агглютинины становятся патологическими, если они присутствуют в высоком титре или концентрации, а также если имеют широкую "термическую амплитуду". Агглютинины, активные при температуре до 29- 31, способны вызывать гемолиз in vivo, вероятно, потому, что кожная температура может упасть до этого уровня. Многие холодовые агглютинины, присутствующие в высоких концентрациях, имеют гемолитическую активность при кислом рН и в присутствии комплемента. При ПНГ клетки особенно чувствительны к такому лизису. Для прочного связывания некоторых холодовых агглютининов, по-видимому, необходим комплемент, и при его наличии клетки могут дать положительную реакцию с сывороткой Кумбса типа не гамма. В некоторых случаях холодовые агглютинины, присутствующие в высоких концентрациях, идентичны криоглобулинам. Специфичность холодовых агглютининов для групп крови связана с антигеном.

Холодово-тепловые антитела Доната-Ландштейнера своеобразны, так как они реагируют с эритроцитами и связывают комплемент на холоде, но лизируют клетки только после нагревания до 37°С. Если клетки вначале согреваются, а потом охлаждаются, то лизиса не происходит. Антитела сенсибилизируют эритроциты к не гамма реактиву Кумбса главным образом благодаря связанному комплементу. Специфичность для групп крови направлена против Р, который представляет собой очень распространенный антиген. Прямая проба Кумбса становится временно положительной у больных с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией, которые недавно находились на холоде. Она принадлежит к типу не гамма, т. е. не подавляется следами чистого гамма-G, и положительный результат легче получить с помощью реактива Кумбса, приготовленного против цельной сыворотки или комплемента.

Лечение

В педиатрической практике нам приходится лечить чаще всего идиопатическую аутоиммунную гемолитическую анемию теплового типа. Постинфекционная ПХГ обычно проходит самостоятельно, как и редкий синдром холодовых гемагглютининов после первичной атипичной пневмонии или инфекционного мононуклеоза. Иногда больной нуждается только в защите от охлаждения и одной трансфузии, если анемия глубокая. Если болезнь зависит от комплемента, то переливать надо отмытые эритроциты. При вторичных формах АГА необходимо лечить также основное заболевание.

При идиопатической, положительной по Кумбсу АГА теплового типа первым этапом лечения является гормонотерапия стероидами. Вначале можно применить преднизолон, 60 мг/м2 в сутки в дробных дозах, и постепенно уменьшить его прием до самой низкой дозы, поддерживающей адекватный уровень гемоглобина при минимальном ретикулоцитозе. Если прямая проба Кумбса станет отрицательной, то стероиды отменяются. К сожалению, это лечение помогает не всем, и часть больных не излечивается стероидами. Дамешек и Комнинос лечили 43 больных идиопатической или вторичной тепловой АГА высокими дозами АКТГ, кортизола или преднизолона. У 28 больных был достигнут полный клинический и гематологический эффект, у 12 результат был частичным и у 3 эффекта не было. Более чем у половины больных с хорошим результатом наступил рецидив, когда лечение было прекращено.

Спленэктомия показана только больным, которым недостаточно помогают стероиды. Дауссет и Коломбани, которые получили относительно низкое число положительных реакций при использовании только стероидов, указывают, что спленэктомия помогла более чем половине больных, хотя и не излечила их. Спленэктомия целесообразна также при аутоиммунной гемолитической анемии, возникающей на почве злокачественных ретикулезов и диссеминированной красной волчанки.

Иммунодепрессанты, в частности 6-меркаптопурин и азатиоприн (имуран), также применяются только у больных, которые не поддаются лечению стероидами. Хитзиг и Массимо получили хороший результат у 3 детей в возрасте 4 мес, 6 мес и 2 лет, у которых большие дозы стероидов вызвали лишь частичное и временное улучшение. Азатиоприн (от 2 до 5 мг/кг в сутки) полностью излечил одного ребенка и в 2 других случаях позволил значительно уменьшить дозу стероидов.

Кривая роста, замедленная при приеме преднизолона, может нормализоваться во время лечения азатиоприном. Однако другие исследователи указывают, что этот медикамент редко дает положительный эффект. По-видимому, у больных, получающих эти и другие иммунодепрессивныс средства, повышается риск злокачественного заболевания.

У 3 грудных детей с тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии была произведена тимэктомия и вскоре после операции наступила ремиссия. Еще у одного ребенка тимэктомия в возрасте 14 недель не дала непосредственного эффекта, поэтому через 2 недели была удалена селезенка, и спустя 10 дней началась ремиссия. Пока тимэктомию и облучение тимуса можно считать только экспериментальными методами лечения.

В экстренных случаях при постановке диагноза или в дальнейшем иногда приходится вводить кровь, несовместимую, согласно непрямому подбору по Кумбсу, с сывороткой больного, так как совместимые клетки невозможно найти, а промедление может быть смертельным. Такая кровь обычно не более несовместима, чем собственные клетки больного. Когда есть достаточно времени, можно также произвести подбор с элюатом клеток больного и взять наименее несовместимую кровь, особенно если элюат обладает резус-специфичностью. Если предполагается, что гемолиз зависит от комплемента, то надо вводить эритроцитную массу или, лучше, отмытые эритроциты.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Митчел Уиллоуби

Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: